EZETIMIBE SIM ZEN*30CPR10+20MG

EZETIMIBE E SIMVASTATINA ZENTIVA COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 20 mg di simvastatina. Ognicompressa contiene 10 mg di ezetimibe e 40 mg di simvastatina. Eccipi ente (i) con effetti noti: ogni compressa da 10 mg/10 mg contiene 51,6mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/20 mg contiene 113 ,3 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 236,5 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, ipromellosa, croscarmellosa sodica, cellulosa microcristallina, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, butilidrossianisolo, propile gallato, magnesio stearato, miscela di pigmenti: lattosio monoidrato, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), ossido di ferro nero (E172).

ECCIPIENTI

Prevenzione degli eventi cardiovascolari: Ezetimibe e Simvastatina Zentiva e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia cardiaca coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (ACS), trattati o meno in precedenza con una statina. Ipercolesterolemia Ezetimibe e Simvastatina Zentiva e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola, pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote): Ezetimibe e Simvastatina Zentiva e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con IF omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (per esempio, l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Epatopatia attiva o aumenti persistenti inspiegabili delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte opiu') (per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazol o, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva 10mg/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Zentiva. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di Ezetimibe e Simvastatina va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. Nei casi clinici in cui non e' possibile ottenere il dosaggio ottimale di ezetimibe/simvastatina con Ezetimibe e Simvastatina Zentiva, possono essere utilizzati altre forme farmaceutiche e dosaggi diezetimibe/simvastatina disponibili sul mercato. La dose abituale e' 1 0 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolariche con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali r ischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio dicardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizz ante in corso del paziente. La dose di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva (vedere paragrafo 5.1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. Ezetimibe e Simvastatina Zentiva puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Pazienti con coronaropatia e anamnesi di eventi ACS: nello studio di riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (IMPROVE-IT), la dose iniziale era di 10/40 mg una volta al giorno alla sera. La dose di 10/80 mg e' raccomandata solo quando si prevede che i benefici superino i potenziali rischi. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di Ezetimibe e Simvastatina 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). Ezetimibe e Simvastatina Zentiva puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es., LDL- aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Ezetimibe e Simvastatina Zentiva, la dose diEzetimibe e Simvastatina Zentiva non deve superare 10 mg/40 mg/die (v edere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: la somministrazione di Ezetimibe e Simvastatina Zentivadeve avvenire o >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodar one, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir ograzoprevir in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Zentiva, la do se di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g/die) in concomitanza a Ezetimibe e Simvastatina Zentiva, la dose di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >=10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi super iori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e'limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una v olta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini < 10 anni: l'uso di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati sulla sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Pazienti con compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Zentiva non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child- Pugh > 9) (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Pazienti con danno renale Nessuna modificazione della dose e' necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >= 60 ml/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato < 60 ml/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva e' 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1, e 5.2). Dosi piu' elevate devono essere somministratecon cautela. Modo di somministrazione: Ezetimibe e Simvastatina Zenti va va somministrato per via orale. Ezetimibe e Simvastatina Zentiva puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segna lata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Ezetimibe e Simvastatina Zentiva contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatin-chinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a voltecome rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il r ischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (es. livelli elevati di simvastatina e di simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o le vie del trasportatore (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' statadi circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20,40 e 80 mg/die, rispettivamente. I n questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcunimedicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die.Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verific ata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu'elevato nei pazienti trattati con Ezetimibe e Simvastatina Zentiva 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva deve essere usata soltanto in pazienti congrave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovas colari che non hanno raggiunto i goal del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con Ezetimibe e Simvastatina Zentiva 10mg/80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve es sere usata una dose piu' bassa di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale diinterazioni farmaco- farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il risc hio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi4.2, 4.3, e 4.5). Nella riduzione migliorata degli esiti: lo studio i nternazionale sull'efficacia di Vytorin (IMPROVE- IT) 18.144 pazienti con malattia cardiaca coronarica e anamnesi di eventi ACS sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un follow up mediano di 6,0 anni, l'incidenza di miopatia e' stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il limite superiore della norma (LSN) o due osservazioni consecutive di CK >= 5 volte e < 10 volte il limite superiore della norma. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina laddove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il limite superiore della norma con evidenza di danno renale, >= 5 volte il limite superiore della norma e < 10 volte illimite superiore della norma in due occasioni consecutive con evidenz a di danno renale o CK >= 10.000 UI/l senza evidenza di danno renale. (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe e simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per ezetimibe e simvastatina e 0,1% per il placebo. (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischiodi malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 m g/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive Ezetimibe e Simvastatina Zentiva a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: laridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescereil rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interag enti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3%in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate.

INTERAZIONI

Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe che inibiscono determinati enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o vie di trasporto (per esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono comportare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazionisulla prescrizione di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni riguardo alle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o alle potenziali alterazioni enzimatiche o deitrasportatori e ai possibili aggiustamenti della dose e dei regimi po sologici . Interazioni farmacodinamiche: interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli Ilrischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un 'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante disimvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo l ipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva con i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunte nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusinel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interage nti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4, per es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'hiv-proteasi (per es. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil: controindicato con ezetimibe e simvastatina zentiva. Altri fibrati, acido fusidico: non raccomandati con ezetimibe e simvastatina zentiva. Niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con ezetimibe e simvastatina zentiva. Amiodarone, amlodipina, verapamil,diltiazem, niacina (>=1 g/die), elbasvir, grazoprevir: non superare 1 0 mg/20 mg di ezetimibe e simvastatina zentiva al giorno. Lomitapide: nei pazienti con if omozigote, non superare 10 mg/40 mg di ezetimibe esimvastatina zentiva al giorno. Succo di pompelmo: evitare il succo d i pompelmo quando si assume ezetimibe e simvastatina zentiva. Effetti di altri medicinali su Ezetimibe e Simvastatina Zentiva Ezetimibe e Simvastatina Zentiva Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di ezetimibe/simvastatina (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). (Vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe.Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sul la biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' diassorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clin ico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe- glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe/ simvastatina alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 ml/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n=17). Inun differente studio, un paziente con trapianto renale con danno rena le grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compresofra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti st udi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva e ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significatividal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di Ezeti mibe e Simvastatina Zentiva con gemfibrozil e' controindicata e con altri fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Simvastatina: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat.

EFFETTI INDESIDERATI

Reazioni avverse (Studi clinici): la sicurezza della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le frequenze degli effetti indesiderati sono classificate come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, <1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Nei p azienti trattati con ezetimibe/simvastatina (N=2.404) sono state osservate le seguenti reazioni avverse con incidenza superiore al placebo (N=1.340). Effetti indesiderati con ezetimibe/simvastatina con incidenza superiore al placebo. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbo del sonno. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiri, cefalea.Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale, fastidio addominale, dolore addominale superiore dispepsia, flatulenza, nausea,vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare, fastidio muscoloscheletrico, dolore al collo, dolore agli arti. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, affaticamento, malessere, edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast, aumento della ck ematica; non comune: aumento della bilirubinemia, aumento dellauricemia, aumento della gamma- glutamiltransferasi, aumento del rappo rto internazionale normalizzato, proteinuria, diminuzione di peso. Neipazienti trattati con ezetimibe/simvastatina (n=9.595) sono stati oss ervati i seguenti effetti indesiderati e con incidenza superiore alle statine in monosomministrazione (n=8.883). Effetti indesiderati con ezetimibe/simvastatina con incidenza superiore alle statine. Disturbi psichiatrici. Non comune: insonnia. Patologie del sistema nervoso. Non comune: cefalea, parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: distensione addominale, diarrea, bocca secca, dispepsia, flatulenza, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, dolore dorsale, spasmi muscolari, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, dolore alle estremita'. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, dolore toracico, faticabilita', edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento di alt e/o ast; non comune: aumento della bilirubinemia, aumento della ck ematica, aumento della gamma- glutamiltransferasi. Popolazione pediatrica: in uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (>= 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2%(2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>=10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia coronarica acuta e anamnesi di eventi ACS Nello studio IMPROVE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; il 6% dei quali e' stato titolato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9077; il 27% dei quali e' stato titolato a simvastatina 80 mg) i profili di sicurezza sono stati simili durante un periodo di follow up mediano di 6,0 anni. Le percentuali di interruzione dovuta ad esperienze avverse e' stata di10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata del 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, laddove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il Limite Superiore della Norma (LSN) o due osservazioni consecutive di CK >= 5 volte e <10 volte il Limite Superiore della Norma. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e dello 0,2% per simvastatina laddove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza muscolare inspiegata o dolore con CK sierica >= 10 volte il Limite Superiore della Norma con evidenza di danno renale, >=5 volte il Limite Superiore della Norma e <10 volte il Limite Superiore della Norma in due occasioni consecutive con evidenza di lesione renale o CK >= 10.000 UI/l senza evidenza di lesione renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>=3 X LSN) e' stata 2,5% per ezetimibe/simvastatina e 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4). Gli effetti avversi correlati alla cistifellea sono stati segnalati nel 3,1% vs. 3,5% dei pazienti assegnati rispettivamente al gruppo ezetimibe/simvastatina e simvastatina. L'incidenza di ospedalizzazione per colecistectomia e' stata di 1,5% in entrambi i gruppi di trattamento. Il cancro (definito come qualsiasi nuova forma maligna) e' stato diagnosticato durante lo studio nel 9,4%vs. 9,5% rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica: nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina 10 mg/20 mg al giorno (n=4.650) o con placebo (n=4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzioni dovute a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina, 9,8% neipazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi e' stata 0,2% nei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 volte il LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. (Vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per ezetimibe/simvastatina, 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avereun impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'i percolesterolemia primaria. Ezetimibe e Simvastatina Zentiva Ezetimibee Simvastatina Zentiva e' controindicato durante la gravidanza. Non s ono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe/simvastatina durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donnein gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG- CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamentodelle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del meva lonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, Ezetimibe e Simvastatina Zentiva non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato digravidanza. Il trattamento con Ezetimibe e Simvastatina Zentiva deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza (vedere paragrafo4.3). Ezetimibe Non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: Ezetimibe e Simvastatina Zentiva e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hannomostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i co mponenti attivi di Ezetimibe e Simvastatina Zentiva siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilita' effettuati nei ratti (vedere paragrafo 5.3).