EZETIMIBE SIM KRK*30CPR10+20MG

EZETIMIBE E SIMVASTATINA KRKA COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti modificanti i lipidi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ognicompressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato, ipromellosa 2910, ferro ossido giallo (E172) - solo perle compresse 10 mg/10 mg, ferro ossido rosso (E172) - solo per le compresse 10 mg/20 mgs.

ECCIPIENTI

Prevenzione degli eventi cardiovascolari. Il medicinale e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari nei pazienti con coronaropatia (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (SCA), trattati o meno in precedenza con una statina. Ipercolesterolemia. Il farmaco e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia Familiare Omozigote (IF Omozigote). Il medicinale e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, in pazienti con IF Omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Gravidanza e allattamento. Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo. In pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (IF Omozigote), somministrazione concomitante di lomitapide con dosi del medicinale >10 mg/40mg.

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia. Il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con il medicinale. La via di somministrazionee' orale. L'intervallo posologico del farmaco va da 10/10 mg/die a10/ 80 mg/die alla sera. Non tutte le dosi sono possibili con i dosaggi approvati del medicinale. La dose abituale e' 10/20 mg/die o 10/40 mg/die somministrati come dose singola alla sera. Il dosaggio 10/80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose del farmaco deve essere personalizzata sulla base dell'efficacia nota dei diversi dosaggi del medicinale ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Il farmaco puo' essere somministrato con o senza cibo. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA). Nello studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale era 10/40 mg unavolta al giorno alla sera. La dose da 10/80 mg e' raccomandata solo q uando i benefici attesi sono superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolemia familiare omozigote. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' del medicinale da 10/40 mg/die alla sera. La dose di 10/80-mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Il farmaco puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvanteper altre terapie ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali te rapie non sono disponibili. In pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con il medicinale, la dose del farmaco non deve superare 10/40 mg/die. Somministrazione concomitante con altri medicinali. La somministrazione del medicinale deve avvenire piu' di 2 ore prima o piu' di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem in concomitanza al farmaco, la dose del medicinale non deve superare 10 mg/20 mg/die. In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti diniacina (>= 1 g/die) in concomitanza con il farmaco, la dose del medi cinale non deve superare 10/20 mg/die. Anziani. Non e' richiesto alcunaggiustamento della dose nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica . Il trattamento deve iniziare sotto la supervisione di uno specialista. Adolescenti dai 10 anni in su (stato puberale: ragazzi in stadio diTanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da alm eno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. L'intervallo di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino ad un massimo di 10 mg/40 mg/die. Bambini di eta' inferiore a 10 anni: l'uso del medicinale non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni in quanto i dati di sicurezza ed efficacia sono insufficienti. L'esperienza nei bambiniin eta' pre-puberale e' limitata. Pazienti con compromissione epatica . Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con il medicinale non e' raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child Pugh >9). Pazienti con danno renale. Non e' necessario alcun aggiustamento del dosaggio in pazienti con danno renale lieve (velocita' di filtrazione glomerulare stimata >=60 ml/min/1,73 m^2). Neipazienti con malattia renale cronica e velocita' di filtrazione glome rulare stimata <60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata del farmaco e' 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera. Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione. Il medicinale e' per uso orale. Il medicinale puo' essere somministrata come singola dose alla sera.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'.

AVVERTENZE

Miopatia/Rabdomiolisi. Nell'esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Il medicinale contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore,sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livel li della creatinchinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta talvolta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria emolto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopat ia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi,il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose di simvast atina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata di circa l'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Circa la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata di circa lo 0,1%. Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di ezetimibe e simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeuticicon dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano super iori ai potenziali rischi. Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di ezetimibe e simvastatina oun regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco. Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe / simvastatina 10/40 mg al giorno (n = 9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n = 9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina; la miopatia era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegabile con CK sierica >=10 volteil limite superiore alla norma o due osservazioni consecutive di CK > =5 e <10 volte il limite superiore alla norma. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe / simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come debolezza muscolare o dolore inspiegabile con CK sierica >=10 volte il limite superiore allanorma con evidenza di danno renale, >=5 volte il limite superiore all a norma e <10 volte il limite superiore alla norma in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >=10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per ezetimibe e simvastatina e 0,1% per il placebo. In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolaresono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata di circa lo 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questostudio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si p rescrive ezetimibe e simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto. La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi in conseguenza dell'inibizione daparte di farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) o in pazienti port atori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di sviluppare miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' dell'1,5%. Il rischio relativo e' dello 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Ove disponibile, deve essere considerata la genotipizzazione per la presenza dell'allele C come parte della valutazione beneficio-rischio, prima di prescrivere 80 mg di simvastatina aisingoli pazienti, ed evitare le alte dosi, in quelli in cui si riscon tra il genotipo CC. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi. I livelli di creatinchinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causaalternativa di aumento di CK poiche' cio' puo' rendere i dati di diff icile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5 volte il limite superiore alla norma [LSN]), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati.

INTERAZIONI

Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' maggiore durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento deilivelli plasmatici di simvastatina. Rari casi di miopatia/rabdomiolis i sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolonella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti. Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo non e' nota, la somministrazione concomitante del medicinale con i fibrati non e' raccomandata. Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni perla prescrizione di agenti interagenti sono riassunti di seguito. Inte razioni farmacologiche associate ad aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4, per es. Itraconazolo; ketoconazolo; posaconazolo; voriconazolo; eritromicina; claritromicina; telitromicina; inibitori dell'hiv- proteasi (per es. Nelfinavir); boceprevir; telaprevir; nefazodone; cobicistat; ciclosporina; danazol; gemfibrozil. Controindicato con il medicinale. Altri fibrati; acido fusidico.Non raccomandati con il farmaco. Niacina (acido nicotinico) (>=1 g/di e). Per pazienti asiatici, non raccomandata con il medicinale. Amiodarone; amlodipina; verapamil; diltiazem; niacina (>=1 g/die). Non superare 10/20 mg del farmaco al giorno. Lomitapide. Per pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (if omozigote), non superare la dose di 10/40 mg del medicinale al giorno. Succo di pompelmo. Evitare il succo di pompelmo quando si assume il farmaco. Effetti di altri medicinali su ezetimibe/simvastatina. Ezetimibe/simvastatina. Niacina. In uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe e simvastatina (10 mg / 20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato(1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso co ncomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi. La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetti sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina. La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibetotale (ezetimibe + ezetimibe- glucuronide) di circa il 55%. L'ulteri ore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta del medicinale alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione. Ciclosporina. In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml min che ricevevano dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media di ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un altro studio,un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in te rapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati condotti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante del medicinale e ciclosporina e' controindicata. Fibrati. La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozilha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti signi ficativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante del medicinale con gemfibrozil e' controindicata, e con altri fibrati non e' raccomandata. Simvastatina. La simvastatina e' un substrato delcitocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aument ano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazionedell'attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel cors o della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat.La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un i ncremento superiore a 10 volte dell'esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell'esposizione della simvastatina acida. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodonee medicinali contenenti cobicistat e' controindicata, come pure con g emfibrozil, ciclosporina e danazolo. Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu')non e' evitabile, la terapia con il medicinale deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattam ento. Si deve agire con cautela quando si associa il farmaco con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem. Fluconazolo. Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo.

EFFETTI INDESIDERATI

Molto comune (>= 1/10); Comune (>= 1/100, < 1/10); Non comune (>= 1/1,000, < 1/100); Raro (>= 1/10,000, < 1/1,000); Molto raro (< 1/10,000);Non nota (la frequenza non puo essere definita sulla base dei dati di sponibili). Riassunto del profilo di sicurezza. La sicurezza di ezetimibe e simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibee simvastatina equivalente a ezetimibe e simvastatina) e' stata valut ata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=2.404) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (N=1.340). Reazioni avverse con ezetimibe/simvastatina e con incidenza superiore al placebo. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast; aumento della ck ematica; non comune: aumento della bilirubinemia; aumento della uricemia; aumento della gammaglutamiltransferasi; aumento dell'international normalised ratio; proteinuria; diminuzione di peso. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro; cefalea. Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale; disturbo addominale; dolore nella porzione superiore dell'addome; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletricoe del tessuto connettivo. Non comune: artralgia; spasmi muscolari; de bolezza muscolare; disturbo muscoloscheletrico; dolore al collo; dolore alle estremit?. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sededi somministrazione. Non comune: astenia; affaticamento; malessere; e dema periferico. Disturbi psichiatrici. Non comune:disturbi del sonno.Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (N=9.595) sono sta te osservate le seguenti reazioni avverse e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (N=8.883). Reazioni avverse con ezetimibe/simvastatina e con una incidenza superiore alle statine. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast; non comune: aumento dellabilirubinemia; aumento della ck ematica; aumento della gammaglutamilt ransferasi. Patologie del sistema nervoso. Non comune: cefalea; parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: distensione addominale;diarrea; secchezza della bocca; dispepsia; flatulenza; malattia da re flusso gastroesofageo; vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea; orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, dolore dorsale; spasmi muscolari; debolezzamuscolare; dolore muscoloscheletrico; dolore alle estremit?. Patologi e sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia; dolore toracico; affaticamento; edema periferico. Disturbi psichiatrici. Non comune: insonnia. Popolazione pediatrica. In uno studio condotto in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), sono stati osservati aumenti dei valori delle ALT e / o AST (>= 3 volte il limite superiore alla norma [LSN], consecutivi) nel 3% (4 pazienti) dei pazientidel gruppo ezetimibe e simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei p azienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>=10 volte il limite superiore alla norma [LSN]) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse al farmaco rare. Pazienti con malattia coronarica e storia di eventi di SCA Nello studio IMPROVE-IT, condotto su 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg(n = 9067; di cui 6% sono stati titolati con ezetimibe / simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n = 9077; dei quali il 27% e' stato t itolato con simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultatisimili per un periodo di follow-up mediano di 6 anni. Le percentuali di interruzione del trattamento a causa di eventi avversi sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina; la miopatia era definita come debolezza muscolare o dolore muscolare inspiegato con CK sierica >=10 volte il limite superiore alla norma o due osservazioni consecutive di CK >=5 e <10 volte il limite superiore allanorma. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe/ simvastatina e 0,2% per simvastatina; la rabdomiolisi era definita come debolezza o dolore muscolare inspiegato e con CK sierica >=10 volte il limite superiore alla norma con evidenza di danno renale, >=5 volteil limite superiore alla norma e <10 volte il limite superiore alla n orma in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >=10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>=3 X il limite superiore alla norma) e' stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina.Effetti negativi colecisti- correlati sono stati riportati nel 3,1% v s 3,5% dei pazienti assegnati rispettivamente a ezetimibe/ simvastatina e simvastatina. L'incidenza di ospedalizzazioni per colecistectomia e' stata del 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia) e' stato diagnosticato durante lostudio nel 9,4% vs 9,5% rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica. Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP), che ha co involto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg / 20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. Le percentuali di interruzione del trattamento dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza dimiopatia / rabdomiolisi e' stata 0,2% nei pazienti trattati con ezeti mibe e simvastatina e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore alla norma [LSN]) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi predefiniti, compresi cancro(9,4% per ezetimibe e simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, co lecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. L'aterosclerosi e' un processo cronico e generalmente la sospensione dei medicinali ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Ezetimibe/simvastatina. Il medicinale e'controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clini ci sull'uso di ezetimibe e simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva. Simvastatina. Non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia,in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte a simvastat ina durante il primo trimestre o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel fetoi livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colester olo. Per questa ragione, il medicinale non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato digravidanza. Il trattamento con il farmaco deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato stabilito che la donna non e' in gravidanza. Ezetimibe. Non sono disponibili dati clinicisull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento. Il medicin ale e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i principi attivi di ezetimibe e simvastatina siano secreti nel latte materno. Fertilita'. Ezetimibe. Non sono disponibili dati clinici sugli effettidi ezetimibe sulla fertilita' umana. Ezetimibe non ha avuto effetti s ulla fertilita' di ratti maschi o femmine. Simvastatina. Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di simvastatina sulla fertilita' umana. Simvastatina non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti maschi e femmine.