JENTADUETO*56CPR RIV2,5+1000MG

JENTADUETO COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Medicinali usati nel diabete, associazioni di antidiabetici orali.

PRINCIPI ATTIVI

2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene 2,5 mg di linagliptin e 850 mg di metformina cloridrato. 2,5 mg/1.000 mgcompresse rivestite con film Ogni compressa contiene 2,5 mg di linagl iptin e 1.000 mg di metformina cloridrato.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: arginina, copovidone, magnesio stearato, amidodi mais, silice colloidale anidra. 2,5 mg/850 mg compresse rivestite con film. Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), glicole propilenico. 2,5 mg/1.000 mg compresse rivestite con film. Film di rivestimento: ipromellosa, titanio diossido (E171), talco, ossido di ferro rosso (E172), glicole propilenico.

ECCIPIENTI

Jentadueto in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico e' indicato negli adulti con diabete mellito di tipo 2 per migliorare il controllo della glicemia: - nei pazienti non adeguatamente controllati dalla dose massima tollerata di metformina in monoterapia - in associazione ad altri medicinali per il trattamento del diabete, compresa l'insulina, nei pazienti non adeguatamente controllati con metformina e questi medicinali - in pazienti gia' trattati con l'associazione di linagliptin e metformina in compresse separate. (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.1 per i dati disponibili sulle diverse combinazioni).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti; qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica); pre-coma diabetico; insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min); condizioni acute con potenziale alterazione dellafunzionalita' renale come: disidratazione, infezione severa, shock; m alattia che puo' causare ipossia tissutale (in particolare malattia acuta o peggioramento della malattia cronica) come: scompenso cardiaco, insufficienza respiratoria, infarto miocardico recente, shock; compromissione epatica, intossicazione acuta da alcol, alcolismo.

POSOLOGIA

Posologia. Adulti con normale funzione renale (GFR >= 90 mL/min). La dose della terapia ipoglicemizzante con il farmaco deve essere stabilita su base individuale considerando l'attuale regime terapeutico del paziente, l'efficacia e la tollerabilita', e non deve eccedere la dose massima giornaliera raccomandata di 5 mg di linagliptin piu' 2.000 mg di metformina cloridrato. Pazienti non adeguatamente controllati dalla massima dose tollerata di metformina in monoterapia Per i pazienti nonadeguatamente controllati dalla sola metformina, la dose iniziale usu ale del medicinale deve corrispondere a 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (dose totale giornaliera di 5 mg) in aggiunta alla dose dimetformina che il paziente sta gia' assumendo. Pazienti che passano d alla co-somministrazione di linagliptin e metformina. Per i pazienti che passano dalla co-somministrazione di linagliptin e metformina, il trattamento con il medicinale deve essere iniziato alla dose di linagliptin e metformina che il paziente sta gia' assumendo. Pazienti non adeguatamente controllati dalla terapia di associazione doppia con la massima dose tollerata di metformina e una sulfanilurea. La dose del medicinale deve fornire 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (dose totale giornaliera di 5 mg) ed una dose di metformina simile alla dose che il paziente sta gia' assumendo. Quando linagliptin piu' metformina cloridrato viene usato in associazione con una sulfanilurea, puo' essere richiesta una dose inferiore di sulfanilurea per ridurre il rischiodi ipoglicemia. Pazienti non adeguatamente controllati dalla terapia di associazione doppia con insulina e la massima dose tollerata di metformina. La dose del farmaco deve fornire 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (dose totale giornaliera di 5 mg) ed una dose di metformina simile alla dose che il paziente sta gia' assumendo. Quando linagliptin piu' metformina cloridrato viene usato in associazione con insulina, puo' essere richiesta una dose inferiore di insulina per ridurre il rischio di ipoglicemia. Per coprire le differenti dosi di metformina, il farmaco e' disponibile nei dosaggi da 2,5 mg di linagliptin piu'850 mg di metformina cloridrato e 2,5 mg di linagliptin piu' 1.000 mg di metformina cloridrato. Popolazioni speciali. Anziani. Il farmaco d eve essere usato con cautela con l'avanzare dell'eta' poiche' la metformina e' escreta dal rene. E' necessario il monitoraggio della funzionalita' renale come supporto alla prevenzione dell'acidosi lattica associata a metformina, particolarmente negli anziani. Compromissione renale. La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all'anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l'inizio del trattamento con metformina in pazienti con GFR < 60 mL/min. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato del medicinale, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell'associazione a dose fissa. Posologia per i pazienti con compromissione renale. GFR: 60-89 ml/ min. Metformina: la massima dose giornaliera ? 3.000 mg. Una riduzione della dose pu? essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale; linagliptin: nessun aggiustamento della dose. GFR: 45-59 ml/ min. Metformina: la massima dose giornaliera ? 2.000 mg. La dose iniziale non deve superare met? della dose massima; linagliptin: nessun aggiustamento della dose. GFR: 30-44 ml/ min. Metformina: la massima dose giornaliera ? 1.000 mg. La dose iniziale non deve superare met? della dose massima; linagliptin: nessun aggiustamento della dose.GFR: <30 ml/ min. Metformina ? controindicata; linagliptin: nessun ag giustamento della dose. Compromissione epatica. Il farmaco non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica a causa della presenzadel principio attivo metformina. Non vi e' esperienza clinica con il medicinale in pazienti con compromissione epatica. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia del farmaco nei bambini e negli adolescenti di eta' compresa tra 0 e 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione. Il medicinale deve essere assunto due volte al giorno, durante i pasti per ridurre le reazioni avverse gastrointestinali associate alla metformina. Tutti i pazienti devono proseguire la dieta con un'adeguata distribuzione dell'assunzione di carboidrati durante il giorno. I pazienti in sovrappeso devono proseguire il regime alimentare a ridotto apporto calorico. Se sidimentica una dose, questa deve essere assunta appena il paziente se ne ricorda. Tuttavia, non si deve assumere una dose doppia nello stesso momento. In tale caso, la dose dimenticata deve essere saltata.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Blister. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'. Flacone. Tenere il flacone ben chiuso per proteggere il medicinale dall'umidita'.

AVVERTENZE

Generali. Il medicinale non deve essere usato in pazienti con diabete di tipo 1. Ipoglicemia. Quando linagliptin e' stato aggiunto ad una sulfanilurea (metformina come terapia di base), l'incidenza di ipoglicemia era aumentata rispetto a quella del placebo. Le sulfaniluree e l'insulina sono note per causare ipoglicemia. Pertanto si consiglia cautela quando il medicinale e' usato in associazione con una sulfanilurea e/o insulina. Puo' essere considerata una riduzione della dose di sulfanilurea o insulina. L'ipoglicemia non e' identificata come reazione avversa per linagliptin, metformina o linagliptin piu' metformina. Neglistudi clinici, le frequenze di episodi di ipoglicemia sono state comp arabilmente basse nei pazienti in terapia con linagliptin in associazione con metformina o in pazienti in monoterapia con metformina. Acidosi lattica. L'acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara magrave, insorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L'accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalita' renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di metformina deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell'iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattaticon metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l'ec cessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altracondizione associata ad ipossia, nonche' l'uso in concomitanza di med icinali che possono causare acidosi lattica. I pazienti e/o le personeche li assistono devono essere informati in merito al rischio di acid osi lattica. L'acidosi lattica e' caratterizzata da dispnea acidotica,dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da c oma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione di metformina e richiedere immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Somministrazione di agenti di contrasto iodati. La somministrazione intravascolare di agenti di contrasto iodati puo' portare a nefropatia indotta da mezzo dicontrasto. Questo causa l'accumulo di metformina e aumenta il rischio di acidosi lattica. La somministrazione di metformina deve essere int errotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e non deve essere ripresa finche' non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutatae riscontrata stabile. Funzione renale. La GFR deve essere valutata p rima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari. Metformina e' controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale. Funzionalita' cardiaca. I pazienti con insufficienza cardiaca sono esposti a un rischio maggiore di ipossia e compromissione renale. Il medicinale puo' essere usato nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica stabile insieme a un monitoraggio regolare della funzionalita' cardiaca e renale. Il farmaco e' controindicato nei pazienti con insufficienza cardiaca acuta e instabile.Interventi chirurgici Metformina deve essere interrotta al momento di un intervento chirurgico in anestesia generale, spinale o epidurale. La terapia puo' essere ripresa non prima delle 48 ore successive all'intervento chirurgico o al riavvio della nutrizione orale, sempre che la funzionalita' renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Anziani. Deve essere prestata cautela nel trattare pazienti di eta' pari o superiore a 80 anni. Modifiche delle condizioni cliniche dei pazienti con diabete di tipo 2 precedentemente controllato. Poiche' il medicinale contiene metformina, un paziente con diabete di tipo 2 precedentemente ben controllato con il farmaco che manifesti anomalie di laboratorio o malattie cliniche (specialmente condizioni vaghe e scarsamente definite) deve essere prontamente valutato per la presenza di chetoacidosi o acidosi lattica. La valutazione deve includere elettroliti sierici e chetoni, glicemia e, se indicato, pH ematico, lattato, piruvato e livelli di metformina. Se persiste l'acidosi di entrambe le forme, il medicinale deve essere interrotto immediatamente e devono essere intraprese appropriate misure correttive. Pancreatite acuta. L'uso degli inibitori della DPP-4 e' stato associato al rischio di sviluppare pancreatite acuta. Sono stati osservati casi di pancreatite acuta in pazienti che assumevano linagliptin. In uno studio sulla sicurezza cardiovascolare e renale (CARMELINA) con periodo di osservazione mediano di 2,2 anni, sono stati riportati casi di pancreatite acuta dimostrata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazientitrattati con placebo. I pazienti devono essere informati sui sintomi caratteristici della pancreatite acuta. Se si sospetta una pancreatite, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto; se viene confermata la pancreatite acuta, il trattamento con il medicinale non deve essere ripreso. Si deve prestare cautela nei pazienti con anamnesi di pancreatite. Pemfigoide bolloso. Sono stati osservati casi di pemfigoide bolloso in pazienti che assumevano linagliptin. Nello studio CARMELINA, e' stato segnalato pemfigoide bolloso nello 0,2% dei pazienti in trattamento con linagliptin e in nessun paziente in trattamento con placebo. Il trattamento con il farmaco deve essere sospeso se si sospetta l'insorgenza di pemfigoide bolloso.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi di interazione. Tuttavia, tali studi sono stati condotti con i singoli principi attivi, cioe' linagliptin e metformina. La co- somministrazione di dosi multiple di linagliptin e metformina non ha significativamente alterato la farmacocinetica di linagliptin e metformina nei volontari sani e nei pazienti. Linagliptin.Valutazione delle interazioni in vitro. Linagliptin e' un competitore debole e un inibitore da debole a moderato, inibizione basata sul mec canismo, dell'isoenzima CYP3A4, ma non inibisce altri isoenzimi CYP. Non e' un induttore degli isoenzimi CYP. Linagliptin e' un substrato della glicoproteina P e inibisce il trasporto della digossina mediato dalla glicoproteina P con bassa potenza. Sulla base di questi risultati e degli studi di interazione in vivo , e' considerato improbabile che linagliptin causi interazioni con altri substrati della P-gp. Valutazione delle interazioni in vivo. Effetti di altri medicinali su linagliptin. I dati clinici sotto descritti suggeriscono che il rischio di interazioni clinicamente significative derivante dalla co- somministrazione di medicinali e' basso. Metformina: la co-somministrazione di 850 mg di metformina cloridrato in dosi multiple tre volte al giorno con 10mg di linagliptin una volta al giorno non alterano in modo clinicamen te significativo la farmacocinetica di linagliptin nei soggetti sani. Sulfaniluree: la farmacocinetica allo stato stazionario di 5 mg di linagliptin non e' modificata dalla somministrazione concomitante di una dose singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide). Ritonavir: la co-somministrazione di una dose orale singola di 5 mg di linagliptin e di dosi orali multiple di 200 mg di ritonavir, un potente inibitore della glicoproteina P e del CYP3A4, ha aumentato l'AUC e la C max di linagliptin rispettivamente di circa due e tre volte. Le concentrazioni del medicinale non legato, che solitamente sono inferiori all'1% alla dose terapeutica di linagliptin, erano aumentate di 4-5 volte dopo la co-somministrazione con ritonavir. Le simulazioni delle concentrazioni plasmatiche di linagliptin allo stato stazionario con e senza ritonavirhanno indicato che l'aumento dell'esposizione non e' associato con un aumento dell'accumulo. Queste modifiche della farmacocinetica di lina gliptin non sono considerate clinicamente rilevanti. Pertanto non sonoattese interazioni clinicamente rilevanti con altri inibitori della g licoproteina P e del CYP3A4. Rifampicina: la co-somministrazione multipla di 5 mg di linagliptin con rifampicina, un potente induttore dellaglicoproteina P e del CYP3A4, e' risultata in una diminuzione rispett ivamente del 39,6% e del 43,8% dell'AUC e della C max di linagliptin allo stato stazionario e in una diminuzione di circa il 30% dell'inibizione del DPP-4 a valle. Pertanto la piena efficacia di linagliptin in associazione con forti induttori della P-gp potrebbe non essere raggiunta, in particolare se questi vengono somministrati a lungo termine. La co-somministrazione con altri potenti induttori della glicoproteina P e del CYP3A4, quali carbamazepina, fenobarbital e fenitoina, non e' stata studiata. Effetti di linagliptin su altri medicinali. Come descritto di seguito, negli studi clinici linagliptin non ha avuto un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di metformina, gliburide, simvastatina, warfarin, digossina o contraccettivi orali, fornendoevidenza in vivo di una bassa propensione a causare interazioni con s ubstrati di CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P e trasportatore dicationi organici (OCT). Metformina: la co-somministrazione di dosi gi ornaliere multiple di 10 mg di linagliptin con 850 mg di metformina cloridrato, substrato dell'OCT, non ha avuto un effetto rilevante sulla farmacocinetica di metformina in volontari sani. Pertanto, linagliptinnon e' un inibitore del trasporto mediato da OCT. Sulfaniluree: La co -somministrazione di dosi orali multiple di 5 mg di linagliptin e di una dose orale singola di 1,75 mg di glibenclamide (gliburide) e' risultata in una diminuzione del 14%, clinicamente non rilevante, sia dell'AUC sia della C max di glibenclamide. Dal momento che glibenclamide e'metabolizzata principalmente dal CYP2C9, questi dati supportano anche la conclusione che linagliptin non e' un inibitore del CYP2C9. Non so no attese interazioni clinicamente significative con altre sulfaniluree (per esempio glipizide, tolbutamide e glimepiride), le quali, come glibenclamide, sono eliminate principalmente dal CYP2C9. Digossina: la co- somministrazione di dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin con dosi multiple di 0,25 mg di digossina non ha avuto effetto sulla farmacocinetica di digossina in volontari sani. Pertanto linagliptinnon e' un inibitore del trasporto in vivo mediato dalla glicoproteina P. Warfarin: dosi giornaliere multiple di 5 mg di linagliptin non han no alterato la farmacocinetica dei due enantiomeri S(-) o R (+) di warfarin, substrato del CYP2C9, somministrato in dose singola. Simvastatina: Dosi giornaliere multiple di linagliptin in soggetti sani hanno avuto un effetto minimo sulla farmacocinetica allo stato stazionario di simvastatina, substrato sensibile del CYP3A4. A seguito della somministrazione giornaliera di una dose superiore a quella terapeutica di 10 mg di linagliptin in associazione a 40 mg di simvastatina per 6 giorni, l'AUC plasmatica di simvastatina e' risultata aumentata del 34% e laC max plasmatica del 10%. Contraccettivi orali: la co-somministrazion e con 5 mg di linagliptin non ha alterato la farmacocinetica allo stato stazionario di levonorgestrel o di etinilestradiolo. Metformina. Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso. I glucocorticoidi (somministrati per via sistemica e locale), i beta-2-agonisti e i diuretici possiedono attivita' iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e il monitoraggio del glucosio ematico deve essereeffettuato con maggiore frequenza, particolarmente all'inizio del tra ttamento con tali medicinali. Se necessario, la dose del medicinale ipoglicemizzante deve essere regolata durante la terapia con un altro medicinale ed al momento della sua interruzione. Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa. Quando questi medicinali vengono iniziati o utilizzati in associazione a metformina, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. Trasportatori di cationi organici (OCT).Metformina e' un substrato dei trasportatori OCT1 e OCT2. La co-sommi nistrazione di metformina con: inibitori di OCT1 (come verapamil) puo'ridurre l'efficacia di metformina.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. La sicurezza di linagliptin 2,5 mgdue volte al giorno (o il suo bioequivalente di 5 mg una volta al gio rno) in associazione con metformina e' stata valutata in oltre 6.800 pazienti con diabete mellito di tipo 2. In studi controllati con placebo, piu' di 1.800 pazienti sono stati trattati con la dose terapeutica di 2,5 mg di linagliptin due volte al giorno (o il suo bioequivalente di 5 mg di linagliptin una volta al giorno) in associazione con metformina per >= 12/24 settimane. Nell'analisi aggregata di sette studi clinici controllati con placebo l'incidenza globale degli eventi avversi in pazienti trattati con placebo e metformina e' risultata paragonabile a quella osservata con linagliptin 2,5 mg e metformina (54,3 e 49,0%). La sospensione della terapia a causa di eventi avversi e' stata paragonabile tra pazienti che hanno ricevuto placebo e metformina e pazienti trattati con linagliptin e metformina (3,8% e 2,9%). La reazione avversa piu' frequentemente segnalata per linagliptin piu' metformina e' stata la diarrea (1,6%) con una frequenza paragonabile a metformina piu' placebo (2,4%). L'ipoglicemia puo' insorgere quando il farmaco e'somministrato in associazione con sulfanilurea (>= 1 caso su 10 pazie nti). Le reazioni avverse segnalate in tutti gli studi clinici con la combinazione linagliptin+metformina o con l'uso dei singoli componenti(linagliptin o metformina) nell'ambito di sperimentazioni cliniche o nell'ambito dell'esperienza post-marketing sono elencate di seguito inaccordo alla classificazione per sistemi e organi. Le reazioni avvers e segnalate in precedenza con uno dei singoli principi attivi potrebbero essere potenziali reazioni avverse al farmaco anche se queste non sono state osservate nell'ambito di sperimentazioni cliniche con questomedicinale. Le reazioni avverse sono elencate per classi di sistemi e organi e per frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come molt o comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000,< 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), o molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse segnalate in pazienti che hanno ricevuto linagliptin+metformina da sola (come componenti singoli o in combinazione) o in aggiunta ad altre terapie antidiabetiche nell'ambito di studi clinici e nell'esperienza post-marketing. Infezioni ed infestazioni.Non comune: nasofaringite. Disturbi del sistema immunitario. Non comu ne: ipersensibilit? (ad esempio iperreattivit? bronchiale). Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: ipoglicemia; molto raro: acidosi lattica, carenza di vitamina B12. Patologie del sistema nervoso. Comune: disturbi del gusto. Patologie respiratorie, toraciche emediastiniche. Non comune: tosse. Patologie gastrointestinali. Non co mune: appetito ridotto; comune: diarrea, nausea; raro: pancreatite; non comune: vomito, stipsi; molto comune: dolore addominale. Patologie epatobiliari. Non comune: disturbi della funzionalit? epatica; molto raro: epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: angioedema, orticaria; molto raro: eritema; non comune: eruzione cutanea, prurito; raro: pemfigoide bolloso. Esami diagnostici. Non comune: amilasi aumentata; comune: lipasi aumentata. Consultare il riassunto delle caratteristiche del prodotto della metformina per ulteriori informazioni. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Ipoglicemia. Inuno studio linagliptin e' stato somministrato in aggiunta alla terapi a di metformina piu' sulfanilurea. Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione a una sulfanillurea, l'ipoglicemia e' stato l'evento avverso piu' frequentemente segnalato (linagliptin piu' metformina piu' sulfanilurea 23,9% e 16,0% relativo a placebo piu' metformina piu' sulfanilurea). Quando linagliptin e metformina sono stati somministrati in associazione all'insulina, l'ipoglicemia e' stato l'evento avverso piu' frequentemente segnalato, ma verificatosi con frequenza comparabile a placebo e metformina associati a insulina (linagliptin piu' metformina piu' insulina 29,5% e 30,9% nel gruppo placebo piu' metformina piu' insulina) con frequenza minore di episodi severi (che hanno necessitato di assistenza) (1,5% e 0,9%). Altre reazioni avverse. Disturbi gastrointestinali come nausea, vomito, diarrea e diminuzione dell'appetito e dolore addominale si verificano piu' frequentemente durante l'inizio della terapia con il medicinale o con metformina cloridrato e si risolvono spontaneamente nella maggior parte deicasi. Come prevenzione, si raccomanda di assumere il farmaco durante o dopo i pasti. Un aumento graduale della dose di metformina cloridrato puo' inoltre migliorare la tollerabilita' gastrointestinale. Il trattamento a lungo termine con metformina e' stato associato ad una diminuzione dell'assorbimento di vitamina B 12 che molto raramente puo' risultare in una carenza clinicamente significativa di vitamina B 12 (ad esempio anemia megaloblastica). Studio sulla sicurezza cardiovascolaree renale di linagliptin (CARMELINA) Lo studio CARMELINA ha valutato l a sicurezza cardiovascolare e renale di linagliptin rispetto a placeboin pazienti affetti da diabete di tipo 2 e rischio cardiovascolare (C V) aumentato evidenziato da storia precedente di comprovata malattia macrovascolare o renale. Lo studio ha coinvolto 3.494 pazienti trattaticon linagliptin (5 mg) e 3.485 pazienti trattati con placebo. Entramb i i trattamenti sono stati aggiunti alla terapia standard mirata a raggiungere gli standard regionali per HbA 1c e fattori di rischio CV. L'incidenza globale di eventi avversi ed eventi avversi gravi nei pazienti che ricevevano linagliptin e' stata simile a quella dei pazienti che ricevevano placebo. I dati di sicurezza ottenuti in questo studio sono risultati in linea con il profilo di sicurezza gia' noto di linagliptin. Nella popolazione trattata, eventi ipoglicemici severi (che hanno necessitato di assistenza) sono stati segnalati nel 3,0% dei pazienti trattati con linagliptin e nel 3,1% di quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano sulfanilurea al basale, l'incidenza diipoglicemia severa e' stata del 2,0% in quelli trattati con linaglipt in e dell'1,7% in quelli trattati con placebo. Tra i pazienti che utilizzavano insulina al basale, l'incidenza di ipoglicemia severa e' stata del 4,4% in quelli trattati con linagliptin e del 4,9% in quelli trattati con placebo. Nel periodo di osservazione globale dello studio, e' stata segnalata pancreatite acuta accertata nello 0,3% dei pazienti trattati con linagliptin e nello 0,1% dei pazienti trattati con placebo. Nello studio CARMELINA, e' stato segnalato pemfigoide bolloso nello0,2% dei pazienti trattati con linagliptin e in nessun paziente tratt ato con placebo.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. L'uso di linagliptin in donne in gravidanza non e' stato studiato. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti di tossicita' riproduttiva. Un numero limitato di dati suggerisce che l'uso di metformina in donne in gravidanza non e' associato ad un aumento del rischio di malformazioni congenite. Gli studi sugli animali con metformina non indicano effetti dannosi sulla tossicita'riproduttiva. Studi non clinici di riproduzione non indicano un effet to teratogeno aggiuntivo attribuito alla co-somministrazione di linagliptin e metformina. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza. Se la paziente pianifica una gravidanza, oppure se e' in corso una gravidanza, il trattamento con il farmaco deve essere interrottoe iniziato il trattamento con insulina appena possibile in modo da ri durre il rischio di malformazioni fetali associate ad anomalie dei livelli di glucosio ematico. Allattamento. Studi su animali hanno mostrato che sia metformina sia linagliptin sono escreti nel latte dei ratti.Metformina e' escreta nel latte materno umano in piccole quantita'. N on e' noto se linagliptin sia escreto nel latte materno umano. Deve essere presa la decisione se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con il medicinale tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilita'. L'effetto del farmaco sulla fertilita' umana non e' stato studiato. Non sono stati osservati effettiavversi di linagliptin sulla fertilita' di ratti maschi o femmine.