LEFLUNOMIDE SA*30CPR RIV20MGFL

LEFLUNOMIDE SANDOZ COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Immunosoppressivi selettivi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg di leflunomide. Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg di leflunomide.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, acido tartarico, sodio laurilsolfato, magnesio stearato. Rivestimento lecitina (derivato dalla soia): alcol polivinilico, talco titanio diossido (E171), gomma xantan.

ECCIPIENTI

Il medicinae e' indicato per il trattamento dei pazienti adulti affetti da: artrite reumatoide attiva, come farmaco antireumatico in grado di modificare il decorso della malattia (DMARD - Disease-Modifying Antirheumatic Drug); artrite psoriasica attiva. Un recente o concomitante trattamento con DMARD epatotossici o ematotossici (ad esempio metotrexato) puo' portare ad un aumentato rischio di reazioni avverse gravi; quindi, prima di iniziare una terapia con leflunomide si deve fare un'attenta valutazione in termini di rischio/beneficio. Inoltre, il passaggio da leflunomide a un altro DMARD effettuato senza seguire la procedura di washout puo' egualmente aumentare il rischio di gravi reazioni avverse, anche per un lungo periodo di tempo successivo al passaggio stesso.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' (specialmente in caso di precedente sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme) al principio attivo, al principale metabolita attivo teriflunomide, alle arachidi, alla soia o a uno qualsiasi degli eccipienti. Pazienti con compromissione della funzionalita' epatica. Pazienti con immunodeficienza grave (per esempio AIDS). Pazienti con funzionalita' midollare significativamente compromessa o anemia, leucopenia, neutropenia o trombocitopenia gravi, dovute a cause diverse dall'artrite reumatoide o psoriasica. Pazienti con infezioni gravi. Pazienti con insufficienza renale da moderata a grave, poiche' in tale gruppo di pazienti non e' disponibileuna sufficiente esperienza clinica. Pazienti con ipoproteinemia grave , per esempio nella sindrome nefrotica. Donne in gravidanza o in eta' fertile che non usano metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento con leflunomide e in seguito, fino a quando i livelli plasmatici del metabolita attivo sono superiori a 0,02 mg/l. Prima di iniziareil trattamento con leflunomide e' necessario escludere la gravidanza. Donne che allattano al seno.

POSOLOGIA

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da specialisti esperti nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica. L'alanina aminotransferasi (ALT) o transaminasi sierica glutammico piruvica (SGPT) e la conta delle cellule ematiche, tra cui una conta differenziale dei globuli bianchi e una conta piastrinica, devono essere effettuate simultaneamente e con la stessa frequenza: prima dell'inizio di leflunomide; ogni due settimane durante i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane. Posologia. Nell'artrite reumatoide la terapia con leflunomide viene in genere iniziata con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. L'omissione della dose di carico puo' diminuire il rischio di eventi avversi. La dose di mantenimento raccomandata e' leflunomide da 10 a 20 mg una voltaal giorno, in funzione della gravita' (attivita') della malattia. Nel l'artrite psoriasica: la terapia con leflunomide va iniziata con una dose di carico di 100 mg una volta al giorno per 3 giorni. La dose di mantenimento raccomandata e' leflunomide 20 mg una volta al giorno. L'effetto terapeutico si manifesta in genere dopo 4-6 settimane e puo' migliorare ulteriormente fino a 4-6 mesi. Non e' raccomandato alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza renale. Non e' necessario alcun aggiustamento del dosaggio nei pazienti sopra i 65 anni di eta'. Popolazione pediatrica. L'uso del medicinale non e' raccomandato nei pazienti sotto i 18 anni, poiche' la sua efficacia e sicurezza nell'artrite reumatoide giovanile (ARG) non sono state stabilite. Modo di somministrazione. Le compresse del farmaco devono essere assunte intere, con una sufficiente quantita' di liquido. Il grado di assorbimento di leflunomide non e' influenzato dall'assunzione concomitante di cibo.

CONSERVAZIONE

Tenere il flacone ben chiuso per tenerlo al riparo dall'umidita'.

AVVERTENZE

Interferenza nella determinazione dei livelli di calcio ionizzato La misurazione dei livelli di calcio ionizzato puo' indicare dei valori falsamente ridotti durante il trattamento con leflunomide e/o teriflunomide (il metabolita attivo di leflunomide) a seconda del tipo di strumento di analisi impiegato (ad es. emogasanalizzatore). Di conseguenza deve essere messa in questione la plausibilita' della riduzione dei livelli di calcio ionizzato osservata nei pazienti sottoposti al trattamento con leflunomide o teriflunomide. In caso di misurazioni dubbiose, si raccomanda di determinare la calcemia totale corretta in base all'albumina. La somministrazione concomitante di DMARD epatotossici o ematotossici (per esempio metotrexato) non e' consigliabile. Il metabolitaattivo di leflunomide, A771726, ha una lunga emivita, di solito tra 1 e 4 settimane. Possono verificarsi gravi effetti indesiderati anche s e il trattamento con leflunomide e' stato interrotto. Pertanto, quandosi manifestano tali reazioni tossiche o se per qualsiasi altra ragion e e' necessario eliminare rapidamente A771726 dall'organismo, deve essere effettuata la procedura di washout. La procedura puo' essere ripetuta per tutte le volte ritenute clinicamente necessarie. Nei pazienti trattati con leflunomide e' stata riportata colite, compresa colite microscopica. I pazienti in trattamento con leflunomide che presentano diarrea cronica inspiegabile dovrebbbero essere sottoposti ad adeguate procedure diagnostiche. Reazioni epatiche. In corso di trattamento conleflunomide sono stati riportati rari casi di grave danno epatico, in clusi casi con esito fatale. La maggior parte dei casi si sono verificati entro i primi 6 mesi di trattamento. Trattamenti concomitanti con altri farmaci epatotossici erano frequentemente presenti. Si ritiene essenziale rispettare scrupolosamente le raccomandazioni di monitoraggio. L'ALT (SGPT) deve essere controllata prima di iniziare il trattamento con leflunomide e con la stessa frequenza del test ematologico completo (ogni 2 settimane) durante i primi 6 mesi di terapia e successivamente ogni 8 settimane. Per aumenti di ALT (SGPT) da 2 a 3 volte il limite superiore della norma puo' essere considerata la riduzione del dosaggio da 20 a 10 mg e il monitoraggio deve essere effettuato settimanalmente. Se gli aumenti di ALT (SGPT) oltre 2 volte il limite superiore del normale persistono, o se insorgono aumenti di ALT oltre a 3 volte il limite superiore della norma, leflunomide deve essere sospesa e devono essere iniziate le procedure di washout. Si raccomanda di continuare il monitoraggio degli enzimi epatici dopo l'interruzione del trattamento con leflunomide, fino a quando i livelli di tali enzimi non sisiano normalizzati. A causa di potenziali effetti epatotossici additi vi, durante il trattamento con leflunomide si raccomanda di evitare ilconsumo di alcolici. Poiche' il metabolita attivo di leflunomide, A77 1726, si lega fortemente alle proteine plasmatiche e viene eliminato attraverso il metabolismo epatico e la secrezione biliare, si prevede che i livelli plasmatici di A771726 aumentino nei pazienti con ipoproteinemia. Leflunomide Sandoz e' controindicato nei pazienti con grave ipoproteinemia o grave compromissione della funzionalita' epatica. Reazioni ematologiche. Insieme all'ALT deve essere effettuata una conta ematica completa, compresa la conta differenziale dei globuli bianchi e delle piastrine, prima dell'inizio del trattamento, nonche' ogni 2 settimane per i primi 6 mesi di trattamento e successivamente ogni 8 settimane. Nei pazienti con anemia, leucopenia e/o trombocitopenia preesistenti, come pure nei pazienti con compromissione della funzionalita' del midollo osseo o che sono a rischio di soppressione del midollo osseo, il rischio di disturbi ematologici aumenta. Se si verificano tali effetti, si deve considerare la procedura di washout per ridurre i livelli plasmatici di A771726. In caso di reazioni ematologiche gravi, inclusa pancitopenia, il medicinale e qualsiasi trattamento mielosoppressivo concomitante devono essere sospesi e deve essere avviata la procedura di washout per leflunomide. Combinazioni con altri trattamenti. Finora l'uso di leflunomide con gli antimalarici utilizzati nelle malattie reumatiche (per esempio clorochina e idrossiclorochina), l'oro somministrato per via intramuscolare o orale, D- penicillamina, azatioprinae altri immunosoppressori (inclusi gli inibitori del fattore di necro si tumorale alfa) non e' stato studiato adeguatamente negli studi randomizzati (a eccezione di metotrexato). Il rischio associato alla terapia di combinazione, in particolare nel trattamento a lungo termine, e'sconosciuto. Poiche' tale terapia puo' provocare tossicita' additiva o perfino sinergica (per esempio epatotossicita' o ematotossicita'), la combinazione con un altro DMARD (per esempio metotrexato) non e' consigliabile. La co-somministrazione di teriflunomide con leflunomide non e' raccomandata, poiche' leflunomide e' il composto di origine dellateriflunomide. Passaggio ad altre terapie. Poiche' leflunomide rimane a lungo nell'organismo, il passaggio a un altro DMARD (per esempio me totrexato) senza praticare la procedura di washout (vedere oltre) puo'aumentare la possibilita' di rischi additivi anche per un lungo perio do di tempo dopo il passaggio stesso (come interazioni cinetiche, tossicita' d'organo). Analogamente, un recente trattamento con farmaci epatotossici o ematotossici (per esempio metotrexato) puo' provocare un aumento degli effetti indesiderati; pertanto l'inizio del trattamento con leflunomide deve essere attentamente valutato per quanto riguarda questi aspetti relativi al rapporto rischi/benefici e si raccomanda un piu' stretto monitoraggio nella fase iniziale dopo il passaggio. Reazioni cutanee. In caso di stomatite ulcerativa, la somministrazione di leflunomide deve essere sospesa. Nei pazienti trattati con leflunomide sono stati riportati casi molto rari di sindrome di Stevens-Johnson o di necrolisi epidermica tossica e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). Non appena si osservano reazioni cutanee e/o mucosali che inducono a sospettare l'insorgenza di tali reazioni gravi, il medicinale e ogni altro eventuale trattamento deve essere interrotto e deve essere avviata immediatamente una procedura di washout per leflunomide. In questi casi e' essenziale un washout completo. In questi casi la riesposizione a leflunomide e' controindicata. Dopo l'uso di leflunomide sono stati segnalati psoriasi pustolosa e peggioramento della psoriasi. Si puo' considerare la sospensione del trattamentotenendo conto della malattia e dell'anamnesi del paziente. Infezioni. E' noto che i medicinali con proprieta' immunosoppressive (come leflu nomide) possono rendere i pazienti piu' sensibili alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche.

INTERAZIONI

Gli studi di interazione sono stati effettuati solo negli adulti. In caso di uso recente o concomitante di medicinali epatotossici o ematotossici, o quando al trattamento con leflunomide fa seguito il trattamento con questi farmaci senza un periodo di washout, gli effetti indesiderati possono aumentare. Pertanto nella fase iniziale dopo il passaggio a un altro trattamento si raccomanda un monitoraggio piu' attento degli enzimi epatici e dei parametri ematologici. Metotrexato. In un piccolo studio (n=30) durante il quale e' stata somministrata leflunomide(da 10 a 20 mg/die) in concomitanza con metotrexato (da 10 a 25 mg/se ttimana), e' stato osservato un aumento degli enzimi epatici da 2 a 3 volte in 5 dei 30 pazienti. In tutti i casi questi aumenti sono regrediti, 2 continuando l'assunzione di entrambi i medicinali e 3 dopo la sospensione di leflunomide. In altri 5 pazienti e' stato osservato un aumento di oltre 3 volte. Tale aumento si e' risolto, in 2 casi continuando l'assunzione di entrambi i farmaci, in 3 casi dopo la sospensionedi leflunomide. Nei pazienti con artrite reumatoide non e' stata dimo strata alcuna interazione farmacocinetica fra leflunomide (da 10 a 20 mg/die) e metotrexato (da 10 a 25 mg/settimana). Vaccinazioni. Non sono disponibili dati clinici sulla efficacia e sicurezza delle vaccinazioni durante il trattamento con leflunomide. Tuttavia non e' raccomandata la vaccinazione con vaccini vivi attenuati. Bisogna considerare la lunga emivita di leflunomide, quando si vuole somministrare un vaccinovivo attenuato, dopo l'interruzione del trattamento con il medicinale . Warfarin ed altri anticoagulanti cumarinici Ci sono stati casi clinici di aumento del tempo di protrombina quando leflunomide e warfarin sono stati somministrati contemporaneamente. In uno studio di farmacologia clinica (vedere sotto) con A771726 e' stata osservata un'interazione farmacodinamica con warfarin. Quindi, in caso di somministrazione concomitante con warfarin e altri anticoagulanti cumarinici si consiglia uno stretto follow-up e monitoraggio dell'International Normalised Ratio (INR). FANS/Corticosteroidi. Se il paziente sta gia' ricevendo farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o corticosteroidi, questipossono essere continuati dopo l'inizio del trattamento con leflunomi de. Effetto di altri medicinali su leflunomide: Colestiramina o carbone attivo Si raccomanda che i pazienti che ricevono leflunomide non siano trattati con colestiramina o con carbone attivo in polvere, in quanto questo comporta una diminuzione rapida e significativa della concentrazione plasmatica di A771726 (il metabolita attivo della leflunomide). Si ritiene che il meccanismo responsabile di questo comportamento sia da ricercarsi nell'interruzione del ricircolo enteroepatico e/o nella dialisi gastrointestinale di A771726. Inibitori e induttori del CYP450. Studi di inibizione in vitro su microsomi epatici umani suggeriscono che i citocromi P450 (CYP) 1A2, 2C19 e 3A4 sono coinvolti nel metabolismo della leflunomide. Uno studio in vivo di interazione con leflunomide e cimetidina (inibitore debole non specifico del citocromo P450(CYP)) ha dimostrato la mancanza di un impatto significativo all'espo sizione di A771726. In seguito alla somministrazione concomitante di una singola dose di leflunomide a soggetti che ricevevano dosi multipledi rifampicina (induttore non specifico del citocromo P450) le concen trazioni di picco di A771726 sono aumentate del 40% circa, mentre l'AUC non e' cambiata in modo significativo. Il meccanismo di questo effetto non e' chiaro. Effetto di leflunomide su altri medicinali. Contraccettivi orali. In uno studio in cui a volontarie sane e' stata somministrata leflunomide insieme a un contraccettivo orale trifasico contenente 30 mcg di etinilestradiolo, non e' stata osservata alcuna riduzionedell'attivita' contraccettiva della pillola e i parametri farmacocine tici di A771726 sono rimasti nell'ambito dei valori previsti. E' stataosservata con A771726 un'interazione farmacocinetica con i contraccet tivi orali. Con A771726 (principale metabolita attivo di leflunomide) sono stati condotti i seguenti studi di interazione farmacocinetica e farmacodinamica. Poiche' non e' possibile escludere interazioni farmaco-farmaco similari per leflunomide, alle dosi consigliate, nei pazienti trattati con leflunomide bisogna considerare i seguenti risultati degli studi e raccomandazioni: effetto sulla repaglinide (substrato del CYP2C8). E' stato osservato un aumento nelle C max e AUC medie di repaglinide (rispettivamente 1,7 e 2,4 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore del CYP2C8 in vivo. Quindi, si raccomanda il monitoraggio dei pazienti che usano in concomitanza medicinali metabolizzati dal CYP2C8, come repaglinide, paclitaxel, pioglitazone o rosaglitazone, poiche' possono avere un'esposizione maggiore. Effetto sulla caffeina (substrato del CYP1A2). Dosi ripetute di A771726 hanno diminuito le C max e AUC medie di caffeina (substrato del CYP1A2) del 18% e 55% rispettivamente, suggerendo che A771726possa essere un debole induttore del CYP1A2 in vivo. Quindi i medicin ali metabolizzati dal CYP1A2 (come duloxetina, alosetron, teofillina etianizide) devono essere utilizzati con attenzione durante il trattam ento, poiche' questo puo' determinare una riduzione dell'efficacia di questi prodotti. Effetto sui substrati di OAT3 (Organic Anion Transporter 3) E' stato osservato un aumento nelle C max e AUC medie di cefaclor (rispettivamente 1,43 e 1,54 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726, suggerendo che A771726 sia un inibitore dell'OAT3 in vivo. Quindi, si raccomanda attenzione in caso di somministrazione concomitante con substrati di OAT3, come cefaclor, benzilpenicillina, ciprofloxacina, indometacina, ketoprofene, furosemide, cimetidina, metotrexato, zidovudina. Effetto sui substrati BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) e/o OATP1B1/B3 (Organic Anion Transporting Polypeptide B1 and B3) E' stato ossevato un aumento nelle C max e AUC medie di rosuvastatina (rispettivamente 2,65 e 2,51 volte), in seguito a dosi ripetute di A771726. Tuttavia non c'e' stato nessun apparente impatto di questo aumento nell'esposizione plasmatica della rosuvastatina sull'attivita' dell'HMG-CoA reduttasi. Se utilizzate insieme, la dose di rosuvastatina nondeve superare i 10 mg una volta al giorno. Per altri substrati dei BC RP (per esempio metotrexato, topotecan, sulfasalazina, daunorubicina, doxorubicina) e degli OATP, specialmente gli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi (per esempio simvastatina, atorvastatina, pravastatina, metotressato, nateglinide, repaglinide, rifampicina) la somministrazione concomitante deve essere effettuata con cautela.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Gli effetti indesiderati riportaticon maggiore frequenza con leflunomide sono: lieve aumento della pres sione sanguigna, leucopenia, parestesia, cefalea, capogiri, diarrea, nausea, vomito, disturbi della mucosa orale (per esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolori addominali, aumento della perditadei capelli, eczema, rash (incluso rash maculopapulare), prurito, sec chezza della pelle, tenosinovite, aumento dei valori di CPK, anoressia, perdita di peso (in genere insignificante), astenia, lievi reazioni allergiche e aumento dei parametri epatici (transaminasi (in particolare le ALT), meno spesso gamma-GT, fosfatasi alcalina, bilirubina). Classificazione delle frequenze previste: molto comune (>=1/10); comune (da >=1/100 a <1/10); non comune (da >=1/1.000 a <1/100); raro (da >=1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza nonpuo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell'ambito di ciascuna classe di frequenza gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Infezioni e infestazioni. Raro: infezioni gravi, inclusa la sepsi, che puo' rivelarsi fatale. Come altri agenti dotati di potenziale immunosoppressivo, leflunomide puo' aumentare la sensibilita' alle infezioni, comprese le infezioni opportunistiche. Pertanto puo' aumentare l'incidenza complessiva di infezioni (in particolare rinite, bronchite e polmonite). Neoplasmi benigni, malignie non specificati (inclusi cisti e polipi) Il rischio di malignita', in particolare di disturbi linfoproliferativi, aumenta con l'uso di alcuni agenti immunosoppressivi. Patologie del sistema emolinfopoietico.Comune: leucopenia (leucociti >2 G/l); non comune: anemia, lieve trom bocitopenia (piastrine <100 G/l); raro: pancitopenia (probabilmente dovuta a un meccanismo antiproliferativo), leucopenia (leucociti <2 G/l), eosinofilia; molto raro: agranulocitosi. L'uso recente, concomitanteo consecutivo di agenti potenzialmente mielotossici puo' essere assoc iato a un rischio maggiore di effetti ematologici. Disturbi del sistema immunitario. Comune: lievi reazioni allergiche; molto raro: gravi reazioni anafilattiche/anafilattoidi, vasculite, compresa vasculite cutanea necrotizzante. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: aumento della CPK; non comune: ipopotassiemia, iperlipidemia, ipofosfatemia; raro: aumento dell'LDH; non nota: ipouricemia. Disturbi psichiatrici. Non comune: ansia. Patologie del sistema nervoso. Comune: parestesia, cefalea, capogiri, neuropatia periferica. Patologie cardiache. Comune: lieve aumento della pressione sanguigna; raro: marcato aumento della pressione sanguigna. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Raro: malattia polmonare interstiziale (inclusa polmonite interstiziale), che puo' rivelarsi fatale; frequenza non nota": ipertensione polmonare. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea, nausea, vomito, alterazioni della mucosa orale (per esempio stomatite aftosa, ulcerazioni della bocca), dolore addominale, colite compresa la colite microscopica come la colite linfocitica, colite collagenosa. Non comune: alterazioni del gusto