FLUCONAZOLO EG*7CPS 200MG

Il fluconazolo e' indicato per il trattamento delle seguenti infezioniquando sono causate da funghi che sono conosciuti o che sono probabil mente suscettibili al fluconazolo: candidosi vaginale non sufficientemente trattata con la terapia locale. Candidosi delle membrane mucose incluse le candidosi orofaringee ricorrenti, esofagee e broncopolmonarinon invasive. Candiduria in pazienti con immunodepressione. Candidosi sistemica (candidemia, candidosi diffusa profonda, peritonite). Tenta tivo terapeutico a tempo limitato in termini di prevenzione delle infezioni da Candida in pazienti neutropenici (per esempio nell'AIDS, e nei trapianti del midollo osseo). Trattamento e terapia di mantenimento delle meningiti criptococciche in pazienti immunodepressi. Infezioni della pelle di tipo micotico confermato, causate sia da dermatofiti cheda Candida o da altre specie (tinea corporis/cruris/pedis (come tenta tivo terapeutico) quando il trattamento locale non ha portato a risultati o e' considerato inappropriato. Tinea versicolor solo quando e' resistente al primo tipo di terapia o quando insorge in pazienti immunosoppressi. Per l'appropriato uso di farmaci antimicotici devono essere prese in considerazione le linee guida ufficiali.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Non deve essere usato nei pazienti con conosciuta persensibilita' al fluconazolo, altri derivati azolici o ad uno degli eccipienti. Il fluconazolo non deve essere utilizzato nei pazienti che stanno assumendo cisapride, terfenadina o astemizolo. Il fluconazolo non deve essere usato nei pazienti con prolungamento QT congenito o documentatamente acquisito. Il fluconazolo non deve essere usato contemporaneamente ad altrifarmaci che prolungano l'intervallo QT come gli antiaritmici di class e IA e III. Il fluconazolo non deve essere usato nei pazienti con disturbi elettrolitici, particolarmente ipokaliemia e ipomagnesiemia. Il fluconazolo non deve essere usato nei pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca. Il fluconazolo e' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Lasola eccezione a questa controindicazione e' se la paziente si trova in grave percolo di vita. Non esistono dati da adeguati studi controllati su donne in gravidanza. Sono state riportate anormalita' congenitemultiple nei bambini nati da madri che erano state trattate per 3 o p iu' mesi con alte dosi di fluconazolo (400 800 mg/die) per coccidioidomicosi. La relazione tra questi casi e la somministrazione di fluconazolo non e' chiara. Il fluconazolo e' controindicato in gravidanza. Lasola eccezione a questa controindicazione e' se il paziente e' in gra ve pericolo di vita. Se il trattamento ha avuto luogo durante l'organogenesi, si raccomanda un accurato esame ecografico. Prima di iniziare la terapia con fluconazolo, deve essere esclusa la gravidanza (il testdi gravidanza deve essere effettuato da un medico). Nelle donne in et a' fertile deve essere evitata la gravidanza, usando appropriate misure contraccettive fino a 7 giorni dopo la fine del trattamento. Il fluconazolo non deve essere somministrato a donne che allattano poiche' nel latte materno raggiunge le stesse concentrazioni del plasma. L'allattamento deve essere sospeso prima di assumere il fluconazolo. Spiegazione: benche' i dati siano limitati, l'uso del fluconazolo durante la gravidanza (primo trimestre) sembra essere teratogeno con la somministrazione continua di 400mg/die (Drugs in pregnancy and lactation, G. Briggs, 6th Ed).

USO / VIA DI SOMMINISTRAZIONE

Antimicotico per uso sistemico.

POSOLOGIA

La dose giornaliera di fluconazolo dipende dalla natura e gravita' dell'infezione micotica. Il trattamento delle infezioni che richiedono dosi ripetute, deve essere continuato finche' i parametri clinici o i risultati di laboratorio non mostrino che l'infezione micotica attiva sia diminuita. Una durata di trattamento insufficiente puo' causare una recidiva dell'infezione attiva. Adulti: candidosi vaginale: 150 mg in somministrazione unica. Candidosi delle membrane mucose: dose giornaliera: 50-100 mg per 2-4 settimane. Candiduria in pazienti con immunodepressione: dose giornaliera: 50 mg per 1-2 settimane. Nei casi gravi, la dose giornaliera puo' essere aumentata a 100 mg di fluconazolo. Candidosi sistemica: usualmente, il 1 giorno deve essere somministrata unasingola dose di carico di 400 mg, seguita da 200 mg al giorno. La dos e puo' essere aumentata a 400 mg una volta al giorno. Molto raramente,puo' essere considerata necessaria una dose giornaliera di 800 mg. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica. Prevenzione de lle infezioni da Candida nei pazienti neutropenici: 50-100 mg una volta al giorno a seconda del rischio di infezione. Nei pazienti con alto rischio di infezione sistemica, come i pazienti con neutropenia grave o prolungata o facilmente predisposti a svilupparla, e' raccomandata una dose di 400 mg una volta al giorno. Il trattamento dovrebbe iniziare alcuni giorni prima della comparsa di neutropenia e dovrebbe continuare fino a 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili ha raggiunto valori >1000/mmcubi. Trattamento e terapia di mantenimento della meningitecriptococcica nei pazienti immunodepressi: inizialmente 400 mg, poi 2 00-400 mg al giorno per almeno 6 8 settimane. E' raccomandata una dose giornaliera di 100-200 mg per prevenire ricadute della meningite criptococcica. Infezioni micotiche confermate della pelle: tinea corporis, tinea cruris, tinea versicolor, tinea pedis: 50 mg di fluconazolo una volta al giorno. Durata del trattamento: 2-4 settimane eccetto che per Tinea pedis che puo' richiedere un trattamento fino a 6 settimane.Onicomicosi: 150 mg alla settimana. Continuare il trattamento fino a che non e' stata rimpiazzata l'unghia infetta. La ricrescita di un'unghia della mano puo' richiedere 3-6 mesi, quella di un'unghia del piede6-12 mesi. Uso pediatrico: il fluconazolo non deve essere utilizzato nei bambini di eta' inferiore ai 16 anni poiche' l'efficacia e la sicurezza non sono state sufficientemente dimostrate. Nel caso non esista un'alternativa terapeutica, va utilizzata la posologia raccomandata indicata di seguito. Come per le simili infezioni degli adulti, la durata del trattamento e' basata sulla risposta clinica e micologica. La dose massima giornaliera nei bambini e' 400 mg in singola dose giornaliera e questa dose non deve essere superata. Le capsule sono inadatte nei bambini che non sanno prendere farmaci orali. Inoltre, la dose richiesta in mg/kg spesso non puo' essere raggiunta con le capsule. Pazienti pediatrici con eta' oltre le 4 settimane: candidosi delle membrane mucose: la dose raccomandata di fluconazolo e' 3 mg/kg al giorno. Il primo giorno puo' essere utilizzata una dose di carico di 6 mg/kg per raggiungere piu' rapidamente i livelli allo stato stazionario. Candidosisistemica e infezione criptococcica: 6-12 mg/kg al giorno a seconda d ella gravita' della malattia. Prevenzione delle infezioni da Candida nei pazienti pediatrici neutropenici: 6-12 mg/kg al giorno a seconda dell'estensione e della durata della neutropenia. Anziani, se non ci sono evidenze di disturbi renali, deve essere somministrata la normale dose degli adulti. Il fluconazolo e' escreto principalmente immodificatonelle urine. Non e' richiesto alcun adeguamento della dose se il trat tamento consiste in una somministrazione unica. Per i pazienti con insufficienza renale che richiedono somministrazioni ripetute, la dose normale raccomandata per indicazione deve essere somministrata il 1 giorno, seguita da una dose giornaliera conforme alla seguente tabella: clearance della creatinina (ml/min)> 50, percentuale della dose raccomandata: 100%; clearance della creatinina (ml/min) <50 (senza dialisi), percentuale della dose raccomandata: 50%; clearance della creatinina (ml/min) dialisi regolare, percentuale della dose raccomandata: 100% dopo ogni dialisi. Nei pazienti pediatrici con insufficienza renale, la posologia deve essere aggiustata in accordo con le linee guida per gli adulti ed in dipendenza del grado di insufficienza renale. Le capsule di fluconazolo devono essere deglutite intere e possono essere assunteindipendentemente dal cibo. La via di somministrazione dipende dalle condizioni cliniche del paziente. Non e' necessario cambiare la dose giornaliera di fluconazolo quando si modifica la via di somministrazione da endovenosa a orale.

INTERAZIONI

Sono stati segnalati casi di manifestazioni cardiache, tra cui torsioni di punta, nei pazienti sottoposti a somministrazione concomitante difluconazolo e cisapride. Nella maggior parte di questi casi, i pazien ti potevano essere predispostialle aritmie o avevano gravi malattie sottostanti, e la relazione tragli eventi riportati e una possibile interazione fluconazolo-cisapride non e' chiara. Ci sono stati casi di segnalazione spontanea di palpitazioni, tachicardia, vertigini e dolore toracico in pazienti che assumevano contemporaneamente fluconazolo e terfenadina, in cui la relazione non era chiara. Il sovradosaggio di astemizolo ha causato prolungamento dell'intervallo QT e aritmia ventricolare grave, torsioni di punta e arresto cardiaco. In caso di somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina e' opportuno considerare la possibilita' di aumentare la dose di fluconazolo. Fluconazolo e' un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 e un moderato inibitore di CYP3A4. Esiste un rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche di altrifarmaci metabolizzati da CYP2C9 o CYP3A4 (per es. alcaloidi della segale cornuta, chinidina), l'effetto di inibizione enzimatica di fluconazolo puo' persistere per 4-5 giorni dopo lafine del trattamento con fluconazolo a causa del suo tempo di dimezza mento di lunga durata. E' stato segnalato aumento dei livelli sierici di rifabutina, e sono statisegnalati episodi di uveite con somministrazione contemporanea. Nell'esperienza post-marketing, sono stati segnalati eventi emorragici in associazione con aumenti del tempo di protrombina in pazienti che hanno ricevuto fluconazolo contemporaneamente a warfarin. La somministrazione concomitante di fluconazolo 200 mg e fenitoina 250 mg puo' provocare aumento dei livelli di fenitoina ad un grado clinicamente rilevante.La somministrazione concomitante di fluconazolo 400 mg e alfentanil 20 microg/kg per via endovenosa in volontari sani ha raddoppiato circa il valore di AUC10 di alfentanil e ha diminuito la clearance del 55% probabilmente attraverso l'inibizione del CYP3A4. Dopo la somministrazione orale di midazolam, il fluconazolo ha provocato notevoli aumenti delle concentrazioni di midazolam e effetti psicomotori. Questo effettosul midazolam sembra essere piu' pronunciato con la somministrazione orale di fluconazolo piuttosto che con la sua somministrazione endovenosa. Il rischio di miopatia o rabdomiolisi aumenta quando gli antimicotici azolici vengono somministrati contemporaneamente a inibitori della HMG-CoA riduttasi come l'atorvastatina, la terapia con HMG-CoA deve essere interrotta se i livelli di CK mostrano un aumento marcato o se viene diagnosticata o sospettata miopatia o rabdomiolisi. Se non fossepossibile evitare la somministrazione concomitante di trimetressato efluconazolo, bisogna controllare attentamente ilivelli serici di trimetrexato e la sua tossicita'. A causa della dim inuzione della trasformazione della zidovudina nel suo metabolita principale, i pazienti sottoposti a terapia combinata devono essere controllati per l'eventuale sviluppo di reazioni avverse correlate alla zidovudina. Si raccomanda di tenere sotto controllo la concentrazione plasmatica di ciclosporinanei pazienti che assumono fluconazolo. L'interruzione del trattamento con fluconazolo ha causato un aumento dell'attivita' di CYP3A4 portando ad un aumento nella degradazione del prednisone e allo scatenamentodi una crisi Addisoniana. Sono stati rilevati casi di nefrotossicita'a causa di potenziali aumenti del Cmin di tacrolimus di 1,4 e 3,1 volte con dosi di fluconazolo di 100 e 200 mg rispettivamente. Sebbene nonsiano stati condotti studi di interazione con fluconazolo e sirolimus, si raccomanda di controllare i livelli di sirolimus perche' puo' essere necessario un aggiustamento della dose. Pazienti trattati contemporaneamente con tacrolimus o sirolimus e fluconazolodevono essere attentamente controllati per un aumento della tossicita ' di tacrolimus/sirolimus. Fluconazolo ha dimostrato di prolungare il tempo di dimezzamento sierico delle sulfaniluree somministrate per viaorale in concomitanza in volontari sani, possono essere somministrati in concomitanza a pazienti diabetici, ma bisogna considerare l'eventu ale insorgenza di episodi ipoglicemici. Sono stati condotti due studi di cinetica somministrando contraccettivi orali associati e usando dosi multiple di fluconazolo. Nello studio in cui e' stata impiegata una dose di fluconazoloda 50 mg, non pare essere influenzata l'efficacia dei contraccettivi orali associati. stato segnalato che la somministrazione concomitantedi fluconazolo con nortriptilina, il metabolita attivo dell'amitriptilina, ha causato aumento dei livelli di nortriptilina, e' opportuno controllare i livelli da amitriptilina e fare adeguamenti della dose se necessario. La terapia con celecoxib deve essere iniziata con la dose raccomandata piu' bassa nei pazienti trattati anche con fluconazolo per un possibile raddoppio delle concentrazioni plasmatiche di celecoxib. A causa della inibizione di CYP2C9 da parte del fluconazolo, si verifica una diminuita conversione di losartan al suo metabolita attivo (E-3174) che e' responsabile per la maggior parte dell'antagonismo del recettore dell'angiotensina II che si verifica durante la terapia con losartan. necessario sottoporre a osservazione per isegni di tossicita' da teofillina i pazienti che assumono dosi elevat e di teofillina, o che siano altrimenti a maggior rischio di tossicita' da tale farmaco, durante la terapia con fluconazolo, nonche' modificare opportunamente la dose di teofillina qualora insorgano segni di tossicita'. In letteratura sono documentati edema periferico resistente e/o elevate concentrazioni seriche di calcio-antagonisti durante la somministrazione concomitante di itraconazolo e felodipina, isradipina onifedipina. Puo' verificarsi interazione anche con fluconazolo. La so mministrazione concomitante di didanosina e fluconazolo sembra essere sicura ed ha pocoeffetto sulla farmacocinetica o l'efficacia di didanosina. Puo' essere utile distribuire nel tempo le somministrazioni di fluconazolo primadella somministrazione di didanosina. Studi condotti su animali in vivo e in vitro hanno evidenziato antagonismo tra l'amfotericina B e i derivati azolici. Gli studi sulle interazioni hanno dimostrato che, quando il fluconazolo viene somministrato per via orale inconcomitanza con cibo, cimetidina, antiacidi, o in seguito a irradiaz ione corporea totale in conseguenza di un trapianto di midollo osseo, non si verificaalcuna compromissione clinicamente significativa nell'assorbimento del fluconazolo.

EFFETTI INDESIDERATI

I seguenti effetti indesiderati clinici legati al trattamento si sono verificati in 4.048 pazienti che hanno ricevuto fluconazolo per 7 giorni negli studi clinici: comuni >1/100, <1/10: mal di testa (1,9%), eruzioni cutanee (1,8%), nausea(3,7%) e vomito (1,7%) dolore addominale (1,7%), diarrea (1,5%), aumenti clinicamente significativi di AST(1%), ALT (1,2%) e fosfatasi alcalina (1,2%). Non comuni >1/1.000, <1/100: fatica, malessere, astenia, febbre; convulsioni, capogiri, parestesie, tremori, vertigini; prurito; anoressia, stipsi, dispepsia, flatulenza;mialgia; secchezza delle fauci, aumentata sudorazione; colestasi, dan no epatocellulare, ittero, aumenti clinicamente significativi della bilirubina totale (0,3%), necrosi epatica; alterazioni del gusto; anemia. Rari >1/10.000, <1/1.000: disturbi esfoliativi della pelle (sindromedi Stevens-Johnson); anafilassi. Gli effetti indesiderati sono stati segnalati piu' spesso in pazienti infetti con HIV (21%) che in pazienti non infetti (13%). Comunque, lo schema degli effetti collaterali in pazienti infetti con HIV e in pazienti non infetti e' simile. In piu',si sono verificati i seguenti effetti indesiderati in condizioni in c ui una associazione casuale e' incerta (per es. studi aperti, esperienze post-marketing): rari >1/10.000, <1/1.000: attacchi epilettici; alopecia; insufficienza epatica, epatite, necrosi epatica; leucopenia, incluso neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia; ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, ipocaliemia. Molto rari <1/10.000: disturbi esfoliativi della pelle (sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica; anafilassi, incluso angioedema, edema del viso e prurito.Molto raramente, i pazienti che erano deceduti in seguito ad una grav e malattia sottostante e che avevano ricevuto dosi ripetute di fluconazolo, hanno mostrato risultanze post mortem comprendenti necrosi epatica. Questi pazienti avevano ricevuto una terapia concomitante di piu' farmaci tra i quali, alcuni noti come potenzialmente epatotossici, e/oavevano in atto malattie sotto riportate che potevano aver causato la necrosi epatica. Nei casi di epatotossicita', non e' stata osservata alcuna relazione evidente con la dose totale giornaliera di fluconazolo, la durata della terapia, il sesso o l'eta' del paziente; le anomalie erano state, di solito, reversibili con la sospensione della terapiacon fluconazolo. Dal momento che non puo' essere esclusa una relazion e causale con il fluconazolo, i pazienti che sviluppano risultati anormali dei tests di funzionalita' epatica durante la terapia con fluconazolo, devono essere sorvegliati per evitare l'insorgere di piu' seri danni epatici. La somministrazione di fluconazolo deve essere interrotta se si evidenziano segni clinici o sintomi correlati con una malattia epatica durante il trattamento con fluconazolo. Durante il trattamento con fluconazolo, i pazienti hanno raramente sviluppato reazioni cutanee esfoliative, come la sindrome di Steven-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. I pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Se nei pazienti in trattamento con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifesta un'eruzione cutanea attribuibile al fluconazolo, la terapia con questo agente deve essere interrotta. Se si manifestano eruzioni cutanee nei pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche, questi devono essere sorvegliati attentamente e il fluconazolo deve essere sospeso se si sviluppano lesioni bollose o eritema multiforme. Sono state osservate raramente reazioni anafilattiche. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, con carenza di Lapp lattasio malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo f armaco. La dose di fluconazolo deve essere ridotta quando la clearancedella creatinina e' al di sotto di 50 ml/min. I pazienti trattati con temporaneamente con farmaci non controindicati ma che possono indurre un prolungamento dell'intervallo QT devono essere sorvegliati attentamente con controllo ECG. Il fluconazolo e' un potente inibitore del citocromo P450 (CYP) isoenzima 2C9 ed e' un moderato inibitore di CYP3A4.I pazienti che ricevono contemporaneamente una terapia con fluconazol o e farmaci con una ristretta finestra terapeutica (come per esempio warfarin e fenitoina) e che sono metabolizzati da CYP2C9 e CYP3A4, devono essere tenuti sotto stretto controllo. Il fluconazolo puo' prolungare il tempo di protrombina dopo somministrazione di warfarin. Si raccomanda di controllare attentamente il tempo di protrombina.