EZETIMIBE SIM AUR*30CPR10+20MG

EZETIMIBE E SIMVASTATINA AUROBINDO COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo 10 mg/10 mg compresse: ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Eccipienti coneffetti noti: ogni compressa contiene 56,05 mg di lattosio e 0,0083 m mol (0,19 mg) di sodio. Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo 10 mg/20 mgcompresse: ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simv astatina. Eccipienti con effetti noti: Ogni compressa contiene 121,6 mg di lattosio e 0,0165 mmol (0,38 mg) di sodio. Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo 10 mg/40 mg compresse: ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Eccipienti con effetti noti: ogni compressa contiene 252,7 mg di lattosio e 0,0331 mmol (0,76 mg) di sodio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ipromellosa 2910, ferro ossido giallo (E172) - solo per compresse da 10 mg/10 mg, ferro ossido rosso (E172) - solo per compresse da 10 mg/20 mg, Butilidrossitoluene (E321).

ECCIPIENTI

Prevenzione degli eventi cardiovascolari Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia cardiaca coronarica (CHD)ed una storia di sindrome coronarica acuta (ACS), trattati in precede nza con una statina o meno. Ipercolesterolemia Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienticon ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiar e) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: - pazienti non adeguatamente controllati con una statinada sola; - pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Iperc olesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori trattamenti (ad esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (ad. es nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o da nazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lopitamide con dosi di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo > 10 mg/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Non tutte le posologie sono possibili con i dosaggi approvati di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. La dose abitualee' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singo la dose. La dose di 10 mg/80 mg/die e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari, che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici, e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento, o quando viene modificata la dose, occorre prendere in cosiderazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo(vedere paragrafo 5.1) ed in base alla risposta alla terapia ipocoles terolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati ad intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di ACS: nello studio per la riduzione dell'evento cardiovascolare (IMPROVE-IT), la dose iniziale era di 10 mg/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e'raccomandata solo quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo 10 mg/40 mg/die al la sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra e paragrafi 4.3 e 4.4). Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo puo' essereutilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ip olipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lopitamide in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo non deve superare i 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali La somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo deve avvenire >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo non deve superare i 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipidemizzanti di niacina (>= 1 g/die) in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo non deve superare i 10mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani Non e' richiesto a lcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >= 10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' di 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino ad un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini < 10 anni: l'uso di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore ai 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo non e' raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9) (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale: nessuna modifica della dose e' necessaria in pazienti con compromissione renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >= 60 mL/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato < 60 mL/min/1,73m^2, la dose raccomandata di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo e' 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5 .2). Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo va somministrato per via orale. Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segna lata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondariaa mioglobinuria, e molto raramente si sono verificati esiti fatali. I l rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose di simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sonostati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 ann i), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto ad un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di ezetimibe e simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenzialirischi. In pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usat a una dose piu' bassa di ezetimibe e simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trail, IMPROVE-IT 18.144 pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% persimvastatina, laddove la miopatia e' stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica >= 10 volte il LSN o d ue consecutive osservazioni di CK >= 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi e' stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica >= 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, >= 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >= 10.000 UI/l senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per ezetimibee simvastatina e 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). In uno s tudio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive ezetimibe e simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultatodi inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida ed un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC)trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia en tro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C(CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipi zzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mgdi simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni congli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di er be, che inibiscono alcuni enzimi (ad es., CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sonostati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo con i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassuntenella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; ve dere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4, ad es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'hiv-proteasi (ad es. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil: controindicati con ezetimibee simvastatina aurobindo. Altri fibrati, acido fusidico: non raccoman dati con ezetimibe e simvastatina aurobindo. Niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con ezetimibe e simvastatina aurobindo. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>= 1 g/die), elbasvir, grazoprevir: non superare 10 mg/20 mg di ezetimibe e simvastatina aurobindo al giorno. Lomitapide: nei pazienti con if omozigote, non superare 10 mg/40 mg di ezetimibe e simvastatina aurobindo al giorno. Daptomicina: si deve considerare la sospensione temporanea di ezetimibe e simvastatina aurobindo nei pazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedere paragrafo 4.4). Ticagrelor: dosi superiori a 10/40 mg di ezetimibe e simvastatina aurobindo al giorno non sono raccomandate. Succo di pompelmo: evitare il succo di pompelmo quando si assume ezetimibe e simvastatina aurobindo. Effetti dialtri medicinali su ezetimibe/simvastatina. Ezetimibe/simvastatina. N iacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe/simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascioprolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dop o una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), di simvastatina (20%) e di simvastatina acida (35%) (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post- trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervall o di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da sola (n=17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativicontrolli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a d ue periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUCdella ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclospo rina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull' esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo e ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene taliaumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Aurobindocon gemfibrozil e' controindicata e con altri fibrati non e' raccoman data (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Simvastatina: la simvastatina e' unsubstrato del citocromo P450 3A4.

EFFETTI INDESIDERATI

Molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100 a < 1/10); non comune (>= 1/1.000 a < 1/100); raro (>= 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere stimata sulla base dei datidisponibili). Riassunto del profilo di sicurezza. La sicurezza di eze timibe/simvastatina (o di una somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente all'associazione ezetimibe/simvastatina)e' stata valutata in circa 12.000 pazienti in studi clinici. I seguen ti effetti indesiderati sono stati osservati in studi clinici di ezetimibe/simvastatina nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (n=2.404) con un'incidenza di molto superiore al placebo (n=1.340), nei pazienti trattati con Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo (n=9.595) con un'incidenza maggiore rispetto alle statine somministrate da sole (n=8.883) negli studi clinici su ezetimibe o simvastatina, e/o riportati dall'uso post-marketing con Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo o ezetimibe o simvastatina. Queste reazioni sono presentate di seguito, secondo la classificazione per sistemi e organi e in base alla frequenza. Reazioni avverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia, anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi; non nota: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: diminuzione dell'appetito. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbi del sonno, insonnia; non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso. Non comune: vertigini, mal di testa, parestesia; non nota: neuropatia periferica, compromissione della memoria. Patologie dell'occhio. Raro: visione offuscata, deficit visivo. Patologie vascolari. Non nota: vampate di calore, ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: tosse, dispnea, malattia polmonare interstiziale (vedi sezione 4.4). Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale, disagio addominale, dolore addominale superiore, dispepsia, flatulenza, nausea, vomito, distensione addominale, diarrea, bocca secca, malattia da reflusso gastroesofageo; non nota: costipazione, panreatite, gastrite. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite/ittero, insufficienza epatica fatale e non, colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eritema, orticaria; molto raro: eruzioni lichenoidi da farmaci; non nota: alopecia, eritema multiforme, angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, diagio muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore alle estremita', dolore alla schiena, dolore muscoloscheletrico; molto raro: rottura muscolare; non nota: crampi muscolari, miopatia* (inclusa miosite), rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4), tendinopatia a volte complicata da rottura, miopatia necrotizzante immuno-mediata (imnm)**. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia; non nota: disfunzione erettile. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, dolore al petto, fatica, malessere, edema periferico;non nota: dolore. Esami diagnostici. Comune: alt e/o ast aumentate, c k ematica aumentata; non comune: bilirubina ematica aumentata, acido urico ematico aumentato, gamma-glutamiltransferasi aumentata, inr aumentato, presenza di proteine nelle urine, peso diminuito; non nota: fosfatasi alcalina elevata, test di funzionalita' epatica anormali. * In uno studio clinico, la miopatia si e' verificata comunemente nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto ai pazienti trattati con 20 mg/die (rispettivamente 1,0% vs 0,02%) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM e' clinicamente caratterizzata da: persistente debolezza muscolare prossimale ed elevata creatinchinasisierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra miopatia necrotizzante senza in fiammazione significativa; miglioramento con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica In uno studio effettuato in pazienti adolescenti (dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n=248), aumenti dei valori delle ALT e/oAST (>= 3 x LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti ) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>= 10 x LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia cardiaca coronarica e storia di evento ACS: nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati o con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9.067; di cui il 6% e' stato portato ad ezetimibe/simvastatina 10/80 mg), o simvastatina 40 mg (n=9.077; di cui il 27% e' stato portato a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza erano simili durante un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni. Il tasso diinterruzione dovuto a reazioni avverse e' stato del 10,6% per i pazie nti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia e' stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolarecon CK plasmatica >= 10 il LSN o due osservazioni consecutive di CK > = 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina, laddove la rabdomiolisi e' stata definita come inspiegabile debolezza o dolore muscolare con CK plasmatica >= 10 il LSN con evidenza di danno renale,>= 5 e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >= 10.000 UI/l senza evidenza di danno renale. L'in cidenza di aumenti consecutivi di transaminasi (>= 3 il LSN) e' stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse relative alla cistifellea sono state riportate nel 3,1% vs 3,5% dei pazienti assegnati ad ezetimibe/simvastatina e simvastatina, rispettivamente. L'incidenza di ospedalizzazione per colecistectomia e' stata dell'1,5% in entrambi i gruppi trattati. Il cancro (definito come qualsiasi nuovo tumore maligno) e' stato diagnosticato durante il trial nel 9,4% vs 9,5%, rispettivamente.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avereun impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'i percolesterolemia primaria. Ezetimibe/simvastatina Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe e simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica dicirca 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvasta tina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanzee' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle an omalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomaliecongenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o alt ri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differiscada quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato,un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, E zetimibe e Simvastatina Aurobindo non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: Ezetimibe e Simvastatina Aurobindo e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i componenti attivi di ezetimibe e simvastatina siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina Non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. Simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilita' effettuati di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3).