KOBEY*50CPR 10MG

KOBEY 10 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze modificatrici dei lipidi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 79,1 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, croscarmellosa sodica (E468), povidone k-30 (E1201), sodio laurilsolfato, magnesio stearato(E470b), polisorbato 80 (E433).

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia primaria: Kobey, somministrato con un inibitore della HMG-CoA reduttasi (statina), e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e non-familiare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole. La monoterapia con Kobey e' indicata come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate. Prevenzione di Eventi Cardiovascolari: Kobey e' indicato per la riduzione del rischio di eventi cardiovascolari (vedere paragrafo 5.1) in pazienti con malattia coronarica (CHD) e anamnesi di sindrome coronarica acuta (SCA) quando aggiunto a una terapia a base di statina in corso o iniziato in concomitanza con una statina. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote): Kobey somministrato con una statina, e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il paziente puo' essere sottoposto anche ad ulteriori misure terapeutiche(per esempio l'aferesi delle LDL).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Quando ezetimibe e' co-somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di quel particolare medicinale. La terapia con ezetimibe co-somministrato insieme ad una statina e' controindicata durante la gravidanza e l'allattamento. Ezetimibe co-somministrato insieme ad una statina e' controindicato nei pazienti con patologia epatica attivao con valori delle transaminasi sieriche elevati, persistenti e di na tura indeterminata.

POSOLOGIA

Posologia: il paziente deve seguire un regime dietetico ipocolesterolemizzante adeguato e deve proseguire la dieta nel corso del trattamentocon Kobey. Il medicinale deve essere somministrato per via orale. La dose raccomandata e' di una compressa di Kobey in monosomministrazionegiornaliera. Kobey puo' essere somministrato a qualsiasi ora del gior no, indipendentemente dai pasti. Quando si aggiunge Kobey ad una statina, si deve continuare la terapia con il comune dosaggio iniziale indicato per la specifica statina oppure si deve continuare ad utilizzare il dosaggio piu' elevato gia' prescritto in precedenza. In tale circostanza, deve essere consultata la scheda tecnica di quella particolare statina. Uso in Pazienti con Coronaropatia e Anamnesi di Evento SCA: Kobey 10 mg puo' essere somministrato con una statina con comprovato beneficio cardiovascolare in pazienti con coronaropatia e anamnesi di evento SCA, per ridurre l'evento cardiovascolare incrementale. Somministrazione concomitante con sequestranti degli acidi biliari: la somministrazione di Kobey deve avvenire o almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Anziani: non e' richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti anziani (vedere paragrafo 5.2). Pazienti pediatrici: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto il controllo di uno specialista. Bambini e adolescenti >= 6 anni: la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe in bambini tra i 6 e i 17 anni non e' stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nei paragrafi 4.4, 4.8, 5.1 e 5.2 ma non possono essere fatte raccomandazioni riguardo la posologia. Quando Kobey viene somministrato con una statina, si devono consultare le istruzioni per il dosaggio della statina nei bambini. Bambini <6 anni: la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe nei bambini di eta' inferiore a 6 anni non sono state stabilite. Non sono disponibili dati. Compromissione epatica: non e' richiesto aggiustamento del dosaggio in pazienti con lievecompromissione epatica (punteggio di Child-Pugh da 5 a 6). Il trattam ento con Kobey non e' raccomandato in pazienti con disfunzione epaticamoderata (punteggio di Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio di Chi ld-Pugh >9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Danno renale: non e' richiesto aggiustamento del dosaggio nei pazienti con danno renale (vedere paragrafo 5.2).

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Blister: conservare nella confezione originale per proteggereil medicinale dall'umidita'. Flacone: tenere il flacone ben chiuso pe r proteggere il medicinale dall'umidita'.

AVVERTENZE

Quando ezetimibe e' co-somministrato insieme ad una statina, fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di quel particolare medicinale. Enzimi epatici: in studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (>= 3 volte il LimiteSuperiore della Norma [LSN]). In caso di somministrazione concomitant e di ezetimibe con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalita' epatica all'inizio del trattamento e secondo quanto raccomandato per la statina (vedere paragrafo 4.8). Nell'IMProved Reduction of Outcomes: trial di Efficacia Internazionale Vytorin (IMPROVE-IT), 18,144pazienti con coronaropatia e anamnesi di evento SCA sono stati random izzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) osimvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un periodo di follow-u p mediano di 6,0 anni, l'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>= 3 X ULN) e' stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.8). In uno studio clinico c ontrollato nel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione consimvastatina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (periodo d i follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (> 3 il LSN) e' stata dello 0,7% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,6% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Muscolo scheletrico: sono stati segnalati casi di miopatia erabdomiolisi nell'esperienza postmarketing con ezetimibe. La maggior parte dei pazienti che ha sviluppato rabdomiolisi era in terapia concomitante con ezetimibe ed una statina. La rabdomiolisi e' stata tuttavia segnalata molto raramente con la monoterapia con ezetimibe e molto raramente con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati ad un incremento del rischio di rabdomiolisi. Se la miopatia viene sospettata sulla base dei sintomi muscolari o viene confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte il limite superiore della norma, l'assunzione di ezetimibe, di qualsiasi statina, e di un qualunque altro medicinale di questo tipo che il paziente sta assumendoin concomitanza, deve essere immediatamente interrotta. Tutti i pazie nti che iniziano la terapia con ezetimibe devono essere informati del rischio di miopatia e devono essere avvisati di riferire prontamente qualsiasi dolore, dolorabilita' o debolezza muscolare non spiegabili altrimenti (vedere paragrafo 4.8). Nell'IMPROVE-IT, 18.144 pazienti con coronaropatia e anamnesi di evento SCA sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe/simvastatina 10/40 mg al giorno (n=9067) o simvastatina 40 mg al giorno (n=9077). Durante un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni, l'incidenza della miopatia e' stata del 0,2% per ezetimibe/simvastatina e del 0,1% per simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK >=10 volte rispetto al LSN o due fenomeni consecutivi di CK >= 5 e < 10 volte rispetto al LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1%per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina, dove rabdomiolisi e' stata definita come una debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK >=10 volte rispetto al LSN con evidenza di danno renale, >=5 volte rispetto al LSN e <10 volte rispetto al LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >=10,000 IU/L senza evidenza di danno renale (vedere paragrafo 4.8). In uno studio cliniconel quale oltre 9.000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere ezetimibe 10 mg in associazione con simvastat ina 20 mg al giorno (n=4.650) o placebo (n=4.620) (follow-up mediano di 4,9 anni), l'incidenza di miopatia/rabdomiolisi e' stata dello 0,2% per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0,1% per il placebo (vedere paragrafo 4.8). Compromissione epatica: a causa degli effetti sconosciuti dell'aumento dell'esposizione all'ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, ezetimibe non e' raccomandato (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza el'efficacia di ezetimibe in pazienti da 6 a 10 anni di eta' con iperc olesterolemia eterozigote familiare o non familiare sono state valutate in uno studio clinico controllato con placebo della durata di 12 settimane. In questo gruppo di eta' non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per periodi di trattamento > 12 settimane (vedere paragrafi 4.2, 4.8, 5.1 e 5.2). Ezetimibe non e' stato studiato in pazienti dieta' inferiore a 6 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co- somministrato con simvastatina in pazienti da 10 a 17 anni di eta' con ipercolesterolemia eterozigote familiaresono state valutate in uno studio clinico controllato effettuato in r agazzi adolescenti (stadio di Tanner II e stadi superiori) e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. In questo studio limitato controllato, non e' stato in genere individuato alcun effetto sulla crescita o sulla maturazione sessuale negli adolescenti ragazzi o ragazze, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, non sono stati studiati gli effetti di ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita o sulla maturazione sessuale (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co- somministrato con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno non sono state studiate nei pazienti pediatrici da 10 a 17 anni di eta'. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe co- somministrato con simvastatina non sono state studiate in pazienti pediatrici di eta' < 10 anni (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). In pazienti di eta' inferiore a 17 anni non e' stata studiata l'efficacia a lungo termine della terapia con ezetimibe nel ridurre morbidita' e mortalita' in eta' adulta. Fibrati:non sono state stabilite sicurezza ed efficacia di ezetimibe somminis trato con i fibrati. Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ciclosporina: si deve agire con cautela all'inizio della terapia con ezetimibe in contesti terapeutici che includono l'uso di ciclosporina. Leconcentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ezetimibe e ciclosporina (vedere paragrafo 4.5). Anticoagulanti: se ezetimibe viene aggiunto a warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l'International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato (vedere paragrafo 4.5).

INTERAZIONI

In studi preclinici, e' stato dimostrato che ezetimibe non induce gli enzimi del citocromo P450 coinvolti nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative fra l'ezetimibe ed i farmaci soggetti a metabolismo da parte deicitocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4, o N-acetiltransferasi. In st udi clinici di interazione, ezetimibe non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam nel corso della somministrazione concomitante. La cimetidina, in somministrazione concomitante con ezetimibe, non ha avuto effetto sullabiodisponibilita' di ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concom itante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimento di ezetimibema non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezetimibe. Tale di minuzione di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Colestiramina: la somministrazione concomitante di colestiramina ha diminuito la media dell'area sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe-glucuronide) di circa il 55%. L'ulteriore riduzione del colesterolo lipoproteico a bassa densita (C-LDL) dovuta all'aggiunta di ezetimibe alla colestiramina puo' essere diminuita da questa interazione (vedere paragrafo 4.2). Fibrati: in pazienti trattati con fenofibrato ed ezetimibe, i medici devono tenere inconsiderazione il possibile rischio di colelitiasi e di patologia del la colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte, rispettivamente). La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibrati non e' stata studiata. I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, che porta alla colelitiasi. In studi sull'animale, l'ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte lespecie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenicita' associato all'uso terapeutico di ezetimibe non puo' essere escluso. Statine: nonsono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente signif icative quando l'ezetimibe e' stato somministrato in concomitanza ad atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina o rosuvastatina. Ciclosporina: in uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg diezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3-7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata con ezetimibe da solo. In uno studio differente, un paziente con trapianto renale con compromissione renale grave in terapia con ciclosporinae con diversi altri medicinali, ha mostrato una esposizione all'ezeti mibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi in dodici individui sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al settimo giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto a una dose singola di 100 mg di ciclosporina da sola. Non e' stato condotto uno studio controllato sull'effettodella somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione all a ciclosporina in pazienti con trapianto renale. E' necessario agire con cautela quando si instaura un trattamento con ezetimibe nel contesto di terapie che includono l'uso di ciclosporina. Le concentrazioni diciclosporina devono essere monitorate nei pazienti trattati con ezeti mibe e ciclosporina (vedere paragrafo 4.4). Anticoagulanti: la somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg in monosomministrazione giornaliera) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilita' di warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su dodici uomini adulti sani. Vi sono state tuttavia segnalazioni postmarketing di incrementi della International Normalised Ratio (INR) in pazienti che avevano aggiunto ezetimibe al warfarin o al fluindione. Se ezetimibe viene aggiunto al warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o al fluindione, il valore dell'INR deve essere adeguatamente monitorato (vedere paragrafo 4.4). Popolazione pediatrica: studi di interazione sono stati effettuati solo in pazienti adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

Elenco degli effetti indesiderati (studi clinici ed esperienza post-marketing): in studi clinici di durata fino a 112 settimane, ezetimibe 10 mg/die e' stato somministrato da solo in 2.396 pazienti, con una statina in 11.308 pazienti, o con fenofibrato in 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo e' risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi e stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Ezetimibe somministrato da solo o in associazione con una statina: le seguenti reazioni avverse sono state osservate in pazienti trattati con ezetimibe (n=2.396) e con una incidenza maggiore rispetto al placebo (n=1.159) o in pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina (n=11.308)e con una incidenza maggiore rispetto alla statina somministrata da s ola (n=9.361). Le reazioni avverse osservate negli studi clinici di Ezetimibe (in monoterapia o in co-somministrazione con una statina) o riportate dall'uso post-marketing di Ezetimibe somministrato da solo o con una statina sono elencate nel seguente elenco. Queste reazioni sonoelencate per sistemi, organi e frequenza. Le frequenze sono definite come: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Non nota:ipersensibilita', compresi eruzione cutanea, orticaria, anafilassi e angioedema. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: diminuzione dell'appetito. Disturbi psichiatrici. Non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea; non comune: parestesia; non nota: capogiro. Patologie vascolari. Non comune: vampate di calore; ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche.Non comune: tosse; non nota: dispnea. Patologie gastrointestinali. Co mune: dolore addominale; diarrea; flatulenza; non comune: dispepsia, malattia da reflusso gastroesofageo, nausea, bocca secca, gastrite; nonnota: pancreatite; stipsi. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite; colelitiasi; colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocut aneo. Non comune: prurito; eruzione cutanea; orticaria; non nota: eritema multiforme. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessutoconnettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia; spasmi muscolari; dolore al collo; dolore alla schiena; debolezza muscolare; dolore all e estremita'; non nota: miopatia/rabdomiolisi (vedere paragrafo 4.4). Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: affaticamento; non comune: dolore toracico, dolore, astenia; edema periferico. Esami diagnostici. Comune: ALT e/o AST aumentate;non comune: CPK ematica aumentata; gamma- glutamiltransferasi aumenta ta; prova di funzionalita' epatica anormale. Ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato. Patologie gastrointestinali: doloreaddominale (comune). In uno studio clinico multicentrico, in doppio c ieco, controllato con placebo in pazienti con iperlipidemia mista, 625pazienti sono stati trattati fino a 12 settimane e 576 pazienti fino ad 1 anno. In questo studio, 172 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato hanno completato 12 settimane di terapia e 230 pazienti trattati con ezetimibe e fenofibrato (inclusi 109 trattati con ezetimibe dasolo per le prime 12 settimane) hanno completato 1 anno di terapia. L o studio non era stato disegnato per confrontare i gruppi di trattamento per eventi non frequenti. I tassi di incidenza (IC 95%) per aumenticlinicamente rilevanti delle transaminasi sieriche (> 3 X LSN, consec utivi) sono stati del 4,5% (1,9, 8,8) e del 2,7% (1,2, 5,4) per fenofibrato in monoterapia e per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, rispettivamente, aggiustati per l'esposizione al trattamento. I corrispondenti tassi di incidenza per colecistectomia sono stati 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) per fenofibrato in monoterapiae per ezetimibe in somministrazione concomitante con fenofibrato, ris pettivamente (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Popolazione pediatrica: in uno studio effettuato in pazienti pediatrici (da 6 a 10 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote o non familiare (n = 138), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (>=3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nell'1,1% (1 paziente) dei pazienti del gruppo ezetimibe rispetto allo 0% dei pazienti del gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti dei valori di CPK (>=10 X LSN). Non sono stati riportati casi di miopatia. In uno studio separato effettuato in pazienti adolescenti(da 10 a 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigot e (n = 248), aumenti dei valori delle ALT e/o AST (>= 3 X LSN, consecutivi) sono stati osservati nel 3% dei pazienti (4 pazienti) del gruppoezetimibe/simvastatina rispetto al 2% dei pazienti (2 pazienti) del g ruppo simvastatina in monoterapia; le percentuali relative agli aumenti dei valori di CPK (>=10 X LSN) sono state rispettivamente del 2% (2 pazienti) e dello 0%. Non sono stati segnalati casi di miopatia. Questi studi non erano adatti per confrontare reazioni avverse rare. Uso inPazienti con Coronopatia e Anamnesi di Evento SCA: nello studio IMPRO VE-IT (vedere paragrafo 5.1), che ha coinvolto 18.144 pazienti trattati sia con ezetimibe/simvastatina 10/40 mg (n=9067; di cui 6% e' stato titolato a ezetimibe/simvastatina 10/80 mg) o simvastatina 40 mg (n=9077; di cui il 27% e' stato titolato a simvastatina 80 mg), i profili di sicurezza sono risultati simili durante un periodo di follow-up mediano di 6,0 anni. I tassi di interruzione a causa di eventi avversi sono stati del 10,6% per i pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e10,1% per i pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopat ia e' stata dello 0,2% per ezetimibe/simvastatina e 0,1% per simvastatina, dove la miopatia e' stata definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un siero CK >= 10 volte il LSN o due fenomeni consecutivi di CK >= 5 e < 10 volte il LSN. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0,1% per ezetimibe/simvastatina e 0,2% per simvastatina,dove la rabdomiolisi e' stata definita come debolezza muscolare inspi egabile o dolore con un siero CK >= 10 volte il LSN con evidenza di danno renale, >= 5 volte il LSN e < 10 volte il LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >= 10.000 UI/L senza evidenza di danno renale. L'incidenza di aumenti consecutivi delle transaminasi (>= 3 X ULN) e' stata del 2,5% per ezetimibe/simvastatina e del 2,3% per simvastatina (vedere paragrafo 4.4).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

La somministrazione concomitante di ezetimibe con una statina e' controindicata in gravidanza e durante l'allattamento (vedere paragrafo 4.3), fare riferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto della specifica statina. Gravidanza: ezetimibe deve essere somministratoa donne in gravidanza solo in caso di effettiva necessita'. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento: ezetimibe non deve essere utilizzato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno mostrato che ezetimibeviene secreto nel latte. Non e' noto se ezetimibe e' secreto nel latt e umano. Fertilita': non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilita' umana. L'ezetimibe non ha avuto alcun effetto sulla fertilita' dei ratti maschi o femmine (vedere paragrafo 5.3).