FEBUXOSTAT EG*28CPR RIV 120MG

FEBUXOSTAT EG 120 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Preparati anti-gotta, preparati inibenti la produzione di acido urico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 120 mg di febuxostat (come emiidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina Carbossimetilamido sodico Silice colloidale anidra Magnesio stearato Copovidone Rivestimento della compressa Opadry II giallo 85F42129 contenente: Alcol polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol Talco Ossido di ferro giallo (E172)

ECCIPIENTI

Febuxostat Eg e' indicato per il trattamento dell'iperuricemia cronicanei casi in cui si sia gia' verificato un deposito di urato (compresa un'anamnesi, o la presenza, di tofi e/o di artrite gottosa). Febuxost at Eg e' indicato per la prevenzione e il trattamento dell'iperuricemia in pazienti adulti con neoplasie ematologiche maligne sottoposti a chemioterapia con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS, dall'inglese Tumor Lysis Syndrome) da intermedio ad alto. Febuxostat Eg e' indicato negli adulti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 (vedere anche paragrafo 4.8).

POSOLOGIA

Posologia. Gotta: la dose orale raccomandata di Febuxostat Eg e' di 80mg una volta al giorno indipendentemente dal cibo. Con valori sierici di acido urico > 6 mg/dl (357 mcmol/l) dopo 2-4 settimane, puo' esser e presa in considerazione l'assunzione di Febuxostat Eg 120 mg una volta al giorno. Febuxostat Eg agisce abbastanza rapidamente da consentire una nuova determinazione dell'acido urico sierico dopo 2 settimane. L'obiettivo terapeutico e' ridurre e mantenere il livello d'acido urico sierico a valori inferiori a 6 mg/dl (357 mcmol/l). Per la profilassi delle riacutizzazioni della gotta e' raccomandato un periodo di trattamento di almeno 6 mesi (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da lisi tumorale: la dose orale raccomandata di Febuxostat Eg e' di 120 mg una volta al giorno e l'assunzione puo' avvenire indifferentemente sia vicinosia lontano dai pasti. Il trattamento con Febuxostat Eg deve essere i niziato due giorni prima dell'inizio della terapia citotossica e continuato per almeno sette giorni; tuttavia il trattamento puo' essere prolungato, a giudizio del medico, fino a nove giorni a seconda della durata della chemioterapia. Anziani: negli anziani non e' richiesto alcunaggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Compromissione renal e: l'efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state determinate in maniera completa nei pazienti con compromissione renale di grado severo (clearance della creatinina < 30 ml/min. Vedere paragrafo 5.2).Non e' necessario un aggiustamento della dose in pazienti con comprom issione renale di grado lieve o moderato. Compromissione epatica: l'efficacia e la sicurezza di febuxostat non sono state studiate nei pazienti con compromissione epatica di grado severo (classe C di Child Pugh). Gotta: la dose raccomandata per i pazienti con compromissione epatica di grado lieve e' di 80 mg. Sono disponibili informazioni limitate in pazienti con compromissione epatica di grado moderato. Sindrome da lisi tumorale: nello studio registrativo di fase 3 (FLORENCE) sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio solo i soggetti con compromissione epatica grave. Non e' stato necessario alcun adeguamento della dose per i pazienti arruolati sulla base della funzionalita' epatica. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di febuxostat nei bambini con meno di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono datidisponibili. Modo di somministrazione: uso orale. Febuxostat Eg deve essere somministrato per via orale e puo' essere assunto indipendentemente dal cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.

AVVERTENZE

Disturbi cardiovascolari. Trattamento dell'iperuricemia cronica: il trattamento con febuxostat deve essere evitato nei pazienti con preesistenti malattie cardiovascolari maggiori (ad esempio infarto miocardico,ictus o angina instabile), a meno che non siano disponibili alternati ve terapeutiche appropriate. E' stata osservata un'incidenza numericamente maggiore di eventi cardiovascolari APTC (endpoint definiti dalla Anti- Platelet Trialists' Collaboration (APTC)) segnalati dallo sperimentatore, compresa morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale) nel gruppo trattato con febuxostat rispetto a quello trattato con allopurinolo negli studi APEX e FACT (1,3 vs 0,3 eventi per 100 anni paziente), ma non nello studio CONFIRMS (vedere paragrafo 5.1 per le caratteristiche dettagliate degli studi). L'incidenza degli eventi cardiovascolari APTC segnalati dallo sperimentatore negli studi combinati di fase 3 (APEX, FACT e CONFIRMS) e' stata di 0,7 vs 0,6 eventi per 100 anni paziente. Negli studi di estensione a lungo termine, le incidenze degli eventi APTC segnalati dallo sperimentatore sono state 1,2 e 0,6 eventi per 100 anni paziente per febuxostat e allopurinolo, rispettivamente. Non e' stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa e non e' stata stabilita alcuna relazione causale con febuxostat. I fattori di rischio individuati per questi pazienti sono stati un'anamnesi clinica di malattia aterosclerotica e/o di infarto miocardico, oppure di insufficienza cardiaca congestizia. Nello studio post registrativo CARES (vedere paragrafo 5.1 per le caratteristiche dettagliate dello studio) l'incidenza di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) e' risultata simile nei pazienti trattati con febuxostat verso quelli trattati con allopurinolo (HR 1.03; 95% CI0.87-1.23), ma e' stata osservata una maggiore incidenza di morte car diovascolare (4.3% vs. 3.2% dei pazienti; HR 1.34; 95% CI 1.03-1.73). Prevenzione e trattamento dell'iperuricemia in pazienti a rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS): i pazienti trattati con febuxostat, sottoposti a chemioterapia per neoplasie ematologiche maligne, con rischio di Sindrome da Lisi Tumorale (TLS) da intermedio ad alto, devono essere sottoposti a monitoraggio cardiaco in modo clinicamente appropriato. Allergia/ipersensibilita' al farmaco: nel periodo successivo alla commercializzazione sono state raccolte rare segnalazioni di gravi reazioni allergiche/ipersensibilita', inclusa la sindrome di Stevens-Johnson con esito potenzialmente letale, necrolisi epidermica tossica e reazioni anafilattiche acute/shock. Nella maggior parte dei casi, questereazioni si sono verificate durante il primo mese di terapia con febu xostat. Alcuni di questi pazienti, ma non tutti, hanno riportato compromissione renale e/o precedente ipersensibilita' all'allopurinolo. In alcuni casi, le reazioni di ipersensibilita' grave, inclusa reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) sono state associate a febbre, coinvolgimento ematologico, renale o epatico. I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi e monitorati attentamente per sintomi di reazioni allergiche/ipersensibilita' (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento con febuxostat deve essere immediatamente interrotto se insorgono gravi reazioni allergiche/ipersensibilita', inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, in quanto l'interruzione preventiva del trattamento e' associata a una prognosi migliore. Se il paziente ha sviluppato reazione allergica/ipersensibilita', inclusa la sindrome di Stevens-Johnson e reazione anafilattica acuta/shock, febuxostat non deve essere piu' somministrato a questo paziente. Attacchi acuti di gotta (riacutizzazione): il trattamento con febuxostat non deve essere iniziato fino a quando l'attacco acuto di gotta non si sia completamente risolto. All'inizio della terapia e' possibile che si verifichino delle riacutizzazioni della gotta dovute a una variazione dei livelli di acido urico sierico, che si determina in seguito ad una mobilitazione degli urati dai depositi tessutali (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). All'inizio del trattamento con febuxostat si raccomanda una profilassicontro le riacutizzazioni della gotta per almeno 6 mesi facendo uso d i un FANS oppure della colchicina (vedere paragrafo 4.2). Qualora si verifichi una riacutizzazione della gotta durante il trattamento con febuxostat, l'assunzione di quest'ultimo non va sospesa. La riacutizzazione della gotta deve essere trattata simultaneamente, secondo le esigenze del singolo paziente. Il trattamento continuato con febuxostat riduce la frequenza e l'intensita' delle riacutizzazioni della gotta. Deposito della xantina: nei pazienti nei quali risulta grandemente aumentata la velocita' con la quale gli urati si formano (ad esempio nelle neoplasie maligne e durante il loro trattamento oppure nella sindrome di Lesch-Nyhan), la concentrazione assoluta di xantina nelle urine potrebbe, in rari casi, aumentare in misura tale da consentirne il deposito nelle vie urinarie. Questo non e' stato osservato nello studio clinico registrativo con febuxostat nella Sindrome da Lisi Tumorale. Poiche' non esiste esperienza con febuxostat, il suo uso in pazienti con sindrome di Lesch-Nyhan non e' raccomandato. Mercaptopurina/azatioprina: l'uso di febuxostat non e' raccomandato nei pazienti trattati contemporaneamente con mercaptopurina/azatioprina in quanto l'inibizione dellaxantina ossidasi ad opera di febuxostat puo' determinare un aumento d ella concentrazione plasmatica di mercaptopurina/azatioprina che puo' provocare grave tossicita'. Non sono stati condotti studi di interazione nell'uomo. Quando l'utilizzo concomitante non puo' essere evitato e' raccomandata una riduzione della dose di mercaptopurina/azatioprina.Sulla base di modellizzazioni e simulazioni di dati derivati da studi preclinici effettuati sui ratti, la dose di mercaptopurina/azatioprin a, quando somministrati in concomitanza con febuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedentemente prescritta, per evitarepossibili effetti ematologici (vedere paragrafi 4.5 e 5.3). I pazient i devono essere attentamente monitorati e la dose di mercaptopurina/azatioprina deve essere conseguentemente aggiustata, in base alla valutazione della risposta terapeutica e all'insorgenza di eventuali effettitossici. Soggetti che hanno subito un trapianto d'organo Poiche' non c'e' esperienza sull'uso di febuxostat in soggetti che hanno subito untrapianto d'organo, se ne sconsiglia l'uso in questi pazienti (vedere paragrafo 5.1). Teofillina: la somministrazione concomitante di febux ostat 80 mg e teofillina 400 mg in dose singola in soggetti sani ha dimostrato l'assenza di interazione farmacocinetica (vedere paragrafo 4.5).

INTERAZIONI

Mercaptopurina/azatioprina: sulla base del meccanismo d'azione di febuxostat sull'inibizione della xantina ossidasi (XO), non si raccomanda l'uso contemporaneo. L'inibizione della XO ad opera di febuxostat puo'causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci , che porta a tossicita'. Non sono stati condotti studi di interazionenell'uomo di febuxostat con farmaci (eccetto teofillina) metabolizzat i dalla XO. Le analisi di modellizzazioni e simulazioni di dati derivati da studi preclinici effettuati sui ratti indicano che la dose di mercaptopurina/azatioprina, in caso di somministrazione concomitante confebuxostat, deve essere ridotta al 20% o meno della dose precedenteme nte prescritta (vedere paragrafi 4.4 e 5.3). Non sono stati svolti studi d'interazione tra febuxostat e altra chemioterapia citotossica. Nello studio registrativo sulla Sindrome da Lisi Tumorale e' stato somministrato febuxostat 120 mg al giorno a pazienti sottoposti a vari regimi chemioterapici, inclusi gli anticorpi monoclonali. Tuttavia, poiche'in questo studio non sono state studiate interazioni farmaco-farmaco e farmaco-malattia, non si possono escludere interazioni con la somministrazione concomitante di farmaci citotossici. Rosiglitazone/substrati CYP2C8: Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. In uno studio su soggetti sani la somministrazione concomitante di febuxostat 120 mg una volta al giorno con una dose singola orale di 4 mg di rosiglitazone non ha determinato alcun effetto sulla farmacocinetica del rosiglitazone e del suo metabolita N-desmetilrosiglitazone, indicando che febuxostat non e' un inibitore enzimatico del CYP2C8 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e rosiglitazone o altri substrati del CYP2C8 richieda alcun aggiustamento della dose per questi composti. Teofillina: e' stato condotto uno studio d'interazione con febuxostat in soggetti sani per valutare se l'inibizione della XO potesse determinareun aumento dei livelli di teofillina in circolo, come riportato per a ltri inibitori della XO. I risultati dello studio mostrano che la somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg una volta al giorno e teofillina 400 mg in dose singola, non ha alcun effetto sulla farmacocinetica e sulla sicurezza della teofillina. Di conseguenza, non e' richiesta particolare cautela quando febuxostat 80 mg e teofillina sono somministrati contemporaneamente. Non ci sono dati disponibili per febuxostat 120 mg. Naprossene ed altri inibitori della glucuronidazione: il metabolismo di febuxostat dipende dagli enzimi uridina-glucuronosil-transferasi (UGT). I farmaci che inibiscono la glucuronidazione, quali iFANS e il probenecid, sono in grado, teoricamente, di influire sull'e liminazione di febuxostat. In soggetti sani, l'uso contemporaneo di febuxostat e naprossene 250 mg due volte al giorno era associato ad un aumento dell'esposizione a febuxostat (C max 28%, AUC 41% e t 1/2 26%).Negli studi clinici, l'uso di naprossene o di altri FANS/inibitori de lla Cox-2 non e' risultato correlato a alcun aumento clinicamente significativo degli effetti indesiderati. Febuxostat puo' essere somministrato contemporaneamente a naprossene, senza alcuna necessita' di aggiustamento della dose di febuxostat o di naprossene. Induttori della glucuronidazione: i potenti induttori degli enzimi UGT possono determinare un aumento del metabolismo e una diminuzione dell'efficacia di febuxostat. Si raccomanda pertanto un controllo dell'acido urico sierico 1-2 settimane dopo l'inizio della terapia con un potente induttore dellaglucuronidazione. Viceversa, l'interruzione del trattamento con un in duttore della glucuronidazione puo' determinare un aumento dei livelliplasmatici di febuxostat. Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/wa rfarin: Febuxostat puo' essere somministrato contemporaneamente a colchicina o a indometacina senza necessita' di aggiustare la dose di febuxostat o dell'altro principio attivo somministrato contemporaneamente.Non e' necessario alcun aggiustamento della dose di febuxostat quando somministrato contemporaneamente ad idroclorotiazide. Non e' necessar io alcun aggiustamento della dose di warfarin quando somministrato contemporaneamente a febuxostat. La somministrazione di febuxostat (80 mgo 120 mg una volta al giorno) con warfarin non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di warfarin nei pazienti sani. Inoltre l'INR ed il Fa ttore VII attivato non sono influenzati dalla somministrazione di febuxostat. Desipramina/substrati CYP2D6: Febuxostat ha dimostrato di essere un debole inibitore del CYP2C6 in vitro. In uno studio in soggetti sani, 120 mg di febuxostat una volta al giorno hanno determinato un aumento medio pari al 22% dell'AUC di desipramina, un substrato del CYP2D6, indicando una possibile azione inibitoria debole da parte di febuxostat sull'enzima CYP2D6 in vivo. Di conseguenza, non si prevede che la somministrazione concomitante di febuxostat e altri substrati del CYP2C6 richieda alcun aggiustamento della dose per questi composti. Antiacidi: e' stato dimostrato che la contemporanea assunzione di un antiacido contenente idrossido di magnesio e idrossido di alluminio ritardal'assorbimento di febuxostat (di circa 1 ora) e provoca una diminuzio ne del 32% della C max , mentre non e' stata osservata alcuna variazione significativa dell'AUC. E' pertanto possibile assumere febuxostat senza tener conto dell'uso di farmaci antiacidi.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse segnalate piu'comunemente negli studi clinici (4.072 soggetti trattati almeno con u na dose da 10 mg a 300 mg) e nell'esperienza post-marketing in pazienti con gotta sono attacchi acuti di gotta, alterazioni della funzionalita' epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee ed edema. Queste reazioni avverse sono state per lo piu' di lieve o moderata gravita'. Rare reazioni gravi di ipersensibilita' a febuxostat, alcune delle quali sono state associate a sintomi sistemici e eventi rari di morte cardiaca improvvisa, si sono verificate nell'esperienza post-marketing. Sintesi in forma di tabella delle reazioni avverse Di seguito sono elencate le reazioni avverse comuni (>= 1/100 - < 1/10), non comuni (>=1/1.000 - < 1/100) e rare (>= 1/10.000 - < 1/1.000) osservate in pazi enti trattati con febuxostat. Le frequenze si basano su studi ed esperienza post-marketing in pazienti con gotta. Nell'ambito di ogni gruppodi frequenza gli effetti indesiderati vengono presentati in ordine de crescente di gravita'. Reazioni avverse segnalate negli studi di estensione, combinati di fase III, a lungo termine e nell'esperienza post-marketing in pazienti con gotta. Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: pancitopenia, trombocitopenia, agranulocitosi*. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazioni anafilattiche*, ipersensibilita' dafarmaco*. Patologie endocrine. Non comune: incremento dei livelli ema tici dell'ormone stimolante la tiroide. Patologie dell'occhio. Raro: visione offuscata. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune***: attacchi di gotta; non comune: diabete mellito, iperlipidemia, diminuzione dell'appetito, aumento di peso; raro: diminuzione del peso, aumento dell'appetito, anoressia. Disturbi psichiatrici. Non comune: calo della libido, insonnia; raro: nervosismo. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: capogiri, parestesie, emiparesi, sonnolenza, alterazioni del gusto, ipoestesie, iposmia. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Raro: tinnito. Patologie cardiache. Non comune: fibrillazioni atriali, palpitazioni, ecg anormale, blocco di brancasinistra (vedere paragrafo sindrome da lisi tumorale"), tachicardia sinusale (vedere paragrafo "sindrome da lisi tumorale")