MEDIPO*28CPR RIV 40MG

MEDIPO COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa da 10 mg contiene 10 mg di simvastatina. Ogni compressada 20 mg contiene 20 mg di simvastatina. Ogni compressa da 40 mg cont iene 40 mg di simvastatina.

ECCIPIENTI

Interno della compressa: butilidrossianisolo (E320), acido ascorbico (E300), acido citrico monoidrato (E330), cellulosa microcristallina (E460), amido pregelatinizzato, magnesio stearato (E572), lattosio monoidrato. Rivestimento della compressa: ipromellosa (E464), idrossipropilcellulosa (E463), titanio diossido (E171), talco (E553b), ferro ossido giallo (E172) (compresse da 10 e 20 mg), ferro ossido rosso (E172) (compresse da 10, 20 e 40 mg).

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia: trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) come integratoredella dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapiecardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza cause evidenti. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo. In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di questo farmaco da 40 mg.

POSOLOGIA

Posologia: l'intervallo posologico e' di 5-80 mg/die somministrati pervia orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti della dose, se ric hiesti, debbono essere fatti a intervalli di non meno di 4 settimane sino a un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolemia: il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con questo farmaco. La dose iniziale e' abitualmente 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per iquali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata e' questo farmaco da 40 mg/die alla sera. In questi pazienti questo medicinale deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con questo farmaco, la dose di questo farmaco non deve superare 40 mg/die. Prevenzione cardiovascolare: la dose abituale di questo medicinale va da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla serain pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o sen za iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante: questo farmaco e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o >2 ore prima o >4 ore dopo la somministrazione di un sequestrantedegli acidi biliari. Per i pazienti che assumono questo farmaco in co ncomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil o fenofibrato, la dose diquesto medicinale non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assu mono amiodarone, amlodipina, verapamil, o diltiazem in concomitanza a questo farmaco, la dose di questo medicinale non deve superare i 20 mg/die. Pazienti con danno renale: non sono necessarie modificazioni della dose in pazienti con danno renale moderato. In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, somministrate con cautela. Anziani: non sono necessari aggiustamenti della dose. Popolazione pediatrica: per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale usuale raccomandata e' 10 mg/die somministrata in dose singola alla sera. I bambini e gli adolescentidevono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica pr ima di iniziare il trattamento con simvastatina; occorre continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo posologico raccomandato e' 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata e' 40mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamentopediatrico. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a i ntervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienza con questo farmaco nei bambini in eta' prepuberale e' limitata. Modo di somministrazione: questo farmaco va somministrato per via orale. Questo farmaco puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 30 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifestacon dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati a innalzamen ti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e molto raramente si sono verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose. In unabanca dati di studi clinici nei quali 41.413 pazienti sono stati trat tati con simvastatina, 24.747 pazienti (circa il 60%) dei quali arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza dimiopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi clinici, i pazienti sono stati atten tamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi.In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto de l miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1%. Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL.Pertanto, la dose di 80 mg di questo farmaco deve essere usata soltan to in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco. In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die(follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata app rossimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Ove disponibile, la genotipizzazione perla presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte dell a valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontrail genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di que sto gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: i livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK, in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Prima del trattamento: tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina, o che aumentano le dosi della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, sensibilita' o debolezza muscolari non spiegabili.

INTERAZIONI

Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi e' un'interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta a un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascunodei due medicinali. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati a deguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilolipidico (>=1 g/die). Interazioni farmacocinetiche. Il seguente riass unto riassume le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti. Interazioni farmacologiche associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Agenti interagenti. Potenti inibitori del cyp3a4, per es., itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo,eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'hiv (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, co bicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil; raccomandazioni per la prescrizione: controindicati con simvastatina. Altri fibrati (eccetto fenofibrato); raccomandazioni per la prescrizione: non superare 10 mg/die di simvastatina. Acido fusidico; raccomandazioni per la prescrizione: non raccomandato con simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die); raccomandazioni per la prescrizione: per pazienti asiatici, non raccomandata con simvastatina. Amiodarone; amlodipina; verapamil; diltiazem; raccomandazioni per la prescrizione: non superare 20 mg/diedi simvastatina. Lomitapide; raccomandazioni per la prescrizione: nei pazienti con if omozigote, non superare 40 mg/die di simvastatina. Su cco di pompelmo; raccomandazioni per la prescrizione: evitare di bere succo di pompelmo quando si assume simvastatina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina. Interazioni con gli inibitori del CYP3A4: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi incrementando la concentrazione della attivita' inibitoria dellaHMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina . Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir) boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu'di 10 volte dell'esposizione al metabolita acido della simvastatina ( il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari a 11 volte dell'esposizione al metabolita acido. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem. Fluconazolo: sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo. Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina;pertanto l'uso con ciclosporina e' controindicato. Sebbene il meccani smo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante didanazolo con simvastatina; pertanto, l'uso con danazolo e' controindi cato. Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l'AUC del metabolita acido di 1,9 volte, forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione e/o OATP1B1. La somministrazione concomitante con gemfibrozil e' controindicata. Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. La co-somministrazione di questa combinazione puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) e' ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti indesiderati, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sullabase della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono stati registrati solo effetti indesiderati gravi oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti indesiderati elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di effetti spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapportodi causalita', questi effetti indesiderati sono stati classificati co me rari". Nell'HPS su 20.536 pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio.La frequenza di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesi derati e' risultata paragonabile (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattaticon simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transamin asi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli effetti indesiderati sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (>1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1000), moltoraro (<1/10.000), non nota (non puo' essere definita sulla base dei d ati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi. Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia