GLYXAMBI*30CPR RIV 25MG+5MG

GLYXAMBI COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci usati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali.

PRINCIPI ATTIVI

Glyxambi 10 mg/5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di empagliflozin e 5 mg di linagliptin. Glyxambi 25 mg/5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 25 mg di empagliflozin e 5 mg di linagliptin. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Glyxambi 10 mg/5 mg compresse rivestite con film. Nucleo della compressa: mannitolo (E421), amido pregelatinizzato (di mais), amido di mais,copovidone (valore K nominale 28), crospovidone (tipo B), talco, magn esio stearato. Rivestimento con film: ipromellosa 2910, mannitolo (E421), talco, titanio diossido (E171), macrogol 6000, ferro ossido giallo(E172). Glyxambi 25 mg/5 mg compresse rivestite con film. Nucleo dell a compressa: mannitolo (E421), amido pregelatinizzato (di mais), amidodi mais, copovidone (valore K nominale 28), crospovidone (tipo B), ta lco, magnesio stearato. Rivestimento con film: ipromellosa 2910, mannitolo (E421), talco, titanio diossido (E171), macrogol 6000, ferro ossido rosso (E172).

ECCIPIENTI

Glyxambi, associazione a dose fissa di empagliflozin e linagliptin, e'indicato negli adulti di eta' pari o superiore a 18 anni affetti da d iabete mellito di tipo 2: per migliorare il controllo della glicemia quando metformina e/o sulfanilurea (SU) e uno dei monocomponenti di Glyxambi non forniscono un adeguato controllo della glicemia; in caso di terapia gia' in corso con empagliflozin e linagliptin in associazione libera. (Per i dati disponibili sulle associazioni studiate, vedere paragrafi 4.2, 4.4, 4.5 e 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi, a qualsiasi altro inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio di tipo 2 (SGLT2), a qualsiasi altro inibitore della Dipeptidil Peptidasi 4 (DPP-4) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Posologia: la dose iniziale raccomandata e' di una compressa rivestitacon film di Glyxambi 10 mg/5 mg (10 mg di empagliflozin piu' 5 mg di linagliptin) una volta al giorno. Nei pazienti che tollerano questa dose iniziale e che necessitano di controllo glicemico addizionale, la dose puo' essere aumentata a una compressa rivestita con film di Glyxambi 25 mg/5 mg (25 mg di empagliflozin piu' 5 mg di linagliptin) una volta al giorno. Quando Glyxambi viene usato in associazione a metformina, la somministrazione della dose di metformina deve continuare. Quando Glyxambi viene usato in associazione a una sulfanilurea o all'insulina, puo' essere considerata una dose inferiore di sulfanilurea o di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 4.8). Nei pazienti che passano da empagliflozin (dose giornaliera di 10 mg o 25 mg) e linagliptin (dose giornaliera di 5 mg) a Glyxambi,la dose giornaliera di empagliflozin e linagliptin da somministrare i n associazione a dose fissa deve essere uguale a quella delle compresse separate. Dosi dimenticate: se si dimentica di assumere una dose e il periodo che intercorre fino alla dose successiva e' pari o superiorea 12 ore, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda . La dose successiva deve essere assunta al solito orario. Se si dimentica di assumere una dose e il periodo che intercorre fino alla dose successiva e' inferiore a 12 ore, questa deve essere saltata e la dose successiva deve essere assunta al solito orario. Non si deve assumere una dose doppia per compensare una dose dimenticata. Popolazioni speciali. Compromissione renale: l'efficacia glicemica di empagliflozin dipende dalla funzionalita' renale. Per la riduzione del rischio cardiovascolare in aggiunta alla terapia standard, deve essere somministrata una dose da 10 mg di empagliflozin una volta al giorno ai pazienti con eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m^2. Poiche' l'efficacia ipoglicemizzante di empagliflozin e' ridotta nei pazienti con compromissione renalemoderata e probabilmente assente nei pazienti con grave compromission e renale, si deve prendere in considerazione l'aggiunta di altri agenti antiperglicemici laddove sia richiesto un ulteriore controllo della glicemia. Per raccomandazioni relative all'aggiustamento della dose inbase all'eGFR o alla clearance della creatinina (CrCl, creatinine cle arance), vedere il seguente elenco. Raccomandazioni relative all'aggiustamento della dose^a. eGFR [ml/min/1,73 m?] o CrCl [ml/min]: ?60. Empagliflozin: iniziare con 10 mg. Nei pazienti che tollerano 10 mg e chenecessitano di un controllo glicemico aggiuntivo, la dose puo' essere aumentata a 25 mg. eGFR [ml/min/1,73 m?] o CrCl [ml/min]: da 45 a <60 . Empagliflozin: iniziare con 10 mg^b. continuare con 10 mg nei pazienti che stanno gia' assumendo empagliflozin. eGFR [ml/min/1,73 m?] o CrCl [ml/min]: da 30 a <45. Empagliflozin: iniziare con 10 mg^b. continuare con 10 mg nei pazienti che stanno gia' assumendo empagliflozin^b eGFR [ml/min/1,73 m?] o CrCl [ml/min]: <30. Empagliflozin: empagliflozin non e' raccomandato. Linagliptin: 5 mg. Non e' necessario alcun aggiustamento della dose di linagliptin. ^a Vedere paragrafi 4.4, 4.8, 5.1e 5.2. ^b pazienti con diabete mellito di tipo 2 e malattia cardiovas colare accertata. Glyxambi non deve essere usato nei pazienti con malattia renale terminale (ESRD, end stage renal disease) o nei pazienti dializzati. I dati a supporto dell'uso di empagliflozin in questi pazienti sono insufficienti (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Compromissione epatica: non e' necessario un aggiustamento della dose nei pazienticon compromissione epatica da lieve a moderata. L'esposizione a empag liflozin e' aumentata nei pazienti con compromissione epatica severa el'esperienza terapeutica in tali pazienti e' limitata (vedere paragra fo 5.2). Pertanto l'uso di Glyxambi non raccomandato in questa popolazione. Anziani: non e' necessario alcun aggiustamento della dose basatosull'eta'. Nei pazienti anziani e' comunque necessario considerare la funzionalita' renale e il rischio di deplezione di volume (vedere par agrafi 4.4 e 4.8). Sulla base dell'esperienza terapeutica molto limitata nei pazienti di eta' pari o superiore a 75 anni, l'avvio della terapia con Glyxambi non e' raccomandato in questa popolazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di Glyxambi nei pazienti pediatrici di eta' inferiore a 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: le compresse di Glyxambi sono per uso orale e possono essere assunte a intervalli regolari, con o senza cibo in ogni momento della giornata. Le compresse devono essere ingerite intere con acqua.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Chetoacidosi diabetica: sono stati segnalati casi rari di chetoacidosidiabetica (DKA), inclusi casi potenzialmente letali e fatali, in pazi enti trattati con inibitori del SGLT2, compreso empagliflozin. In alcuni dei casi segnalati, la presentazione della malattia e' stata atipica, associata solo a un moderato aumento dei valori glicemici, inferiori a 14 mmol/L (250 mg/dL). Non e' noto se e' piu' probabile che la DKAsi manifesti con dosi piu' elevate di empagliflozin. Il rischio di DK A deve essere considerato in presenza di sintomi non specifici come nausea, vomito, anoressia, dolore addominale, sete eccessiva, difficolta' di respirazione, stato confusionale, stanchezza o sonnolenza insolite. Se questi sintomi si manifestano, i pazienti devono essere valutatiimmediatamente per determinare l'eventuale presenza di chetoacidosi, a prescindere dal livello di glicemia. Il trattamento con empagliflozin deve essere sospeso immediatamente nei pazienti in cui si sospetta oe' stata diagnosticata chetoacidosi diabetica. Il trattamento deve es sere interrotto nei pazienti che sono ricoverati per interventi chirurgici maggiori o per gravi malattie mediche acute. In questi pazienti e' raccomandato il monitoraggio dei chetoni. La misurazione dei livellidi chetoni nel sangue e' privilegiata rispetto a quella nelle urine. Il trattamento con empagliflozin puo' essere riavviato quando i valoridei chetoni sono normali e le condizioni del paziente si sono stabili zzate. Prima di iniziare il trattamento con empagliflozin, si devono prendere in considerazione i fattori della storia clinica del paziente che possono predisporlo alla chetoacidosi. I pazienti che possono essere esposti a un rischio piu' elevato di DKA sono coloro i quali presentano una bassa riserva funzionale delle cellule beta (ad es., i pazienti con diabete di tipo 2 con peptide C basso o diabete autoimmune latente dell'adulto (LADA, latent autoimmune diabetes in adults), oppure pazienti con storia di pancreatite), pazienti in condizioni che comportano una ridotta assunzione di cibo o una severa disidratazione, pazienti per i quali le dosi di insulina sono ridotte e pazienti che richiedono un incremento di insulina a causa di una patologia medica acuta, intervento chirurgico o abuso di sostanze alcoliche. Gli inibitori del SGLT2 devono essere utilizzati con cautela in questi pazienti. Non si raccomanda di riprendere il trattamento con gli inibitori del SGLT2 inpazienti con precedente storia di chetoacidosi diabetica in corso di trattamento con inibitori del SGLT2, a meno che non sia stato identificato e risolto un altro chiaro fattore scatenante. Glyxambi non deve essere utilizzato per il trattamento di pazienti con diabete di tipo 1.I dati provenienti da un programma di studi clinici su pazienti con d iabete di tipo 1 hanno evidenziato un incremento dei casi di DKA con frequenza comune nei pazienti trattati con empagliflozin 10 mg e 25 mg in aggiunta all'insulina rispetto ai pazienti ai quali e' stato somministrato placebo. Compromissione renale: nei pazienti con eGFR inferiore a 60 mL/min/1,73 m^2 o con CrCl < 60 mL/min la dose giornaliera di empagliflozin/linagliptin e' limitata a 10 mg/5 mg (vedere paragrafo 4.2). Empagliflozin/linagliptin non e' raccomandato con eGFR inferiore a30 mL/min/1,73 m^2 o CrCl inferiore a 30 mL/min. Empagliflozin/linagl iptin non deve essere usato nei pazienti con ESRD o nei pazienti dializzati. I dati a supporto dell'uso in questi pazienti sono insufficienti (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2). Monitoraggio della funzionalita' renale. Si raccomanda una valutazione della funzionalita' renale come descritto di seguito: prima dell'inizio della terapia con empagliflozin/linagliptin e ad intervalli regolari durante il trattamento, cioe' almeno una volta all'anno (vedere paragrafi 4.2, 5.1 e 5.2); prima dell'inizio della somministrazione concomitante di un qualsiasi medicinaleche possa avere effetti negativi sulla funzionalita' renale. Lesione epatica: in alcuni studi clinici con empagliflozin sono stati segnalati casi di lesione epatica. Non e' stata determinata una relazione di causa-effetto tra empagliflozin e la lesione epatica. Ematocrito elevato: e' stato osservato un aumento dell'ematocrito in associazione al trattamento con empagliflozin (vedere paragrafo 4.8). Malattia renale cronica: vi e' esperienza con empagliflozin per il trattamento del diabete in pazienti con malattia renale cronica (eGFR >=30 mL/min/1,73 m^2)con o senza albuminuria. I pazienti con albuminuria possono trarre ma ggiore beneficio dal trattamento con empagliflozin. Rischio di deplezione di volume: in base al meccanismo d'azione degli inibitori dell'SGLT2, la diuresi osmotica che accompagna la glicosuria terapeutica puo' provocare una modesta riduzione della pressione arteriosa (vedere paragrafo 5.1). Pertanto e' necessario prestare attenzione ai pazienti peri quali tale riduzione della pressione arteriosa indotta da empaglifl ozin puo' costituire un rischio, ad esempio i pazienti con patologie cardiovascolari note, i pazienti sottoposti a terapia antipertensiva (ad es., diuretici tiazidici e dei diuretici dell'ansa, vedere anche paragrafo 4.5) e con storia di ipotensione o i pazienti di eta' pari o superiore a 75 anni. In caso di condizioni che possano causare perdita di liquidi (ad esempio patologie gastrointestinali) si raccomanda l'attento monitoraggio dello stato volemico (ad esempio tramite esame obiettivo, rilevamento della pressione arteriosa, analisi di laboratorio tra cui ematocrito) e degli elettroliti nei pazienti che ricevono empagliflozin. Un'interruzione temporanea del trattamento con Glyxambi deve essere presa in considerazione fino alla correzione della perdita di liquidi. Anziani: un rischio piu' elevato di reazioni avverse da deplezione di volume e' stato segnalato in pazienti di eta' pari o superiorea 75 anni trattati con empagliflozin, in particolare a una dose di 25 mg/die (vedere paragrafo 4.8).

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi d'interazione tra farmaci con Glyxambie altri medicinali; tuttavia, tali studi sono stati condotti con i si ngoli principi attivi. In base ai risultati degli studi di farmacocinetica, non si raccomandano aggiustamenti della dose di Glyxambi quando e' co-somministrato con i medicinali comunemente prescritti, con l'eccezione di quelli elencati di seguito. Interazioni farmacodinamiche. Insulina e sulfaniluree: l'insulina e le sulfaniluree possono aumentare il rischio di ipoglicemia. Pertanto, puo' essere necessario somministrare una dose inferiore di insulina o di sulfaniluree per ridurre il rischio di ipoglicemia quando usati in terapia di associazione con Glyxambi (vedere paragrafi 4.2 4.4, e 4.8). Diuretici: empagliflozin puo' aumentare l'effetto diuretico dei diuretici tiazidici e dei diuretici dell'ansa e puo' aumentare il rischio di disidratazione e di ipotensione (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche. Effetti di altri medicinali su empagliflozin: empagliflozin viene principalmente escreto non modificato. Una minima frazione e' metabolizzata tramite uridina 5'- difosfoglucuronosiltransferasi (UGT); pertanto, non si prevedeun effetto clinicamente rilevante degli inibitori della UGT su empagl iflozin (vedere paragrafo 5.2). L'effetto dell'induzione di UGT su empagliflozin (ad es. da parte di rifampicina o fenitoina) non e' stato studiato. Il trattamento concomitante con induttori noti degli enzimi UGT non e' raccomandato a causa del rischio potenziale di riduzione dell'efficacia di empagliflozin. Se un induttore degli enzimi UGT deve essere co-somministrato, per valutare la risposta a Glyxambi, e' appropriato un monitoraggio del controllo glicemico. La co-somministrazione di empagliflozin e probenecid, un inibitore degli enzimi UGT e OAT3, hamostrato un aumento delle concentrazioni plasmatiche di picco (C max) di empagliflozin pari al 26% e un aumento dell'area sotto la curva co ncentrazione-tempo (AUC) pari al 53%. Queste variazioni non sono stateconsiderate clinicamente rilevanti. Uno studio d'interazione con gemf ibrozil, un inibitore in vitro dei trasportatori OAT3 e OATP1B1/1B3, ha mostrato che la C max di empagliflozin aumentava del 15% e l'AUC aumentava del 59% in seguito alla co-somministrazione. Queste variazioni non sono state considerate clinicamente rilevanti. L'inibizione dei trasportatori OATP1B1/1B3 tramite somministrazione concomitante con rifampicina ha causato un aumento della C max di empagliflozin pari al 75%e un aumento della AUC di empagliflozin pari al 35%. Queste variazion i non sono state considerate clinicamente rilevanti. Studi d'interazione sani suggeriscono che la farmacocinetica di empagliflozin non e' influenzata dalla co-somministrazione con metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, warfarin, verapamil, ramipril, simvastatina, torasemide e idroclorotiazide. Effetti di empagliflozin su altri medicinali: empagliflozin puo' aumentare l'escrezione renale del litio, con conseguente diminuzione dei livelli ematici del litio. La concentrazione sierica di litio deve essere monitorata con maggiore frequenza dopo l'inizio della terapia con empagliflozin e modifiche delladose. Invitare il paziente a rivolgersi al medico che ha prescritto i l litio per il monitoraggio della concentrazione sierica di litio. Studi d'interazione condotti su volontari sani suggeriscono che empagliflozin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocineticadi metformina, glimepiride, pioglitazone, sitagliptin, linagliptin, s imvastatina, warfarin, ramipril, digossina, diuretici e contraccettiviorali. Effetti di altri medicinali su linagliptin: la co-somministraz ione di rifampicina ha diminuito l'esposizione a linagliptin del 40%, suggerendo che l'efficacia di linagliptin puo' essere ridotta quando viene somministrato in associazione a un potente induttore della glicoproteina P (P-gp) o dell'isoenzima CYP3A4 (CYP) del citocromo P450, in particolare se questi sono somministrati a lungo termine (vedere paragrafo 5.2). La cosomministrazione con altri potenti induttori della P-gp e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non e' stata studiata. La co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l'AUC e la C max di linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte.Le concentrazioni del medicinale non legato, che solitamente sono inf eriori all'1% alla dose terapeutica di linagliptin, erano aumentate di4-5 volte dopo la co-somministrazione con ritonavir. Le simulazioni d elle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavir hanno indicato che l'aumento dell'esposizione non e' associato ad un aumento dell'accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di linagliptin non sono considerate clinicamente rilevanti. Pertanto non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della glicoproteina P e del CYP3A4. Studi d'interazione condotti su volontari sani suggeriscono che la farmacocinetica di linagliptin non e' influenzata dalla co-somministrazione con metformina e glibenclamide. Effetti di linagliptin su altri medicinali: linagliptin e' un competitore debole e un inibitore basato sul meccanismo d'azione, da debole a moderato, dell'isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non e' un induttore degli isoenzimi CYP. Linagliptin e' un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Linagliptin non ha avuto effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di metformina, glibenclamide, simvastatina, pioglitazone, warfarin, digossina,empagliflozin o contraccettivi orali, fornendo evidenza in vivo di un a bassa propensione a causare interazioni con medicinali substrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-gp e trasportatore di cationi organici (OCT).

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: la reazione avversa piu' frequenteera l'infezione delle vie urinarie (7,5% con Glyxambi 10 mg empaglifl ozin/5 mg linagliptin e 8,5% con Glyxambi 25 mg empagliflozin / 5 mg linagliptin) (vedere il paragrafo Descrizione di specifiche reazioni avverse"). Le reazioni avverse piu' gravi erano chetoacidosi (< 0,1%), pancreatite (0,2%), ipersensibilita' (0,6%) e ipoglicemia (2,4%) (vedere paragrafo 4.4). Complessivamente, il profilo di sicurezza di Glyxambi era allineato ai profili di sicurezza dei singoli principi attivi (empagliflozin e linagliptin). Nessuna reazione avversa aggiuntiva e' stata identificata con Glyxambi. Elenco delle reazioni avverse: le reazioni avverse riportate nel seguente elenco sono elencate secondo la classificazione per sistemi e organi e sono basate sui profili di sicurezza della monoterapia con empagliflozin e linagliptin. Le frequenze sono definite come molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Elenco delle reazioni avverse (MedDRA)derivate da studi controllati con placebo e dall'esperienza post-mark eting. Infezioni ed infestazioni. Comune: infezioni delle vie urinarie^1,* (comprese pielonefrite e urosepsi)^4, moniliasi della vagina, vulvovaginite, balanite e altre infezioni genitali^1,*, nasofaringite^2