LIPONORM*28CPR RIV 20MG

LIPONORM COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene20 mg di simvastatina. Ogni compressa contiene 40 mg di simvastatina. Eccipiente(i) con effetti noti: per l'elenco completo degli eccipient i, vedere paragrafo 6.1. Ogni compressa da 10 mg contiene 70,7 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 20 mg contiene 141,5 mg di lattosio monoidrato. Ogni compressa da 40 mg contiene 283,0 mg di lattosio monoidrato.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: butilidrossianisolo (E320), acido ascorbico (E300), acido citrico monoidrato (E330), cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato, magnesio stearato (E572), lattosio monoidrato. Rivestimento della compressa: ipromellosa (E464), idrossipropilcellulosa (E463), titanio diossido (E171), talco (E553b), ferro ossido giallo (E172) (compresse da 10 e 20 mg), ferro ossido rosso (E172) (compresse da 10, 20 e 40 mg).

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia: trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (ad es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare inpazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o dia bete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Epatopatia in fase attiva o innalzamentipersistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravida nza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o piu') (ad es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Liponorm > 40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia: l'intervallo posologico e' di 5-80 mg/die di simvastatina somministrati per via orale in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti della dose, se richiesti, devono essere fatti a intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in unasingola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazi oni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia: il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Liponorm. La dose iniziale e' abitualmente 10-20 mg/die somministrati in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di unostudio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata e' Liponorm 40 mg/die alla sera. In questi pazienti Liponorm deve essere utilizza to in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Liponorm, la dose di Liponorm non deve superare 40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Prevenzionecardiovascolare: la dose abituale di Liponorm va da 20 a 40 mg/die so mministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essereeseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante: liponorm e' ef ficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o piu' di 2 ore prima o piu' di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Peri pazienti che assumono Liponorm in concomitanza a fibrati, diversi d a gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, la dose di Liponorm non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a Liponorm, la dose di Liponorm non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Compromissione renale:non sono necessarie modifiche della dose in pazienti con compromissio ne renale moderata. In pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, somministrate con cautela. Anziani: non sono necessari aggiustamenti della dose. Popolazione pediatrica: per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadiodi Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigo te, la dose iniziale usuale raccomandata e' 10 mg/die somministrata indose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere pos ti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare iltrattamento con simvastatina; occorre continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo posologico raccomandato e' 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata e' 40 mg/die. Le dosi d evono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienza con Liponorm nei bambini in eta' prepuberale e' limitata. Modo di somministrazione: Liponorm va somministrato per via orale. Liponorm puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre dieci volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e molto raramente si sono verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie deltrasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come per alt ri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici nei quali 41.413 pazienti sono stati trattati con Liponorm, 24.747 pazienti (circa il 60%) dei quali arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi clinici, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con Liponorm 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a basedi statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la do se di 80 mg di Liponorm deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu'basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenz iali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con medicinali e paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischionei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio rela tivo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: i livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK, in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5 x LSN) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Prima del trattamento: tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, o che aumentano le dosi della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, sensibilita' o debolezza muscolari nonspiegabili. Si deve agire con cautela con i pazienti con fattori pred isponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani (eta' >=65 anni). Sesso femminile. Compromissione renale. Ipotiroidismo non controllato. Anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari. Presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni congli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di er be, che inibiscono alcuni enzimi (ad es. CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es. OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenereulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvasta tina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatorie sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Stu di di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. Interazionifarmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che poss ono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi e' un'interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta a un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza, non vi e' evidenza che il rischio di miopatia siasuperiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei d ue medicinali. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>=1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: la seguente elenco riassume le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti (ulteriori dettagli sono contenuti nel testo; vedere anche paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Interazioni farmacologiche associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Agenti interagenti: potenti inibitori del cyp3a4, ad es.: itraconazolo, ketoconazolo,posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromici na, inibitori della proteasi dell'hiv (ad es. Nelfinavir), boceprevir,telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibroz il; raccomandazioni per la prescrizione: controindicati con simvastatina. Agenti interagenti: altri fibrati (eccetto fenofibrato); raccomandazioni per la prescrizione: non superare 10 mg/die di simvastatina. Agenti interagenti: acido fusidico; raccomandazioni per la prescrizione:non raccomandato con simvastatina. Agenti interagenti: niacina (acido nicotinico) (>=1 g/die); raccomandazioni per la prescrizione: per paz ienti asiatici, non raccomandata con simvastatina. Agenti interagenti:amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, elbasvir, grazoprevir; raccomandazioni per la prescrizione: non superare 20 mg/die di simvastatina. Agenti interagenti: lomitapide; raccomandazioni per la prescrizione: nei pazienti con if omozigote, non superare 40 mg/die di simvastatina. Agenti interagenti: daptomicina; raccomandazioni per la prescrizione: si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea disimvastatina in pazienti che assumono daptomicina a meno che i benefi ci della somministrazione concomitante non superino il rischio (vedereparagrafo 4.4). Agenti interagenti: succo di pompelmo; raccomandazion i per la prescrizione: evitare di bere succo di pompelmo quando si assume simvastatina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina. Interazioni con gli inibitori del CYP3A4: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenticobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione al metabolita acido della simvastatina (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione al metabolita acido. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo(vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del C YP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deveagire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo: sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina; pertanto, l'uso con ciclosporina e' controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per il metabolita acido e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con simvastatina; pertanto, l'uso con danazolo e' controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l'AUC del metabolita acido di 1,9 volte, forse a causa dell'inibizionedella via della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil e' controindicata. Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine, controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1 ). Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi gravi oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sonostati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili aquelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni d i effetti spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come rari". Nell'HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con Liponorm 40 mg/die (n=10.269) o placebo (n=10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con Liponorm 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. La frequenza di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati e' risultata paragonabile (4,8% nei pazienti trattati con Liponorm 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazientitrattati con Liponorm 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle tran saminasi (> 3 x LSN con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21%(n=21) dei pazienti trattati con Liponorm 40 mg rispetto allo 0,09% ( n=9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli effetti indesiderati sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie delsistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Disturbi del sistema immunita rio. Molto raro: anafilassi. Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia