GOLTOR*30CPR 10MG+10MG PVC/AL/

GOLTOR 10 MG/10 MG, 10 MG/20 MG, 10 MG/40 MG O 10 MG/80 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di simvastatina. Eccipiente (i) con effetti noti: ogni compressa da 10 mg/10mg contiene 58,2 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/2 0 mg contiene 126,5 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 262,9 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/80 mg contiene 535,8 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Butilidrossianisolo; acido citrico monoidrato; croscarmellosa sodica; ipromellosa; lattosio monoidrato; magnesio stearato; cellulosa microcristallina; propile gallato.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia: GOLTOR e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiaree non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente con una statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetimibe. GOLTOR contiene ezetimibe e simvastatina. E' stato dimostrato che la simvastatina (20-40 mg) riduce la frequenza degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1). Non e' stato ancora dimostrato un effetto benefico di ezetimibe sulla morbilita' e sulla mortalita' cardiovascolare. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote): GOLTORe' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con iperco lesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottopostianche ad ulteriori misure terapeutiche (ad es. l'aferesi delle lipopr oteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o da nazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di GOLTOR > 10 mg/40mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con GOLTOR. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di GOLTOR va da 10 mg/10mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutt i disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che condosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quand o ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di GOLTOR deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di GOLTOR (vedere paragrafo 5.1, Tabella 2) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. GOLTOR puo' essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non deve essere divisa. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di GOLTOR 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). GOLTOR puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con GOLTOR, la dose di GOLTOR non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altri medicinali: la somministrazione di GOLTOR deve avvenire o >= 2 ore prima o >= 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a GOLTOR, la dose di GOLTOR non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g/die) in concomitanza a GOLTOR, la dose di GOLTOR non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di unospecialista. Adolescenti >= 10 anni (stato puberale: ragazzi in stadi o di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca daalmeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adoles centi (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg una volta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini < 10 anni: l'uso di GOLTOR non e' raccomandato nei bambini di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Compromissioneepatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con GOLTOR non e' raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Danno renale: nessuna modifica della dose e' necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione glomerulare stimato >= 60 ml/min/1,73 m^2).Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glome rulare stimato < 60 mL/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di GOLTOR e'10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: GOLTOR va somministrato per via orale. GOLTOR puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita' e dalla luce. Flaconi: tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidita' e dalla luce.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segna lata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. GOLTOR contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa il 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienticon anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvast atina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatiae' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1%. (Vedere paragrafi 4.8 e 5.1) Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con GOLTOR 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di GOLTOR deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con GOLTOR 10 mg/80 mg per i qualie' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose p iu' bassa di GOLTOR o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere GOLTOR 10 mg/20 mg al giorno (n = 4.650) o placebo (n = 4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per GOLTOR e 0,1% per il placebo. (Vedere paragrafo 4.8) In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive GOLTOR a pazienti asiatici e si devenecessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi.Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inib izione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% ingenerale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: i livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasicausa alternativa di aumento di CK poiche' cio' puo' rendere i dati d i difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 X LSN), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati. Prima del trattamento: tutti i pazienti che iniziano la terapia con GOLTOR o che aumentano la dose di GOLTOR, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilita' e debolezza muscolari inspiegate.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni congli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di er be, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenereulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvasta tina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatorie sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Int erazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatinae di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezio ne del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di GOLTOR con i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche. Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti nella seguente tabella (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Effetti di altri medicinali su GOLTOR. GOLTOR. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di GOLTOR (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%),somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). Questi aumenti non sono considerati clinicamente significativi. (Vedere paragrafi 4.2 e 4.4.) Non sono stati effettuati studi di interazione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito la velocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggiunta di GOLTOR alla colestiramina puo' esserediminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance de lla creatinina > 50 mL/min a dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n = 17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg in dose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitantedi ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapian to renale. La somministrazione concomitante di GOLTOR e ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di circa 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non siano ritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazione concomitante di GOLTOR con gemfibrozil e'controindicata e con altri fibrati non e' raccomandata (vedere paragr afi 4.3 e 4.4). Simvastatina. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina,telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (ad es. nelfinavir), bocep revir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo a un incremento superiore a 10 volte dell'esposizione della simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato unincremento pari a 11 volte dell'esposizione della simvastatina acida.

EFFETTI INDESIDERATI

La sicurezza di GOLTOR (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a GOLTOR) e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate negli studi clinici di GOLTOR in pazienti trattati conGOLTOR (n = 2.404) e con un'incidenza superiore rispetto al placebo ( n = 1.340), in pazienti trattati con GOLTOR (n = 9.595) e con un'incidenza superiore rispetto alle statine somministrate da sole (n = 8.883)in studi clinici su ezetimibe o simvastatina, e/o segnalate dall'uso post-marketing con GOLTOR o ezetimibe o simvastatina. Tali reazioni sono riportate nella Tabella 1 in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 1. Reazioni avverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia; anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto rara: anafilassi; non nota: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismoe della nutrizione. Non nota: appetito ridotto. Disturbi psichiatrici . Non comune: disturbo del sonno; insonnia; non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiro; cefalea; parestesia;non nota: neuropatia periferica; compromissione della memoria. Patolo gie dell'occhio. Raro: visione offuscata; compromissione della visione. Patologie vascolari. Non nota: vampata di calore; ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: tosse; dispnea; malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Non comune: dolore addominale; disturbo addominale;dolore nella porzione superiore dell'addome; dispepsia; flatulenza; n ausea; vomito; distensione dell'addome; diarrea; bocca secca; malattiada reflusso gastroesofageo; non nota: stipsi; pancreatite; gastrite. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale; colelitiasi; colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea; orticaria; molto rara: eruzioni lichenoidi da farmaco; non nota: alopecia; eritema multiforme; angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia;spasmi muscolari; debolezza muscolare; disturbo muscoloscheletrico; d olore al collo; dolore alle estremita'; dolore dorsale; dolore muscoloscheletrico; molto rara: rottura muscolare; non nota: crampi muscolari; miopatia* (inclusa miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicatada rottura; miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM)**. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto rara: ginecomastia ; non nota: disfunzione erettile. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia; dolore toracico; stanchezza; malessere; edema periferico; non nota: dolore. Esami diagnostici. Comune: ALT e/o AST aumentata; CK ematica aumentata; non comune: bilirubina ematica aumentata; acido urico ematico aumentato; gamma-glutamiltransferasi aumentata; rapporto internazionale normalizzato aumentato; proteine urinarie presenti; peso diminuito; non nota: fosfatasi alcalina elevata; prova di funzionalita' epatica anormale. * Inuno studio clinico, la miopatia si e' verificata comunemente in pazie nti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs 0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM e' caratterizzata clinicamente da: debolezza muscolare prossimale persistente e da creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: in uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (>= 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3%(4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>= 10 X LSN)sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono s tati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia renale cronica: nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con GOLTOR 10 mg/20 mg al giorno (n = 4.650) o con placebo (n = 4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo medianodi follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati sol tanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi di interruzione dovuta a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% nei pazienti trattati con GOLTOR, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi e' stata 0,2% nei pazienti trattati con GOLTOR e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 X LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con GOLTOR rispetto allo0,6% dei pazienti trattati con placebo. (Vedere paragrafo 4.4). In qu esto studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4%per GOLTOR; 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complica zioni di calcoli biliari o pancreatite.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avereun impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'i percolesterolemia primaria. GOLTOR: GOLTOR e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di GOLTOR durante la gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hanno mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterinaagli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prosp ettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre allasimvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettame nte correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumentonelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'in cidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza dianomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastat ina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, GOLTOR non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento con GOLTOR deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: GOLTOR e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i componenti attivi di GOLTOR siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non sono disponibilidati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studisulla fertilita' effettuati nei ratti (vedere paragrafo 5.3).