EZETIMIBE SIM TEV*30CPR 10+20

EZETIMIBE E SIMVASTATINA TEVA B.V. COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ognicompressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Eccipi ente con effetti noti: ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 51,631 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 113,262 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 236,524 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, ipromellosa, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, acido ascorbico, acido citrico, butilidrossianisolo, propile gallato, magnesio stearato, miscela di pigmenti PB-220001 Giallocontenente lattosio monoidrato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).

ECCIPIENTI

Prevenzione di eventi cardiovascolari: Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con cardiopatia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS) precedentemente trattati o menocon una statina. Ipercolesterolemia. Ezetimibe e Simvastatina Teva B. V. e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista nei casi in cui sia adatto l'uso di un prodotto diassociazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote): Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienticon ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche a ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'afer esi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche; somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell''HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); in pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi >10 mg/40 mg di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di ezetimibe e simvastatina va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/diealla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gl i stati membri. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo associato alle lipoproteine a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. (vedere paragrafo 5.1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta: nello studio sulla riduzione del rischio degli eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale e' stata di 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose di 10/80 mg e' raccomandata solamente quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata di ezetimibe e simvastatina per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). La combinazione ezetimibe e simvastatina puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., la dose di Ezetimibe eSimvastatina Teva B.V. non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere para grafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: la somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. deve avvenire o >=2 ore prima o >=4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>=1 g/die) in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V., la dose di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >=10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori, e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini < 10 anni: l'uso di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti concompromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il t rattamento con Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh >9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Compromissione renale: nessuna modificazione della dose e' necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >=60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato <60 ml/min/1,73m^2, la dose raccomandata di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. e' 10 mg /20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. va somministr ato per via orale. Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/Rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe e una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnal ata molto raramente con ezetimibe in monoterapia e molto raramente conl'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati a u n incremento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifestacon dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati ad innalzame nti dei livelli della creatin-chinasi (CK) ad oltre 10 volte il limitesuperiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rab domiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe', elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le viedel trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdom iolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati distudi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvasta tina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% rispettivamente a 20, 40 e 80 mg/die. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg /80 mg di ezetimibee simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave iperc olesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto i risultati attesi con dosi piu' basse, e quando cisi aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pa zienti trattati con ezetimibe e simvastatina 10 mg/80 mg per i quali sia necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di ezetimibe e simvastatina oppure un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco- farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali e i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). Nello studio IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18.144 pazienti con cardiopatia coronarica e anamnesi per episodi di sindrome coronarica acuta sono stati randomizzati a ricevere una dose giornaliera di 10/40 mg della combinazione di ezetimibe e simvastatina (n = 9067) o di 40 mg di simvastatina (n = 9.077). Durante un follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza della miopatia e' stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per la simvastatina, considerando la miopatia come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CK sierica >= 10 volte il LSNo due osservazioni consecutive di CK >= 5 e < 10 volte il LSN. L'inci denza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,2% per la simvastatina, considerando la rabdomiolisi come dolore o debolezza muscolare inspiegabile con una CKsierica >= 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, >= 5 volte i l LSN e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza didanno renale o CK >= 10000 IU/L senza evidenza di danno renale (veder e paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienticon malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere la com binazione di ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per la combinazione di ezetimibe e simvastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). In uno studioclinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolar e sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica val utata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. a pazienti asiatici, e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato dell'inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele genico SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' del 1,5%. Il rischio relativo e' dello 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere presa in considerazione come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti, ele alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero e ssere evitate.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni congli inibitori dell'HMG- CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di e rbe, che inibiscono alcuni enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad esempio OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinareun aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare il Riassu nto delle Caratteristiche del Prodotto di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre, un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche" e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>=1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche sela rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Teva B.V. con i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nel seguente elenco (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo