KRUSTAT*28CPR RIV 20MG

KRUSTAT COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

KRUSTAT 20 mg compresse rivestite con film, ogni compressa contiene; principio attivo: simvastatina 20 mg. KRUSTAT 40 mg compresse rivestitecon film, ogni compressa contiene; principio attivo: simvastatina 40 mg. Per l'elenco degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

ECCIPIENTI

1 compressa rivestita con film da 20 mg contiene; eccipienti: lattosiomonoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorb ico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido talco, ferro ossido giallo. 1 compressa rivestita con film da 40 mg contiene; eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido talco, ferro ossido rosso.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia: trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere sezione 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipientielencati al paragrafo 6.1; epatopatia in fase attiva o innalzamenti p ersistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente; gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6); somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4(agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); in pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di KRUSTAT 40 mg (vedereparagrafi 4.2, 4.4 e 4.5)

POSOLOGIA

Posologia: l'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia: il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con KRUSTAT. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio,se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercole sterolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di uno studioclinico controllato, il dosaggio raccomandato e' KRUSTAT 40 mg/die al la sera o di 80 mg/die in tre dosi divise di 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti KRUSTAT deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi)o se questi trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumo no lomitapide in concomitanza con Krustat, la dose di Krustat non devesuperare 40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Prevenzione car diovascolare: il dosaggio abituale di KRUSTAT e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologia puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante: KRUSTAT e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono KRUSTAT in concomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil(vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, la dose di KRUSTAT non deve sup erare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a KRUSTAT, la dose di KRUSTAT non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Danno renale: non sono necessarie modifiche della dose in pazienti con danno renale moderato. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/min),dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Anziani: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Popolazione pediatrica: per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale usuale raccomandata e' 10 mg/die somministrata in dose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standardipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; occorre continuare questa dieta durante il trattamento con simvastati na. L'intervallo posologico raccomandato e' 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata e' 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienza con KRUSTAT nei bambini in eta' prepuberale e' limitata. Modo di somministrazione: KRUSTAT va somministrato pervia orale. KRUSTAT puo' essere somministrato come dose singola alla s era.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Diabete mellito: alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad altro rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui e' appropriato il ricorso a terapia antidiabetica. Questorischio, tuttavia, e' superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzionedel trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5.6 - 6.9 m mol/L, BMI>30kg/m^2, livelli elevati di trigliceridi, ipertensioni) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali. Malattia interstiziale polmonare: con alcune statine, compresa la simvastatina, sono stati riportati casi di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapiaa lungo termine (vedere sezione 4.8). La sintomatologia puo' includer e dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salutegenerale (affaticamento, perdita di peso, e febbre). Se si sospetta c he un paziente abbia sviluppato una malattia interstiziale polmonare, la terapia con la statina deve essere interrotta. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia della simvastatina in pazienti dai 10 ai 17 anni di eta' con ipercolesterolemia familiare eterozigote sono state valutate in uno studio clinico controllato in ragazzi adolescenti in stadio di Tanner II e superiore e in ragazze in post-menarca da almeno un anno. I pazienti trattati con simvastatina hanno avuto un profilo di effetti avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. In questa popolazione non sono state studiate dosi superiori a 40 mg. In questo studio controllato di dimensione limitata, non c'e' stato alcun effetto rilevabile sulla crescita o sulla maturazione sessuale nei ragazzi o ragazze adolescenti, o alcun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Alle adolescenti si devono dare consigli su metodi contraccettivi appropriati durante la terapia con simvastatina (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). In pazienti di eta' inferiore a 18 anni, non sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di un trattamento di durata superiore a 48 settimane e non sono noti gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale, e sessuale. La simvastatina non e' statastudiata in pazienti di eta' inferiore a 10 anni, e neppure nei bambi ni in eta' prepuberale e nelle ragazze in premenarca. Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, con 24.747 pazienti (circa il 60%)dei quali arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 ann i, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi clinici, i pazientisono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali inter agenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedereparagrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazi enti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosipiu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai p otenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usato una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statinecon un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere s otto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con medicinali e paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). In uno studio clinico nelquale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per ipazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cine si (n=5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine ditrasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epati che OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica a simvastatina e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita'puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmacia i nteragenti (es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T > C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T > C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un aumentata esposizione sistemica a simvastatina e un maggior rischiodi miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa 1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele omozigote C (chiamato anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C(CT) e' 1,5%.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni congli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di er be, che inibiscono alcuni enzimi (ad es., CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es., OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e sezioni 4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei duefarmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisisono stati associati con la somministrazione concomitante di simvasta tina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>=1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). Effetti di altri farmaci sulla simvastatina. Interazioni con il CYP3A4: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir) boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione al metabolita acido della simvastatina (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione al metabolita acido. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina pertanto l'uso con ciclosporina e' controindicato (vedere sezioni 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Fluconazolo: Sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante didanazolo simvastatina; pertanto, l'uso con danazolo e' controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l'AU C della simvastatina acida di 1,9 volte possibilmente forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil e' controindicata. Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o dientrambe) e' ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdom iolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. La co-somministrazione di questa combinazione puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Se e' necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico Vedere anche paragrafo 4.4. Amiodarone: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere sezione 4.4). In uno studio clinico in corso e' stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Calcio-antagonisti. Verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitantecon verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell'esp osizione al metabolita acido presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil. Diltiazem: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti indesiderati, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sullabase della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere sezione 5.1). Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sonostati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come rari". Nell'HPS (vedere sezione 5.1) su 20.536 pazienti trattaticon SIMVASTATINA 40 mg/die (n =10.269) o placebo (n=10.267), i profil i di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con SIMVASTATINA 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di duratamedia dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti tr attati con SIMVASTATINA 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con SIMVASTATINA 40 mg. Vi sono stati livelli elevatidelle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della nor ma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con SIMVASTATINA 40 mg rispetto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (>1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi. Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia