EZETIMIBE SIM MY*30CPR 10+40MG

EZETIMIBE E SIMVASTATINA MYLAN COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ognicompressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Eccipi ente con effetti noti: ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 68,85 mgdi lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 147,71 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 305 ,42 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti,vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, acido citrico monoidrato, butilidrossianisolo (E320), acido ascorbico (E300), sodio laurilsolfato (E487), croscarmellosa sodica, ipromellosa (E464), cellulosa microcristallina, magnesio stearato.

ECCIPIENTI

Prevenzione degli eventi cardiovascolari: Ezetimibe e Simvastatina Mylan e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere sezione 5.1) in pazienti con malattia coronarica (CHD) e anamnesi disindrome coronarica acuta (SCA), sia precedentemente trattati con una statina che non. Ipercolesterolemia Ezetimibe e Simvastatina Mylan e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, in pazienti con ipercole sterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione:pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazie nti gia' trattati con una statina ed ezetimibe Ipercolesterolemia Familiare Omozigote (IF Omozigote). Ezetimibe e Simvastatina Mylan e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta, in pazienti con IF Omozigote.I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terape utiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo4.6). Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura ind eterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, vori conazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (IF Omozigote), somministrazione concomitante di lomitapide a dosi di ezetimibe e simvastatina >10 mg/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Mylan. L'intervallo posologico di Ezetimibe e Simvastatina Mylan va da 10 mg/10 mg/diea 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti dispo nibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e 10 mg/20 mg/die o10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 1 0 mg/80 mg e raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterololipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coro narica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso delpaziente. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Mylan deve essere indiv idualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggidi ezetimibe e simvastatina (vedere paragrafo 5.1, Tabella 1) ed in b ase alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe e Simvastatina Mylan puo' essere somministrato con o senza cibo. Le compresse non sono incise e non devono essere divise. Pazienti con malattia coronarica e anamnesi di eventi di sindrome coronarica acuta (SCA) In uno studio sulla riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale e' stata di 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose 10/80 mg e' raccomandata solamente quando i benefici attesi superano i potenziali rischi. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di Ezetimibe e Simvastatina Mylan 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). Ezetimibe e Simvastatina Mylan puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili.In pazienti che assumono lomitapide in concomitanza a ezetimibe e sim vastatina, la dose non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali L a somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Mylan deve avvenire o piu' di 2 ore prima o piu' di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a ezetimibe e simvastatina, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Mylan non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g e die) in concomitanza a ezetimibe e simvastatina, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Mylan non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Pazienti anziani Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica L'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti dai 10 anni in su (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno la sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino aun massimo di 10mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini di eta' inferiore a 10 anni: l'uso di Ezetimibe e Simvastatina Mylan non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insuffi cienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Uso in caso di danno epatico Non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nell'insufficienza epatica lieve (punteggio di Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Mylan non e' raccomandato in pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2).Uso in caso di danno renale Nessuna modifica della dose e' necessaria in pazienti con insufficienza renale lieve (tasso di filtrazione glom erulare stimato >=60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di Ezetimibe e Simvastatina Mylan e' 10 mg/20mg una volta al giorno la sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Do si piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: uso orale. Ezetimibe e Simvastatina Mylan puo' essere somministrato come dosa singola alla sera, indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Miopatia/Rabdomiolisi: nell'esperienza post-marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segna lata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe e simvastatina contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta condolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti d ei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe', livelli elevati nel plasma di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o vie di trasporto (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel qualei pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata di circa l'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Circa la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata di circa lo 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statinecon efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg /80 mg di ezetimibe e simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i goal del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di ezetimibe e simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3,e 4.5). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con malattia corona rica e anamnesi di SCA sono stati randomizzati per ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg die (n=9067) o simvastatina 40 mg die (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza o dolore inspiegabile del muscolo con concentrazione sierica CK >=10 volte ULN o due osservazioni consecutive di CK >=5 e < 10 volte ULN. L'incidenza della rabdomiolisie' stata 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, dov e la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza o dolore inspiegabile del muscolo con una concentrazione sierica CK >=10 volte ULN con dimostrazione di ferita renale, >=5 volte ULN e <10 volte ULN su due occorrenze consecutive con dimostrazione di lesione renale o CK >=10.000 IU/L senza evidenza di lesione renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per ezetimibe e simvasta tina e 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sonostati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 a nni), l'incidenza di miopatia e' stata di circa lo 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Ezetimibe e Simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovutaa farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del g ene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di sviluppare miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% ingenerale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e 1,5%. Il rischio relativo e 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune(TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte dell a valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontrail genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di que sto gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia.

INTERAZIONI

Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe che inibiscono determinati enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o vie di trasporto (per esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono comportare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consulti le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o il potenziale di alterazioni di enzimi o trasportatori e possibili aggiustamenti della dose e di regimi. Interazioni farmacodinamiche Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati c on la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e sconosciuta, la somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina con i fibrati non e raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2,4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4, per es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'hiv-proteasi (per es. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil: controindicato con ezetimibe e simvastatina. Altri fibrati; acido fusidico: non raccomandati con ezetimibe e simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (>=1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con ezetimibe e simvastatina. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>=1 g e die), elbasvir, grazoprevir: non superare 10 mg /20 mg di ezetimibe e simvastatina al giorno. Lomitapide: per pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (if omozigote),non superare la dose di 10 mg/40 mg di ezetimibe e simvastatina al gi orno. Succo di pompelmo: evitare il succo di pompelmo quando si assumeezetimibe e simvastatina. Effetti di altri medicinali su ezetimibe e simvastatina. Ezetimibe e simvastatina. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe e simvastatina (10 mg / 20mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valo ri medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a b asso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte disimvastatina. Ezetimibe Antiacidi La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma n on ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina La somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe- glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe e simvastatina alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina In uno studio su otto pazienti post-trapianto renalecon clearance della creatinina >50 ml / min a dosi stabili di ciclosp orina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). In un differente studio, un paziente con trapiantorenale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e c on diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controllitrattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi , su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg diezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al gio rno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporinain pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina e ciclosporina e controindicata (vedere para grafo 4.3). Fibrati La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina con gemfibrozil e' controindicata e con altri fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Simvastatina La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell'attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat.

EFFETTI INDESIDERATI

La sicurezza di ezetimibe e simvastatina (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a ezetimibe e simvastatina) e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (>= 1 / 10), comune >= 1 / 100, < 1 / 10), non comune (>= 1 / 1.000, <1 / 100), raro (>= 1 / 10.000, < 1 / 1.000), molto raro(< 1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili) incluse segnalazioni isolate. Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (n=2.404) sono stati osservati iseguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore al placebo (n =1.340). Effetti indesiderati con ezetimibe e simvastatina con incidenza superiore al placebo. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbo del sonno. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro, cefalea. Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale, disturboaddominale, dolore nella porzione superiore dell'addome, dispepsia, f latulenza, nausea, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, disturbo muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore alle estremita'. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, faticabilita', malessere, edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento dialt e / o ast; non comune: aumento della bilirubinemia, aumento della ck ematica, aumento della uricemia, aumento della gamma- glutamiltran sferasi, aumento dell'international normalised ratio, proteinuria, diminuzione di peso. Nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina (n=9.595) sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (n=8.883). Effetti indesiderati con ezetimibe e simvastatina con incidenza superiore alle statine. Disturbi psichiatrici. Non comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Non comune: cefalea, parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: distensione addominale, diarrea, secchezza della bocca, dispepsia, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, dolore dorsale, spasmi muscolari, debolezza muscolare, dolore musculoscheletrico, dolore alle estremita'. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, dolore toracico, faticabilita', edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast; non comune: aumento della bilirubinemia, aumento della ck ematica, aumento della gamma- glutamiltransferasi. Popolazione pediatrica (da 10 a 17 anni di eta'): in uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle alt e / oast (>= 3 volte il limite superiore alla norma [lsn], consecutivi) so no stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe e simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di cpk (>=10 volte il limite superiore alla norma [lsn]) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontarereazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti affetti da malattia co ronarica e anamnesi di evento sca nello studio improve-it (vedere paragrafo 5.1), coinvolgendo 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n = 9067; di cui 6% sono stati titolati a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) oppure con simvastatina 40 mg (n=9077; di cui il27% sono stati titolati a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza erano simili durante un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni. I t assi di sospensione a causa di esperienze avverse sono stati 10,6% peri pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza o dolore inspiegabile del muscolo con concentrazione sierica ck >=10 volte uln o due osservazioni consecutive dick >=5 e di <10 volte uln. L'incidenza della rabdomiolisi e' stata 0, 1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza o dolore inspiegabile del muscolo con una concentrazione sierica ck >=10 volte uln con dimostrazione di ferita renale, >=5 volte uln e <10 volte uln su due occorrenze consecutive con dimostrazione di lesione renale o ck >=10.000 iu/l senza evidenza di lesione renale. L'incidenza di occorrenze consecutive di transaminasi (>=3 x uln) e' stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti avversi relativi alla colecisti sono stati segnalati nel 3,1% versus 3,5% dei pazienti assegnati a ezetimibe/simvastatina e a simvastatina, rispettivamente. L'incidenza delle ospedalizzazioni per colecistectomia e' stata 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova neoplasia) e' stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4% versus 9,5%, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica nello study of heart and renal protection (sharp) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe esimvastatina 10 mg / 20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620 ), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia / rabdomiolisi e stata 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe esimvastatina e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consec utivi delle transaminasi (> 3 volte il limite superiore alla norma [lsn]) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe e simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avereun impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'i percolesterolemia primaria. Ezetimibe e simvastatina. Ezetimibe e simvastatina e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibilidati clinici sull'uso di ezetimibe e simvastatina durante la gravidan za. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, ezetimibee simvastatina non deve essere usato in donne in gravidanza, che desi derano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con ezetimibe e simvastatina deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna none' in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe Non sono disponibi li dati sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: Ezetimibe e simvastatina e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i componenti attivi di ezetimibe e simvastatina siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilita' umana. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non sono disponibili dati provenienti da studi clinici sugli effetti di simvastatina sulla fertilita' umana. Simvastatina non ha avuto effetti negli studi di fertilita' sui ratti (vedere paragrafo 5.3).