EZETIMIBE SIM ALT*30CPR10+20MG

EZETIMIBE E SIMVASTATINA ALTER COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20 o 40 mg di simvastatina. Eccipiente con effetti noti. Ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 51,6 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 113,3 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 236,5 mg di lattosio monoidrato. Per l 'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, ipromellosa, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, acido ascorbico, acido citrico anidro, idrossianisolobutilato (E320), propil gallato, magnesio stearato, miscela colorante: lattosio monoidrato, ossido di ferro giallo (E 172), ossido di ferro rosso (E 172), ossido di ferro nero (E 172).

ECCIPIENTI

Prevenzione di eventi cardiovascolari: Ezetimibe e Simvastatina Alter e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) nei pazienti con malattia cardiaca coronarica (CHD) e una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), trattati in precedenza con una statina o meno. Ipercolesterolemia: Ezetimibe e Simvastatina Alter e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemiafamiliare omozigote (IF omozigote): Ezetimibe e Simvastatina Alter e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercoles terolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa5 volte o piu') (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, v oriconazolo,eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di ezetimibe/simvastatina superiori a 10 mg/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta durante il trattamento con ezetimibe/simvastatina. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di ezetimibe/simvastatina va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di ezetimibe/simvastatina deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di ezetimibe/simvastatina (vedere paragrafo 5.1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzantein corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere e ffettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe/simvastatina puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di SCA: nello studio per la riduzione dell'evento cardiovascolare (IMPROVE-IT), la dose iniziale era 10/40 mg una volta al giornoalla sera. La dose 10/80 mg e' raccomandata solo quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolem ia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' ezetimibe/simvastatina 10mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltan to quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). Ezetimibe/simvastatina puo'essere utilizzato in questi pazienti come coadiuvante per altri tratt amenti ipolipidemizzanti (ad es., LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con ezetimibe/simvastatina, la dose di ezetimibe/simvastatina non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: la somministrazione di ezetimibe/simvastatina deve avvenire o >= 2 ore prima o >=4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotticontenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a ezetimibe/simvast atina, la dose di ezetimibe/simvastatina non deve superare 10 mg/20 mgdie (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipoli pemizzanti di niacina (>=1 g/die) in concomitanza a ezetimibe/simvastatina, la dose di ezetimibe/simvastatina non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >=10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini <10 anni: l'uso di Ezetimibe e Simvastatina Alter non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' prepuberale e' limitata. Compromissione epatica: non e' richiestoalcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con ezetimib e/simvastatina non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child Pugh>9) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Danno renale: nessuna modifica della dose e' necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >= 60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m^2 la dose raccomandata di ezetimibe/simvastatina e' 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: Ezetimibe e Simvastatina Alter va somministrato per via orale. Ezetimibe e Simvastatina Alter puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segna lata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe e Simvastatina Alter contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMGCoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolare associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma. (ULN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (ad es: elevati livelli di simvastatina e simvastatina acida nel plasma), che possono essere dovuti, parzialmente, ad interazioni con farmaci che interferiscono con il metabolismo e/o con il percorso del trasportatore (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitoratie alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio cli nico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di ezetimibe/simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata unadose piu' bassa di ezetimibe/simvastatina o un regime alternativo a b ase di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causatada interazioni con i medicinali " ed i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). Ne llo studio IMProved Reduction of Outcomes: VytorinEfficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia e' stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica >=10 volte il ULN o dueconsecutive osservazioni di CK >=5 e <10 volte ilULN ULN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dell o 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi e' stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica >=10 volte il ULN con evidenza di danno renale, >=5 volte il ULN e <10 volte il ULN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >=10.000 UI/l senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). Inuno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n = 4.650) o placebo (n = 4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). In uno studioclinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolar e sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i p azienti cinesi (n=5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive ezetimibe/simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica allasimvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi . Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studioSEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un an no, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi dovrebbero essere evitate, in quelli in cui si riscontra genotipo CC. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.

INTERAZIONI

Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe che inibiscono determinati enzimi (ad es. CYP3A4) e/o il percorso del trasportatore (ad es. OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono portare ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con la simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e delle terapie. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre, un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisisono stati associati con la somministrazione concomitante di simvasta tina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanzadi questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazi one concomitante di ezetimibe/simvastatina con i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunte di seguito (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo