INEGY*30CPR 10MG+10MG PVC/AL/P

INEGY 10 MG/10 MG, 10 MG/20 MG, 10 MG/40 MG O 10 MG/80 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG-CoA reduttasi in associazione con altri agenti farmacologici che modificano il profilo lipidico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe e 10, 20, 40 o 80 mg di simvastatina. Eccipiente (i) con effetti noti: ogni compressa da 10 mg/10mg contiene 58,2 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/2 0 mg contiene 126,5 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/40 mg contiene 262,9 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 10 mg/80 mg contiene 535,8 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Butilidrossianisolo, acido citrico monoidrato, croscarmellosa sodica, ipromellosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, propile gallato.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia: INEGY e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) o con iperlipidemia mista ove sia indicato l'uso di un prodotto di associazione: pazienti non controllati adeguatamente conuna statina da sola; pazienti gia' trattati con una statina ed ezetim ibe INEGY contiene ezetimibe e simvastatina. E' stato dimostrato che la simvastatina (20-40 mg) riduce la frequenza degli eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1). Non e' stato ancora dimostrato un effettobenefico di ezetimibe sulla morbilita' e sulla mortalita' cardiovasco lare. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote): INEGY e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (ad es. l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' [LDL]).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al(ai) principio(i) attivo(i) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Epatopatia attiva o valori elevati, persistenti e di natura indeterminata delle transaminasi sieriche. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o da nazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di INEGY > 10 mg/40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipercolesterolemia: il paziente deve seguire un adeguato regime dietetico a basso contenuto lipidico e deve proseguire la dieta nel corso del trattamento con INEGY. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. L'intervallo posologico di INEGY va da 10 mg/10 mg/die a 10 mg/80 mg/die alla sera. I dosaggi possono non essere tutti disponibili in tutti gli stati membri. La dose abituale e' 10 mg/20 mg/die o 10 mg/40 mg/die somministrati alla sera in singola dose. La dose di 10 mg/80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). All'inizio del trattamento o quando viene modificata la dose occorre prendere in considerazione il livello di colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL), il rischio di cardiopatia coronarica, e la risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso del paziente. La dose di INEGY deve essere individualizzata sulla base dell'efficacia riconosciuta dei diversi dosaggi di INEGY (vedere paragrafo 5.1) ed in base alla risposta alla terapia ipocolesterolemizzante in corso. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere effettuati a intervalli non inferiori alle 4 settimane. INEGY puo'essere somministrato indipendentemente dai pasti. La compressa non de ve essere divisa. Ipercolesterolemia familiare omozigote: la dose iniziale raccomandata per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote e' di INEGY 10 mg/40 mg/die alla sera. La dose di 10 mg/80 mg e'raccomandata soltanto quando ci si aspetta che i benefici siano super iori ai potenziali rischi (vedere sopra; paragrafi 4.3 e 4.4). INEGY puo' essere utilizzato in questi pazienti come adiuvante per altri trattamenti ipolipidemizzanti (ad es. LDL-aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con INEGY, la dose di INEGY non deve superare 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante con altrimedicinali La somministrazione di INEGY deve avvenire o >= 2 ore prim a o >= 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza aINEGY, la dose di INEGY non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere par agrafi 4.4 e 4.5). In pazienti che assumono dosi ipolipemizzanti di niacina (>= 1 g/die) in concomitanza a INEGY, la dose di INEGY non deve superare 10 mg/20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani: non e'richiesto alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Adolescenti >= 10 anni (stato puberale: ragazzi in stadio di Tanner II e stadi superiori e ragazze che sono in post-menarca da almeno un anno): l'esperienza clinica in pazienti pediatrici e adolescenti (dai 10 ai 17 anni) e' limitata. La dose iniziale abituale raccomandata e' 10 mg/10 mg unavolta al giorno alla sera. Il range di dosaggio raccomandato va da 10 mg/10 mg fino a un massimo di 10 mg/40 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Bambini < 10 anni: l'uso di INEGY non e' raccomandato nei bambi ni di eta' inferiore a 10 anni per l'insufficienza dei dati su sicurezza ed efficacia (vedere paragrafo 5.2). L'esperienza nei bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Compromissione epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con INEGY none' raccomandato in pazienti con disfunzione epatica moderata (puntegg io di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Child-Pugh > 9). (Vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Danno renale: nessuna modifica della dose e'necessaria in pazienti con danno renale lieve (tasso di filtrazione g lomerulare stimato >= 60 mL/min/1,73 m^2). Nei pazienti con malattia renale cronica e tasso di filtrazione glomerulare stimato < 60 mL/min/1,73 m^2, la dose raccomandata di INEGY e' 10 mg/20 mg una volta al giorno alla sera (vedere paragrafi 4.4, 5.1 e 5.2). Dosi piu' elevate devono essere somministrate con cautela. Modo di somministrazione: INEGY va somministrato per via orale. INEGY puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Blister: conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita' e dalla luce. Flaconi: tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidita' e dalla luce.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi nell'esperienza post-marketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitantecon ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segna lata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. INEGY contiene simvastatina. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) al di sopra di 10 volte il limite superiore alla norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagentiche interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore de lla simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose della simvastatina. In una banca dati di studi clinici in cui41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 (circa i l 60%) dei quali sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi, ipazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali inter agenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1%. (Vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con INEGY 10 mg/80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 10 mg/80 mg di INEGY deve essere usata soltanto in pazienti congrave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovas colari che non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici con dosi piu'basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenz iali rischi. In pazienti trattati con INEGY 10 mg/80 mg per i quali e'necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di INEGY o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmacofarmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.5). In uno studio clinico nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere INEGY 10 mg/20 mg al giorno (n = 4.650) o placebo (n = 4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata 0,2% per INEGY e 0,1% per il placebo. (Vedere paragrafo 4.8) In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up medianodi 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente de llo 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive INEGY a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 menoattiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina aci da e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: i livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK poiche' cio' puo' rendere i dati di difficile interpretazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 X LSN), questi devono essere misurati di nuovo entro 5-7 giorni per una conferma dei risultati. Prima del trattamento: tutti i pazienti che iniziano la terapia con INEGY o che aumentano la dosedi INEGY, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilita' e debolezza muscolari inspiegate. Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani (eta' >=65 anni); sesso femminile; danno renale; ipotiroidismo non controllat o; anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari; anamnesi di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; abuso di alcool.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni congli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di er be, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenereulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvasta tina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatorie sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Int erazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati. Inoltre un'interazione farmacocinetica di simvastatina con gemfibrozil causa un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto, Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatinae di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). I fibrati possono aumentare l'escrezio ne del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In uno studio preclinico nei cani, l'ezetimibe ha aumentato il colesterolo nella bile della colecisti (vedere paragrafo 5.3). Anche se la rilevanza di questi dati preclinici per l'uomo e' sconosciuta, la somministrazione concomitante di INEGY con i fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti sono riassunti di seguito (ulteriori dettagli sono inclusi nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Farmaci interagenti associati con aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4, ad es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'hiv-proteasi (ad es. Nelfinavir), boceprevir,telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibroz il: controindicato con inegy. Altri fibrati, acido fusidico: non raccomandati con inegy. Niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con inegy. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, niacina (>= 1 g/die), elbasvir, grazoprevir: non superare 10 mg/20 mg di inegy al giorno. Lomitapide: nei pazienti con if omozigote, non superare 10 mg/40 mg di inegy al giorno. Ticagrelor: nonsono raccomandate dosi superiori di inegy 10/40 mg al giorno. Succo d i pompelmo: evitare il succo di pompelmo quando si assume inegy. Effetti di altri medicinali su INEGY. INEGY. Niacina: in uno studio su 15 adulti sani, l'uso concomitante di INEGY (10 mg/20 mg al giorno per 7 giorni) ha prodotto un piccolo incremento nei valori medi di AUC della niacina (22%) e dell'acido nicotinurico (19%), somministrati come NIASPAN compresse a rilascio prolungato (1.000 mg per 2 giorni e 2.000 mg per 5 giorni assunti dopo una prima colazione a basso contenuto di grassi). Nello stesso studio, l'uso concomitante di NIASPAN ha prodotto un lieve incremento nei valori medi di AUC di ezetimibe (9%), di ezetimibe totale (26%), della simvastatina (20%) e della simvastatina acida (35%). Questi aumenti non sono considerati clinicamente significativi.(Vedere paragrafi 4.2 e 4.4.) Non sono stati effettuati studi di inte razione farmacologica con dosi piu' alte di simvastatina. Ezetimibe Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito lavelocita' di assorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale diminuzione della velocita' di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzionedel colesterolo lipoproteico a bassa densita' (C-LDL) dovuta all'aggi unta di INEGY alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina > 50 mL/mina dosi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singo la di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo a un incremento di 3,4 volte (intervallo di 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto a una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio e trattata con ezetimibe da solo (n = 17). In un differente studio, un paziente con trapianto renale con danno renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione totale all'ezetimibe superiore di 12 volte comparata a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi, su dodici soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con ciclosporina 100 mg indose singola al giorno 7 ha dato luogo ad un incremento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso fra una diminuzione del 10% e un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg d i ciclosporina da sola. Non sono stati eseguiti studi controllati sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sulla esposizione a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. La somministrazione concomitante di INEGY e ciclosporina e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). Fibrati: la somministrazione concomitante di fenofibratoo gemfibrozil ha aumentato le concentrazioni totali di ezetimibe di c irca 1,5 ed 1,7 volte, rispettivamente. Sebbene tali aumenti non sianoritenuti significativi dal punto di vista clinico, la somministrazion e concomitante di INEGY con gemfibrozil e' controindicata e con altri fibrati non e' raccomandata (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Simvastatina: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria dellaHMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina . Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV-proteasi (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat.

EFFETTI INDESIDERATI

La sicurezza di INEGY (o della somministrazione concomitante di ezetimibe e simvastatina equivalente a INEGY) e' stata valutata in circa 12.000 pazienti negli studi clinici. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate negli studi clinici di INEGY in pazienti trattati con INEGY (n = 2.404) e con un'incidenza superiore rispetto al placebo (n = 1.340), in pazienti trattati con INEGY (n = 9.595) e con un'incidenza superiore rispetto alle statine somministrate da sole (n = 8.883) in studi clinici su ezetimibe o simvastatina, e/o segnalate dall'uso post-marketing con INEGY o ezetimibe o simvastatina. Tali reazioni sono riportate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia; anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto rara: anafilassi; non nota: ipersensibilita'. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non nota: appetito ridotto. Disturbi psichiatrici. Non comune: disturbodel sonno; insonnia; non nota: depressione. Patologie del sistema ner voso. Non comune: capogiro; cefalea; parestesia; non nota: neuropatia periferica; compromissione della memoria. Patologie dell'occhio. Raro:visione offuscata; compromissione della visione. Patologie vascolari. Non nota: vampata di calore; ipertensione. Patologie respiratorie, to raciche e mediastiniche. Non nota: tosse; dispnea; malattia interstiziale polmonare (vedere paragrafo 4.4). Patologie gastrointestinali. Noncomune: dolore addominale; disturbo addominale; dolore nella porzione superiore dell'addome; dispepsia; flatulenza; nausea; vomito; distens ione dell'addome; diarrea; bocca secca; malattia da reflusso gastroesofageo; non nota: stipsi; pancreatite; gastrite. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite/ittero; insufficienza epatica fatale e non fatale;colelitiasi; colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocut aneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea; orticaria; molto rara: eruzioni lichenoidi da farmaco; non nota: alopecia; eritema multiforme; angioedema. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia; spasmi muscolari; debolezza muscolare; disturbo muscoloscheletrico; dolore al collo; dolorealle estremita'; dolore dorsale; dolore muscoloscheletrico; molta rar a: rottura muscolare; non nota: crampi muscolari; miopatia* (inclusa miosite); rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta (vedere paragrafo 4.4); tendinopatia, talvolta complicata da rottura; miopatia necrotizzante immuno- mediata (imnm)**. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto rara: ginecomastia; non nota: disfunzione erettile. Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia; dolore toracico; stanchezza; malessere; edema periferico; non nota: dolore. Esami diagnostici. Comune: alt e/o ast aumentata; ck ematica aumentata; non comune: bilirubina ematica aumentata; acido urico ematico aumentato; gamma-glutamiltransferasi aumentata; rapporto internazionale normalizzato aumentato; proteineurinarie presenti; peso diminuito; non nota: fosfatasi alcalina eleva ta; prova di funzionalita' epatica anormale. * In uno studio clinico, la miopatia si e' verificata comunemente in pazienti trattati con simvastatina 80 mg/die rispetto a pazienti trattati con 20 mg/die (1,0% vs0,02%, rispettivamente) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). ** Ci sono stat e segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM), una miopatia autoimmune, durante o dopo il trattamento con alcunestatine. L'IMNM e' caratterizzata clinicamente da: debolezza muscolar e prossimale persistente e da creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine; biopsia muscolare che mostra una miopatia necrotizzante senza una significativa infiammazione; miglioramento con agenti immunosoppressivi (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: in uno studio effettuato in pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (>= 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% (4 pazienti) dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina rispetto al 2% (2 pazienti) dei pazienti del gruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>= 10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questo studio non era adatto per confrontare reazioni avverse farmacologiche rare. Pazienti con malattia renale cronica Nello Study of Heart and Renal Protection (SHARP) (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto oltre 9.000 pazienti trattati con INEGY 10 mg/20 mg al giorno (n = 4.650) o con placebo (n = 4.620), i profili di sicurezza sono stati paragonabili durante un periodo mediano di follow-up di 4,9 anni. In questo studio, sono stati registrati soltanto gli eventi avversi seri e le interruzioni dovute a qualsiasi evento avverso. I tassi diinterruzione dovuta a eventi avversi sono stati paragonabili (10,4% n ei pazienti trattati con INEGY, 9,8% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi e' stata 0,2% nei pazienti trattati con INEGY e 0,1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 X LSN) si sono verificati nello 0,7% dei pazienti trattati con INEGY rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo. (Vedere paragrafo 4.4). In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi dell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, compresi cancro (9,4% per INEGY; 9,5% per il placebo), epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio: in studi di somministrazione combinata, l'incidenza di aumenti clinicamente importanti delle transaminasi sieriche (ALT e/o AST >=3 X LSN, valori consecutivi) e' stata di 1,7% nei pazienti trattati con INEGY. Questi aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati a colestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o nel corso del trattamento. (Vedere paragrafo 4.4.) Gli aumenti rilevanti dal punto di vista clinico della CK (>= 10 X LSN) sono stati osservati nello 0,2% dei pazientitrattati con INEGY.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: l'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione di farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avereun impatto trascurabile sul rischio a lungo termine associato con l'i percolesterolemia primaria. INEGY INEGY e' controindicato durante la gravidanza. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di INEGY durantela gravidanza. Studi sugli animali sulla terapia di associazione hann o mostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non e' stata stabilita la sicurezza della simvastatina nelle donne in gravidanza. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre alla simvastatina o a un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabilea quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravi danze e' stato statisticamente sufficiente da escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con simvastatina o altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. Per questa ragione, INEGY non deve essere usato in donne in gravidanza, che desideranouna gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento c on INEGY deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza (vedereparagrafo 4.3). Ezetimibe Non sono disponibili dati di studi clinici sull'uso di ezetimibe durante la gravidanza. Allattamento: INEGY e' controindicato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se i componenti attivi di INEGY siano secreti nel latte umano (vedere paragrafo 4.3). Fertilita'. Ezetimibe: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti di ezetimibe sulla fertilita' nell'uomo. Ezetimibe non ha avuto effetti sulla fertilita' di ratti di sesso maschile o femminile (vedere paragrafo 5.3). Simvastatina: non sono disponibili dati di studi clinici relativi agli effetti della simvastatina sulla fertilita' nell'uomo. La simvastatina non ha avuto effetti negli studi sulla fertilita' effettuati nei ratti (vedere paragrafo 5.3).