GRANULOKINE*1SIR 30MU 0,5ML

GRANULOKINE 30 MU (0,6 MG/ML) SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRERIEMPITA FILGRASTIM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Citochine.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni siringa preriempita contiene 30 milioni di unita' (MU)/300 microgrammi (mcg) di filgrastim in 0,5 ml (0,6 mg/ml). Filgrastim (fattore umano ricombinante metionilato stimolante le colonie granulocitarie) e'prodotto con tecnologia r-DNA in E. Coli (K12). Eccipiente con effett i noti: ogni ml di soluzione contiene 50 mg di sorbitolo (E420). Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Sodio acetato*, sorbitolo (E420), polisorbato 80, acqua per preparazioni iniettabili. *Il sodio acetato si forma dalla titolazione dell'acido acetico glaciale con sodio idrossido.

ECCIPIENTI

Granulokine e' indicato per ridurre la durata della neutropenia e l'incidenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica standard per affezioni maligne (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche) e nel ridurre la durata della neutropenia in pazienti sottoposti a terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo considerati a maggiorrischio di neutropenia severa prolungata. La sicurezza e l'efficacia di Granulokine sono simili negli adulti e nei bambini trattati con chemioterapia citotossica. Granulokine e' indicato per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC). In pazienti, bambini o adulti, con neutropenia grave congenita, ciclica o idiopatica, con una conta assoluta dei neutrofili (CAN) <= 0,5 x 10^9 /l e una storia di infezioni gravi o ricorrenti, una somministrazione a lungo termine di Granulokine e' indicata per incrementare la conta dei neutrofili e per ridurre l'incidenza e la durata delle complicanze infettive. Granulokine e' indicato nel trattamento della neutropenia persistente (CAN uguale o minore di 1,0 x 10^9 /l) in pazienti con infezione da HIV avanzata, per ridurre il rischio di infezioni batteriche quando non siano appropriate altre opzioni per controllare la neutropenia.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

La terapia con Granulokine deve essere effettuata solo in collaborazione con centri oncologici con esperienza nel trattamento con G-CSF ed in ematologia e dotati delle necessarie attrezzature diagnostiche. Le procedure di mobilizzazione e di aferesi devono essere effettuate in collaborazione con un centro oncologico-ematologico con adeguata esperienza in questo campo e dove il monitoraggio delle cellule progenitrici emopoietiche possa essere correttamente effettuato. Chemioterapia citotossica standard. Posologia: la dose raccomandata di Granulokine e' di0,5 MU (5 mcg)/kg/die. La prima dose di Granulokine deve essere sommi nistrata almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Negli studi clinici randomizzati, e' stata utilizzata una dose di 230 mcg/m^2/die (4,0-8,4 mcg/kg/die) per via sottocutanea. Granulokine deve essere somministrato quotidianamente fino a quando l'atteso nadir dei neutrofilinon sia stato superato e questi non siano tornati ad un livello norma le. Dopo chemioterapia standard per tumori solidi, linfomi e leucemia linfoide, ci si attende che la durata del trattamento richiesta per soddisfare questi criteri possa arrivare fino a 14 giorni. Dopo terapia di induzione e consolidamento per leucemia mieloide acuta la durata del trattamento puo' essere sostanzialmente piu' lunga (fino a 38 giorni) in funzione del tipo, della dose e dello schema di chemioterapia citotossica usata. In pazienti sottoposti a chemioterapia citotossica, solitamente 1-2 giorni dopo l'inizio della terapia con Granulokine si riscontra un aumento transitorio del numero di neutrofili. Per ottenere una risposta terapeutica prolungata, la terapia con Granulokine non deve essere interrotta prima del superamento del nadir previsto e prima che la conta dei neutrofili sia ritornata a livelli normali. Si sconsiglia un'interruzione prematura della terapia con Granulokine, prima del raggiungimento del previsto nadir dei neutrofili. Modo di somministrazione: Granulokine puo' essere somministrato come iniezione sottocutanea giornaliera o come infusione intravenosa giornaliera, diluita in una soluzione glucosata al 5%, della durata di 30 minuti (vedere paragrafo 6.6). La via sottocutanea e' preferita nella maggior parte dei casi. Vi e' evidenza da uno studio di somministrazione di dose singola che la somministrazione intravenosa puo' ridurre la durata dell'effetto.La rilevanza clinica di questo dato rispetto alla somministrazione mu ltidose non e' chiara. La scelta della via di somministrazione dipendedalle circostanze cliniche individuali. Pazienti trattati con terapia mieloablativa seguita da trapianto di midollo osseo. Posologia: la do se iniziale raccomandata di Granulokine e' di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die. La prima dose di Granulokine deve essere somministrata dopo almeno 24 ore dalla chemioterapia citotossica e dopo almeno 24 ore dall'infusione di midollo osseo. Modo di somministrazione: Granulokine puo' essere somministrato come un'infusione endovenosa di 30 minuti o di 24 ore oppure somministrato con un'infusione sottocutanea continua di 24 ore. Granulokine deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6). Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in pazienti sottoposti a terapia mielosoppressiva o mieloablativa seguita da trapianto autologo di cellule progenitrici del sangue periferico. Posologia: il dosaggio raccomandato di Granulokine per la mobilizzazione delle PBPC quando usato da solo e' di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per 5-7 giorni consecutivi. Periodo di effettuazione delle leucoaferesi: una o due leucoaferesi nei giorni 5 e 6sono spesso sufficienti. In altre circostanze, possono rendersi neces sarie leucoaferesi addizionali. Il dosaggio di Granulokine deve esseremantenuto fino all'ultima leucoaferesi. La dose raccomandata di Granu lokine per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva e' di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die a partire dal primo giorno successivo al completamento della chemioterapia, fino al superamento del nadir atteso dei neutrofili e fino al recupero di una conta normale dei neutrofili. Le leucoaferesi devono essere effettuate nel periodo in cui laCAN sale da < 0,5 x 10^9 /l fino a piu' di 5,0 x 10^9 /l. Nei pazient i che non siano stati pretrattati con chemioterapia ad alte dosi e' spesso sufficiente una singola leucoaferesi. Negli altri casi sono raccomandate ulteriori leucoaferesi. Modo di somministrazione. Granulokine quando usato da solo per la mobilizzazione PBPC: Granulokine puo' essere somministrato come infusione sottocutanea continua di 24 ore o comeiniezione sottocutanea. Granulokine per infusione deve essere diluito in 20 ml di soluzione glucosata al 5% (vedere paragrafo 6.6). Granulo kine per la mobilizzazione delle PBPC dopo chemioterapia mielosoppressiva: Granulokine deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. Per la mobilizzazione delle cellule progenitrici del sangue periferico (PBPC) in donatori sani prima del trapianto allogenico delle cellule progenitrici del sangue periferico. Posologia: per la mobilizzazione delle PBPC in donatori sani, Granulokine deve essere somministrato alla dose di 1,0 MU (10 mcg)/kg/die per 4-5 giorni consecutivi. La leucoaferesi deve essere iniziata al giorno 5 e deve proseguire fino algiorno 6, se necessario, al fine di raccogliere un numero di cellule CD34^+ pari a 4 x 10^6 per kg di peso corporeo del ricevente. Modo di somministrazione: Granulokine deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea. Pazienti con neutropenia cronica grave (NCG). Posologia. Neutropenia congenita: la dose iniziale raccomandata e' di 1,2 MU (12 mcg)/kg/die in dose singola o in dosi suddivise. Neutropenia idiopatica o ciclica: la dose iniziale raccomandata e' di 0,5 MU (5 mcg)/kg/die in dose singola o in dosi suddivise. Aggiustamento della dose: Granulokine deve essere somministrato quotidianamente per iniezione sottocutanea fino a quando venga raggiunta, e possa essere mantenuta, una conta dei neutrofili superiore a 1,5 x 10^9 /l. Una volta ottenuta la risposta, deve essere stabilita la dose minima efficace a mantenere questo livello. E' necessaria una somministrazione quotidiana per lungo tempo al fine di mantenere una conta dei neutrofili adeguata. Dopo 1-2 settimane di terapia la dose iniziale puo' essere raddoppiata o dimezzata in base alla risposta del paziente. Successivamente il dosaggiopuo' essere aggiustato individualmente ogni 1-2 settimane allo scopo di mantenere una conta di neutrofili media tra 1,5 x 10^9 /l e 10 x 10^9 /l.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura compresa tra 2 gradi C. e 8 gradi C. Per le condizioni di conservazione dopo la diluizione del medicinale, vedere paragrafo 6.3. L'esposizione accidentale a temperature di congelamento non pregiudica la stabilita' di Granulokine. Conservare il contenitorenel confezionamento esterno per proteggerlo dalla luce.

AVVERTENZE

Avvertenze speciali e precauzioni in tutte le indicazioni. Ipersensibilita': in pazienti trattati con Granulokine, sono state riportate reazioni di ipersensibilita', incluse reazioni anafilattiche, verificatesidurante il trattamento iniziale o successivo. Interrompere definitiva mente Granulokine in pazienti con ipersensibilita' clinicamente significativa. Non somministrare Granulokine a pazienti con storia di ipersensibilita' a filgrastim o pegfilgrastim. Eventi avversi polmonari: dopo somministrazione di G-CSF sono stati segnalati casi di eventi avversi polmonari, in particolare malattia polmonare interstiziale. I pazienti con anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite possono essere a rischio maggiore. L'insorgenza di sintomi polmonari, come tosse, febbre e dispnea in associazione con evidenze radiologiche di infiltrati polmonari e deterioramento della funzionalita' polmonare possono costituire i sintomi iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS). Si deve interrompere la terapia con Granulokine e intraprendere un trattamento idoneo. Glomerulonefrite: glomerulonefrite e' stata riportata in pazienti che ricevono filgrastim e pegfilgrastim. Gli eventi di glomerolunefrite si sono generalmente risolti dopo riduzione della dose o sospensione di filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio dell'analisi delle urine. Sindrome da perdita capillare: la sindrome da perdita capillare, che puo' essere fatale se il trattamento viene ritardato, e' stata riportata dopo somministrazione di fattori stimolanti le colonie granulocitarie, ed e' caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere strettamente monitorati e ricevere il trattamento sintomatico standard, che puo' comprendere la necessita' di terapia intensiva (vedere paragrafo 4.8). Splenomegalia e rottura splenica: sono stati segnalati casi generalmente asintomatici di splenomegalia e casi di rottura splenica, in pazienti e in donatori sani dopo somministrazione di Granulokine. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali. Pertanto, il volume della milza deve essere attentamente monitorato (ad es. medianteesame clinico, ecografia). Una diagnosi di rottura splenica deve esse re presa in considerazione in donatori e/o pazienti che riportano dolore alla zona addominale superiore sinistra e/o dolore all'estremita' della spalla. Riduzioni della dose di Granulokine hanno evidenziato di rallentare o arrestare la progressione dell'ingrossamento splenico in pazienti con grave neutropenia cronica e una splenectomia e' stata necessaria nel 3% dei pazienti. Crescita delle cellule tumorali: il fattore di crescita delle colonie granulocitarie puo' favorire in vitro la crescita delle cellule mieloidi; lo stesso effetto e' anche stato rilevato in vitro su alcune cellule non mieloidi. Sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica: la sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da sindrome mielodisplastica o leucemia mieloide cronica non sono state stabilite. L'utilizzo di Granulokine non e' indicato in queste patologie. Deve essere prestata particolare attenzione nel distinguere la diagnosi di trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica da quella di leucemia mieloide acuta. Leucemia mieloide acuta: poiche' per i pazienti affetti da leucemia mieloide acuta secondaria vi sono limitati dati di sicurezza ed efficacia, Granulokine deve essere somministrato con cautela in questo gruppo di pazienti. La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di Granulokine in pazienti affetti da leucemia mieloide acuta di nuova diagnosi, con eta' < 55 anni e buon profilo citogenetico (t(8;21), t(15;17) e inv(16)), non sono state stabilite. Trombocitopenia: trombocitopenia e' stata riportata in pazienti che ricevono Granulokine. Le conte piastriniche devono essere monitorate attentamente, specialmente durante le prime settimane della terapia con Granulokine. Deve essere presa in considerazione l'interruzione intermittente o la diminuzione della dose di Granulokine nei pazienti con neutropenia cronica grave che sviluppano trombocitopenia (conta piastrinica < 100 x 10^9 /l). Leucocitosi: valori di globuli bianchi pari o superiori a 100 x 10^9 /l sono stati osservati in meno del 5% dei pazienti neoplastici trattati con Granulokine a dosi superiori a 0,3 MU/kg/die (3 mcg/kg/die). Nonsono stati riportati effetti indesiderati direttamente attribuibili a questo grado di leucocitosi. Comunque, in previsione dei rischi poten ziali associati ad una marcata leucocitosi, il numero dei globuli bianchi deve essere controllato ad intervalli regolari durante il trattamento con Granulokine. Se la conta dei leucociti supera il valore di 50 x 10^9 /l, dopo il previsto nadir, la somministrazione di Granulokine deve essere interrotta immediatamente. Quando somministrato per la mobilizzazione delle PBPC, si deve interrompere la somministrazione di Granulokine o si deve ridurre il suo dosaggio, se la conta dei leucocitisupera 70 x 10^9 /l. Immunogenicita': come per tutte le proteine tera peutiche, c'e' un rischio potenziale di immunogenicita'. La frequenza di formazione di anticorpi contro filgrastim e' generalmente bassa. Con tutti i biologici e' atteso lo sviluppo di anticorpi leganti; tuttavia, ad oggi essi non sono stati associati ad attivita' neutralizzante.Aortite: e' stata segnalata aortite in seguito a somministrazione di G-CSF in soggetti sani e in pazienti oncologici. Tra i sintomi vi sonofebbre, dolore addominale, malessere, dolore dorsale e aumento dei ma rcatori dell'infiammazione (ad es., proteina C-reattiva e conta dei leucociti). Nella maggior parte dei casi, l'aortite e' stata diagnosticata con tomografia computerizzata (TC) e si e' generalmente risolta dopo l'interruzione del G-CSF. Vedere anche il paragrafo 4.8. Avvertenze speciali e precauzioni associate con co-morbidita'. Speciali precauzioni nel tratto falcemico e nella malattia a cellule falciformi: nei pazienti con tratto falcemico o con malattia a cellule falciformi, sono stati osservati episodi di crisi della malattia, in alcuni casi fatali,in seguito all'utilizzo di Granulokine.

INTERAZIONI

La sicurezza e l'efficacia di Granulokine somministrato negli stessi giorni della chemioterapia citotossica mielosoppressiva non sono state stabilite in modo definitivo. Dal momento che le cellule mieloidi in rapida divisione sono sensibili alla chemioterapia citotossica mielosoppressiva, si sconsiglia l'uso di Granulokine nelle 24 ore precedenti esuccessive alla chemioterapia. Dati preliminari su un piccolo numero di pazienti trattati contemporaneamente con Granulokine e 5-fluorouracile indicano che la neutropenia puo' essere aggravata. Le possibili interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e citochine non sono state ancora studiate. Poiche' il litio promuove il rilascio dei neutrofili, esso puo' potenziare l'effetto di Granulokine. Sebbene questa interazione non sia stata formalmente studiata, non vi e' evidenzache essa sia dannosa.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' gravi chepossono verificarsi durante il trattamento con Granulokine includono: reazione anafilattica, eventi avversi polmonari gravi (compresa polmo nite interstiziale e ARDS), sindrome da perdita capillare, grave splenomegalia/rottura splenica, trasformazione in leucemia o in sindrome mielodisplastica in pazienti con NCG, malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) in pazienti che hanno ricevuto trapianto allogenico di midollo osseo o da trapianto autologo di cellule progenitrici del sangue periferico e crisi della malattia nei pazienti con malattia a cellule falciformi. Le reazioni avverse piu' comunemente riportate sono piressia, dolore muscoloscheletrico (che comprende dolore osseo, dolore allaschiena, artralgia, mialgia, dolore all'estremita', dolore muscolosch eletrico, dolore toracico muscoloscheletrico, dolore al collo), anemia, vomito e nausea. In studi clinici in pazienti neoplastici il dolore muscoloscheletrico era lieve o moderato nel 10% e grave nel 3% dei pazienti. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Ipersensibilita': negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing, reazioni di ipersensibilita' incluse anafilassi, rash, orticaria, angioedema, dispnea e ipotensione sono state riportate all'inizio della terapia o durante trattamenti successivi. In generale, le segnalazioni sono state piu' comuni dopo somministrazione endovenosa. In alcuni casi, i sintomi si sono nuovamente verificati dopo risomministrazione, suggerendo una relazione causale. Granulokine deve essere definitivamente sospeso nei pazienti nei quali si e' manifestata una grave reazione allergica. Eventi avversi polmonari: negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing sono state riportate reazioni avverse polmonari fra cui patologia polmonare interstiziale, edema polmonare e infiltrato polmonare, in alcuni casi risultanti in insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio acuto (ARDS), che possono essere fatali (vedere paragrafo 4.4). Splenomegalia e rottura splenica: casi di splenomegalia erottura splenica sono stati riportati non comunemente a seguito della somministrazione di filgrastim. Alcuni casi di rottura splenica sono stati fatali (vedere paragrafo 4.4). Sindrome da perdita capillare: casi di sindrome da perdita capillare sono stati segnalati in fase post-marketing, con l'utilizzo di fattori stimolanti le colonie granulocitarie. Questi sono generalmente accaduti in pazienti con malattie maligne avanzate, sepsi, che assumevano piu' farmaci chemioterapici o sottoposti ad aferesi (vedere paragrafo 4.4). Vasculiti cutanee: sono state riportate vasculiti cutanee in pazienti trattati con Granulokine. Non e' noto il meccanismo della vasculite in pazienti che ricevono Granulokine. Nel corso di somministrazioni prolungate e' stata osservata vasculite cutanea nel 2% dei pazienti con NCG. Leucocitosi: e' stata riportata leucocitosi (leucociti > 50 x 10^9 /l) nel 41% dei donatori sani e trombocitopenia transitoria (piastrine < 100 x 10^9 /l) successiva alla somministrazione di filgrastim e leucoaferesi nel 35% dei donatori(vedere paragrafo 4.4). Sindrome di Sweet: sono stati riportati casi di Sindrome di Sweet (dermatosi neutrofila febbrile acuta) in pazientitrattati con Granulokine. Pseudogotta (pirofostato condrocalcinosi): in pazienti neoplastici trattati con Granulokine, e' stata riportata pseudogotta (pirofostato condrocalcinosi). GvHD: sono stati riportati GvHD e decessi in pazienti che ricevevano G-CSF dopo trapianto allogenico di midollo osseo (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Popolazione pediatrica: i dati derivati dagli studi clinici, in pazienti pediatrici, indicano che la sicurezza e l'efficacia di Granulokine sono simili sia negli adulti che nei bambini che ricevono chemioterapia citotossica, suggerendo che non vi siano differenze di farmacocinetica di filgrastim correlate all'eta'. L'unica reazione avversa riportata in modo costante e' stata dolore muscoloscheletrico che non e' differente dall'esperienza nella popolazione adulta. Ci sono dati insufficienti per un'ulteriore valutazione dell'uso di Granulokine nei soggetti pediatrici. Altre popolazioni speciali. Uso geriatrico: in generale, non sono state osservate differenze nella sicurezza o nell'efficacia tra i soggetti sopra i 65 anni di eta' e gli adulti piu' giovani (> 18 anni di eta'), che ricevono chemioterapia citotossica e l'esperienza clinica non ha identificato differenze nelle risposte tra pazienti adulti anziani e piu' giovani. Non vi sono dati sufficienti per valutare l'uso di Granulokine in soggetti geriatrici per le altre indicazioni approvate di Granulokine. Pazienti pediatrici con neutropenia cronica grave (NCG): casi di diminuzione della densita' ossea ed osteoporosi sono stati riportati inpazienti pediatrici con neutropenia cronica grave in trattamento cron ico con Granulokine. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Aglioperatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avver sa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzohttps://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati relativi all'uso di filgrastim in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva. E' stata osservata nei conigli un'aumentata incidenza di aborti in seguito all'esposizione a multipli elevati delle dosi cliniche ed in presenza di tossicita' materna (vedere paragrafo 5.3). Esistono dati pubblicati in letteratura che dimostrano il passaggio transplacentare di filgrastim nelle donne in gravidanza. Granulokine non e' raccomandato durante la gravidanza. Allattamento: non e' noto se filgrastim/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non puo' essere escluso. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con Granulokine tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilita': filgrastim non influisce sullaperformance della riproduttivita' o della fertilita' in ratti maschi o in ratti femmine (vedere paragrafo 5.3).