METHOTREXATE*INIET 4SIR 7,5MG

METHOTREXATE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antineoplastico e antireumatici.

PRINCIPI ATTIVI

Methotrexate 2,5 mg compresse. Ogni compressa contiene il principio attivo: metotressato sale sodico 2,742 mg equivalente a metotressato 2,5mg. Eccipiente(i) con effetti noti: lattosio. Methotrexate 5 mg polve re per soluzione iniettabile. Un flacone di polvere liofilizzata contiene il principio attivo: metotressato sale sodico 5,484 mg equivalentea metotressato 5 mg. Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile. Un a siringa preriempita monouso da 1 ml contiene il principio attivo: metotressato sale sodico 8,226 mg equivalente a metotressato 7,5 mg. Methotrexate 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile. Una siringa preriempitamonouso da 1,33 ml contiene il principio attivo: metotressato sale so dico 10,968 mg equivalente a metotressato 10 mg. Methotrexate 15 mg/2 ml soluzione iniettabile. Una siringa preriempita monouso da 2 ml contiene il principio attivo: metotressato sale sodico 16,452 mg equivalente a metotressato 15 mg. Methotrexate 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile. Una siringa preriempita monouso da 2,66 ml contiene il principio attivo: metotressato sale sodico 21,936 mg equivalente a metotressato 20 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Methotrexate 2,5 mg compresse: amido, lattosio monoidrato, magnesio stearato. Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrossido. Non contiene conservanti. Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti. Methotrexate 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti. Methotrexate 15 mg/2 mlsoluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per prepara zioni iniettabili. Non contiene conservanti. Methotrexate 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile: sodio cloruro, sodio idrato, acqua per preparazioni iniettabili. Non contiene conservanti.

ECCIPIENTI

Indicazioni oncologiche: Methotrexate e' indicato per il trattamento della leucemia acuta. Ricerche cliniche hanno dimostrato che esso risulta considerevolmente piu' efficace nella leucemia dell'infanzia che inquella degli adulti. In alcuni casi di leucemia acuta ha prodotto un miglioramento clinico ed ha prolungato il tempo di sopravvivenza per un periodo variabile da alcune settimane a 2 anni. Il quadro ematologico, ricavato dall'esame del sangue e dagli strisci del midollo osseo dopo somministrazione di Methotrexate, puo' divenire quasi indistinguibile da quello normale per periodi variabili di tempo. I migliori effetti sono stati osservati nelle leucemie acute caratterizzate dalla presenza di forme altamente immature nel midollo osseo e nel sangue. Sono stati resi noti risultati favorevoli ottenuti con Methotrexate nel coriocarcinoma della donna. Il dosaggio impiegato e' stato considerevolmente piu' elevato nei confronti di quello usato abitualmente. Il trattamento e' consistito in un ciclo di 5 giorni di terapia ad un dosaggio giornaliero di 10-30 mg somministrati per via intramuscolare ed orale. Cicli ripetuti possono essere attuati secondo le esigenze del caso. L'intervallo abituale tra i cicli puo' variare da 7 a 12 giorni e la somministrazione del farmaco deve essere sospesa finche' i segni eventuali di tossicita' provocati dal ciclo precedente non siano scomparsi. Artrite reumatoide: Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati, inoltre, nel trattamento dell'artrite reumatoide nell'adulto. Il ricorso a questo trattamento e' indicato nel caso dirisposta inadeguata o di intolleranza alla terapia di prima linea. Ar trite psoriasica: Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati anche nel trattamento dell'artrite psoriasica dell'adulto. Il ricorso a questo trattamento e' indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranza alla terapia di prima linea. La somministrazione di Methotrexate per via parenterale e' indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente lecause reversibili di tossicita' intestinale ed il corretto utilizzo d i eventuali terapie con folati. Artrite reumatoide giovanile poliarticolare: Methotrexate e' indicato per il trattamento dell'artrite reumatoide giovanile poliarticolare attiva nei bambini. Il ricorso a questo trattamento e' indicato nel caso di risposta inadeguata o intolleranzaalla terapia di prima linea (inclusi i FANS). Psoriasi: Methotrexate 2,5 mg compresse, Methotrexate 5 mg polvere liofilizzata e Methotrexate soluzioni iniettabili in siringa preriempita sono indicati nel controllo dei sintomi della psoriasi grave, recidivante e disabilitante chenon risponde adeguatamente ad altre forme di terapia. E' importante a ssicurarsi che una riacutizzazione della psoriasi non sia dovuta ad una patologia immunitaria concomitante. La somministrazione di Methotrexate per via parenterale e' indicata in caso di mancata risposta ad un incremento della dose orale, avendo presente le cause reversibili di tossicita' intestinale ed il corretto utilizzo di eventuali terapie confolati.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti, elencati al paragrafo 6.1. Methotrexate e' controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.6). Il suo uso puo' causare effetti teratogeni, morte fetale, embriotossicita' e aborto se somministrato adonne in gravidanza. Il metotressato e' controindicato in pazienti in gravidanza con grave insufficienza renale, psoriasi o artrite reumato ide e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo se i benefici potenziali superino il rischio per il feto. Le donne in eta' feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate finoa quando non e' stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono es sere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza. Se uno dei due partner e' in trattamento con Methotrexate, la gravidanza deve essere evitata. L'intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l'instaurarsi di una gravidanza non e' stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.4 e 4.6). Il metotressato viene ritrovato nel latteumano materno. Methotrexate e' controindicato nelle donne che allatta no a causa della sua potenzialita' nel produrre reazioni avverse gravinel lattante (vedere paragrafo 4.6). Il piu' alto rapporto tra le con centrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma e' stato 0,08:1. Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che contengono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Methotrexate non deve essere utilizzato nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite psoriasica e della psoriasi se il paziente e' affetto da: alcoolismo, epatopatie da alcoolismo, epatopatie croniche di altro tipo; sindromi da immunodeficienza manifeste o evidenziate da indagini di laboratorio; discrasie ematiche preesistenti, quali ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa o in caso di gravidanza.

POSOLOGIA

Methotrexate deve essere prescritto solo da medici che hanno un'esperienza nell'uso di metotressato e una completa comprensione dei rischi associati alla terapia con tale principio attivo. Avvertenza importantesul dosaggio di Methotrexate (metotressato): nel trattamento dell'art rite reumatoide, dell'artrite giovanile poliarticolare, dell'artrite psoriasica e della psoriasi, Methotrexate (metotressato) deve essere assunto solo una volta alla settimana. Errori di dosaggio nell'utilizzo di Methotrexate (metotressato) possono causare gravi reazioni avverse,tra cui il decesso. Leggere molto attentamente questo paragrafo del r iassunto delle caratteristiche del prodotto. I pazienti devono ricevere istruzioni e formazione in merito alla tecnica di iniezione adeguatain caso di autosomministrazione di metotressato. La prima iniezione d i Methotrexate deve essere effettuata sotto diretto controllo medico. Posologia. Indicazioni oncologiche: all'inizio del trattamento i pazienti dovrebbero essere ricoverati in ospedali o cliniche con adeguate attrezzature di laboratorio. Le alte dosi di Methotrexate devono essereimpiegate soltanto da medici qualificati ed in ambiente ospedaliero ( preferibilmente in reparti oncologici). Il conteggio dei globuli bianchi dovrebbe essere eseguito ogni giorno per il primo mese di terapia esuccessivamente 3 volte la settimana. Un esame emocromocitometrico co mpleto deve essere eseguito una volta la settimana. La biopsia del midollo osseo dovrebbe essere eseguita ogni settimana oppure ogni mese. Il tempo di emorragia, il tempo di coagulazione, la determinazione dei gruppi sanguigni devono essere eseguiti prima di una trasfusione o di un intervento chirurgico. I pazienti che mostrano un ritardo nella fase di eliminazione precoce del metotressato hanno piu' probabilita' di sviluppare un'insufficienza renale oligurica irreversibile. In aggiunta ad un'appropriata terapia con calcio folinato, questi pazienti richiedono una continua idratazione ed alcalinizzazione delle urine e un monitoraggio stretto dello stato dei liquidi e degli elettroliti, fino ache i livelli sierici di metotressato non siano scesi sotto le 0,05 m icromoli/l e l'insufficienza renale non si sia risolta. Se necessario,in questi pazienti puo' essere utile un'emodialisi intermittente con un dializzatore ad alto flusso. Modo di somministrazione: e' preferibile somministrare Methotrexate per via orale, in quanto il farmaco viene rapidamente e quasi completamente assorbito; tuttavia e' anche disponibile la forma parenterale che puo' essere somministrata per via intramuscolare, endovenosa, intraarteriosa, intratumorale o intratecale. La dose per i neonati varia da 1,25 mg a 2,5 mg; quella per i bambini da 2,5 mg a 5 mg; quella per gli adulti da 5 mg a 10 mg, somministrati da 3 a 6 volte la settimana, in rapporto alla tolleranza individuale ed alla gravita' della malattia. Si consiglia inoltre di consultare la piu' recente letteratura. Il tempo necessario per ottenere un risultato evidente puo' variare considerevolmente: molti pazienti rispondono soddisfacentemente entro 2-3 settimane; altri possono non presentare alcun risultato fino al secondo mese di terapia. E' consigliabile, se lecondizioni generali del soggetto lo permettono, continuare questa ter apia per 6-8 settimane prima di considerarla inefficace per quel dato paziente. Somministrazione intratecale. Adulti: diluire metotressato privo di conservanti ad una concentrazione di 1 mg/ml in un appropriatoveicolo sterile e privo di conservanti, come una soluzione iniettabil e di Cloruro di Sodio al 0,9%. Sono fornite le seguenti raccomandazioni per la somministrazione intratecale e possono essere modificate in base a protocolli di trattamento specifici, tenendo in considerazione le esigenze individuali del paziente. Rimuovere un volume di liquido cerebrospinale equivalente al volume di metotressato che viene somministrato. La dose singola massima raccomandata e' di 15 mg. Somministrare da 10 a 15 mg per via intratecale due volte a settimana fino a che il liquido cerebrospinale e' chiaro, poi una dose settimanale da 2 fino a3 settimane, seguite da una dose mensile. In alternativa, somministra re una dose di 12 mg/m^2 (ma non superare la dose massima assoluta di 15 mg) in intervalli da 2 a 7 giorni fino a che la conta delle celluledel fluido cerebrospinale ritorna alla normalita'. Una o piu' dosi ad dizionali possono essere somministrate settimanalmente per due settimane ed in seguito mensilmente. La dose standard di metotressato e' di 12 mg. Pediatria: il seguente regime di dosaggio si basa sull'eta' del paziente piuttosto che sulla superficie corporea poiche', a differenzadi questa, il volume di LCS in eta' pediatrica si avvicina a quello d ell'eta' adulta. Al bambino deve essere somministrata una dose costante, come segue. Sotto un anno di eta': 6 mg; un anno di eta': 8 mg; dueanni di eta': 10 mg; tre anni o piu' anni di eta': 12 mg; vedere para grafo 4.4 per le avvertenze in caso di concomitante radioterapia al SNC. Artrite reumatoide e artrite psoriasica. Durante il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica, si raccomanda il monitoraggio dei seguenti parametri: esame ematologico su base almeno mensile, livelli degli enzimi epatici e funzione renale ogni 1-2 mesi. Un monitoraggio piu' frequente e' normalmente indicato durante la terapia antineoplastica. Si raccomanda un monitoraggio piu' frequente all'inizio della terapia o quando il dosaggio viene modificato, o nei periodi di aumentato rischio di livelli elevati di Methotrexate nel sangue (per es. disidratazione). La dose orale raccomandata nel trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica e' di 7,5 mg a settimana. La dose cumulativa settimanale non deve eccedere comunque i 20 mg. Questo medicinale deve essere assunto una volta a settimana. Il medico prescrittore puo' specificare il giorno dell'assunzione sulla prescrizione. Il medico prescrittore deve assicurarsi che i pazienti o i soggetti che li assistono si attengano alla disposizione che il medicinale deve essere assunto solo una volta alla settimana. Per il trattamento parenterale dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica viene considerato standard un dosaggio di attacco di 5-15 mg di Methotrexate i.m. alla settimana. La dose puo' essere incrementata di 5 mg a settimana fino a raggiungere un massimo di 20 mg a settimana. Una volta ottenuta una risposta lo schema di dosaggio utilizzato deve essere gradualmente ridotto fino alla dose piu' bassa efficace. Una risposta al trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica puo' essere attesa dopo 3-6 settimane. Se la terapia viene interrotta, i sintomi possono ricomparire. Il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica e' un trattamento continuativo.

CONSERVAZIONE

Compresse e polvere per soluzione iniettabile: non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C. Proteggere il medicinale dalla luce e dall'umidita'. Soluzioni iniettabili: non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C, nella confezione originale. Proteggere il medicinale dalla luce. Non congelare.

AVVERTENZE

Nel trattamento dell'artrite reumatoide, dell'artrite giovanile poliarticolare, dell'artrite psoriasica e della psoriasi: il medico prescrittore deve specificare il giorno di assunzione sulla prescrizione; il medico prescrittore deve assicurarsi che i pazienti capiscano che Methotrexate (metotressato) deve essere assunto solo una volta alla settimana; i pazienti devono essere informati in merito all'importanza di rispettare le assunzioni una volta alla settimana. Sono state riportate tossicita' fatali dovute ad erronea assunzione giornaliera anziche' settimanale soprattutto nei pazienti anziani. A causa della possibilita' di reazioni tossiche gravi (che possono essere fatali), il Methotrexate dovrebbe essere utilizzato solo per malattie neoplastiche che mettono a repentaglio la vita del paziente, o in pazienti con artrite reumatoide con malattia grave, ostinata, invalidante e non adeguatamente responsiva ad altre forme di terapia. Sono stati riportati casi di morte con l'uso del metotressato nel trattamento di neoplasie, psoriasi e artrite reumatoide. A causa della possibilita' di gravi reazioni tossiche il paziente deve essere informato dal medico dei rischi e deve rimanere sotto continuo controllo medico. L'utilizzo di dosaggi elevati di Methotrexate raccomandati nel trattamento dell'osteosarcoma richiede particolare attenzione. Alti regimi di dosaggio per altre patologie neoplastiche sono in fase di studio e non e' stato stabilito un vantaggioterapeutico. Le formulazioni di Methotrexate ed i diluenti che conten gono conservanti non devono essere utilizzate per la somministrazione intratecale o per la terapia ad alte dosi di Methotrexate. Methotrexate e' controindicato durante la gravidanza. Il metotressato e' controindicato in pazienti in gravidanza con psoriasi o artrite reumatoide e nel trattamento di malattie neoplastiche deve essere utilizzato solo sei benefici potenziali superino il rischio per il feto. Le donne in et a' feconda non devono iniziare la terapia con Methotrexate fino a quando non e' stato escluso uno stato di gravidanza; esse devono essere esaurientemente informate circa i gravi rischi per il feto nel caso che durante il trattamento con Methotrexate si instaurasse una gravidanza.Se uno dei due partner e' in trattamento con Methotrexate, la gravida nza deve essere evitata. L'intervallo di tempo ottimale tra la fine del trattamento con Methotrexate di uno dei due partner e l'instaurarsi di una gravidanza non e' stato ancora stabilito con chiarezza (vedere paragrafo 4.6). Fertilita': e' stato riportato che il metotressato causa compromissione della fertilita', oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea negli esseri umani durante il trattamento e per un breveperiodo dopo l'interruzione dello stesso, influendo sulla spermatogen esi e sull'oogenesi nel periodo di somministrazione. Tali effetti che sembrano essere reversibili con la sospensione della terapia. Teratogenicita'. Rischio riproduttivo: negli esseri umani, il metotressato causa embriotossicita', aborto e malformazioni fetali. Pertanto, e' necessario discutere dei possibili effetti su riproduzione, interruzione digravidanza e malformazioni congenite con le pazienti in eta' fertile (vedere paragrafo 4.6). Nelle indicazioni non oncologiche, l'assenza di gravidanza deve essere confermata prima che venga utilizzato Methotrexate. Se vengono trattate pazienti in eta' sessualmente matura, devono essere utilizzati metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e successivamente per almeno sei mesi. Per consigli sulla contraccezione per gli uomini, vedere il paragrafo 4.6. Il medico deve essere ben informato sulle varie caratteristiche del farmaco e sul suo uso clinico. I pazienti sottoposti a terapia con Methotrexate devono essere tenuti sotto stretto controllo al fine di individuare e valutare nel piu' breve tempo possibile i segni e sintomi dei possibili effetti tossici o collaterali. Un controllo pretrattamento e periodici controlli ematologici sono necessari per l'uso di Methotrexate in chemioterapia, a causa del possibile effetto soppressivo sulla funzione ematopoieticaattribuibile al farmaco. Esso puo' presentarsi improvvisamente in qua lsiasi momento ed anche a basse dosi. Qualsiasi brusca caduta nel conteggio delle cellule ematiche indica che bisogna interrompere immediatamente la somministrazione del farmaco ed instaurare un'appropriata terapia. In pazienti affetti da neoplasie e con preesistente aplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia, il prodotto deve essere usato con precauzione e solo se strettamente necessario. Methotrexate viene escreto principalmente attraverso i reni. In presenza di alterata funzionalita' renale il Methotrexate deve essere assunto con estrema cautela e a dosaggio ridotto, perche' una ridotta funzionalita' renale determina una ritardata eliminazione del metotressato. La funzionalita' renale del paziente deve essere determinata prima e durantela terapia con Methotrexate procedendo con molta cautela qualora si r ivelasse presente una insufficienza renale di una certa gravita'. In tal caso si dovra' ridurre il dosaggio o sospendere la somministrazionedel farmaco finche' la funzione renale non migliori. Methotrexate cau sa epatotossicita', fibrosi epatica e cirrosi, ma generalmente soltanto dopo un uso protratto. Methotrexate ha causato la riattivazione dell'infezione da epatite B o il peggioramento dell'infezione da epatite C, in alcuni casi provocando la morte. Alcuni casi di riattivazione dell'epatite B si sono verificati dopo l'interruzione di metotressato. Sideve effettuare una valutazione clinica e di laboratorio per valutare patologie epatiche preesistenti in pazienti con precedenti infezioni da epatite B o C. Sulla base di queste valutazioni, il trattamento conmetotressato potrebbe non essere indicato per alcuni pazienti. Durant e il trattamento della psoriasi volgare. Se possibile si deve effettuate l'ispezione giornaliera del cavo orale e della faringe per notare qualsiasi cambiamento della mucosa: ulcerazioni della mucosa precedono la depressione dei leucociti e delle piastrine. Dovrebbero essere effettuati esami ematologici e di funzionalita' epatica almeno una volta al mese. Il trattamento deve essere interrotto immediatamente se si verifica, e finche' perdura, un aumento rilevante delle transaminasi o una riduzione dei granulociti neutrofili al di sotto di 2.000/mm^3 o delle piastrine al di sotto di 150.000/ mm^3. I pazienti che devono essere sottoposti a trattamento con metotressato devono essere monitorizzati attentamente in modo da diagnosticare precocemente gli effetti tossici. E' necessario far notare al paziente che la dose raccomandata per l'artrite reumatoide, l'artrite psoriasica e la psoriasi e' una volta alla settimana e che le stesse dosi assunte giornalmente per errore hanno determinato tossicita' fatale.

INTERAZIONI

La neomicina somministrata per via orale provoca fenomeni di malassorbimento di molte sostanze, compreso Methotrexate. Gli aminoglicosidi, con lo stesso meccanismo della neomicina, possono determinare un ridotto assorbimento intestinale di Methotrexate. I salicilati, alcuni sulfamidici, l'acido para-amino-benzoico (PABA), il fenilbutazone, la difenilidantoina, le tetracicline ed il cloramfenicolo possono spiazzare Methotrexate dal legame con le proteine plasmatiche. Il metotressato si lega parzialmente all'albumina sierica e la tossicita' puo' essere aumentata dallo spiazzamento causato da altri farmaci con legame forte alle proteine plasmatiche, come i salicilati, il fenilbutazone, la fenitoina e le sulfonamidi, e alcuni antibiotici quali le penicilline, la tetraciclina, la pristinamicina, il probenecid e il cloramfenicolo. Dalmomento che Methotrexate e' eliminato immodificato per escrezione ren ale dopo filtrazione glomerulare, secrezione tubulare attiva, nonche' riassorbimento tubulare passivo, qualsiasi farmaco nefrotossico puo' ridurre l'escrezione renale di Methotrexate. Pertanto, in corso di trattamento con Methotrexate e' buona norma non somministrare tali farmaci. Il trasporto tubulare renale di metotressato viene ridotto dal probenecid, l'uso del metotressato con questo farmaco dovrebbe essere attentamente monitorizzato. Il fenilbutazone in associazione a Methotrexateha causato in qualche caso tossicita' con febbre e ulcerazioni cutane e, depressione midollare e morte in setticemia. Il meccanismo di tale azione e' triplice: spiazzamento di Methotrexate dal legame con le plasmaproteine, inibizione della secrezione tubulare renale e depressionemidollare. Inoltre, il fenilbutazone sembra causare anche danno renal e che puo' portare ad un accumulo di Methotrexate. I farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) non devono essere somministrati prima o in associazione con i regimi ad alte dosi di Methotrexate, quali quelliutilizzati nel trattamento dell'osteosarcoma. E' stato riportato, che la somministrazione concomitante di FANS con la terapia ad alte dosi di Methotrexate aumenta e prolunga nel tempo i livelli sierici di Methotrexate causando casi di morte dovuti a grave tossicita' ematologica e gastrointestinale (vedere paragrafo 4.4). E' stato riportato che FANS e salicilati riducono la secrezione tubulare del metotressato in un modello animale e possono potenziarne la tossicita' incrementando la metotressatemia. Pertanto, prudenza deve essere usata nel caso di somministrazione concomitante di FANS o salicilati con dosi piu' basse di Methotrexate (vedere 4.4). Durante il trattamento dell'artrite reumatoide e dell'artrite psoriasica con Methotrexate l'assunzione di aspirina, FANS e/o steroidi a basso dosaggio potrebbe essere continuata. La possibilita' di un'aumentata tossicita' con l'uso concomitante di FANS, compresi i salicilati non e' stata pienamente esplorata. Gli steroidi possono essere ridotti gradualmente in pazienti che rispondono al Methotrexate. L'uso combinato di Methotrexate con oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina o agenti citotossici non e' stato studiato e potrebbe aumentare l'incidenza degli effetti indesiderati. Nonostante le potenziali interazioni, studi sul Methotrexate in pazienti con artrite reumatoide hanno di solito incluso l'uso contemporaneo di regimi a dosaggio costante di FANS, senza difficolta'. Tuttavia, i dosaggidi Methotrexate usati per l'artrite reumatoide e per l'artrite psoria sica sono in qualche modo inferiori a quelli usati per la psoriasi e dosaggi maggiori possono portare ad inaspettata tossicita'. Il metotressato in associazione a leflunomide puo' aumentare il rischio di pancitopenia. Quando metotressato ad alte dosi viene somministrato in combinazione con agenti chemioterapici potenzialmente nefrotossici (es. cisplatino), e' possibile osservare un aumento della nefrotossicita'. Antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e antibiotici gastrointestinali (non assorbibili) ad ampio spettro possono diminuire l'assorbimento intestinale di Methotrexate o interferire con la circolazioneenteroepatica inibendo la flora intestinale e sopprimendo il metaboli smo del farmaco da parte dei batteri. Le penicilline e le sulfonamidi possono ridurre la clearance renale di Methotrexate; sono state osservate, sia a dosaggi bassi che a dosaggi elevati, concentrazioni sieriche aumentate di Methotrexate con concomitante tossicita' ematologica e gastrointestinale. Pertanto, l'uso di Methotrexate con le penicilline deve essere attentamente monitorizzato. Il potenziale aumento di epatotossicita' legato alla somministrazione contemporanea del metotressatocon altri agenti epatotossici non e' stato valutato. In tali casi, tu ttavia, e' stata riportata epatotossicita'. Pertanto, pazienti in trattamento con Methotrexate che assumono altri farmaci potenzialmente epatotossici (p. es. leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina) devono essere monitorizzati accuratamente per un possibile aumentato rischio di epatotossicita'. E' stato riportato che Trimetoprim/sulfametossazolo, in rari casi, ha determinato un incremento della soppressione midollare in pazienti trattati con Methotrexate, probabilmente per una diminuita secrezione tubulare e/o un effetto antifolico additivo. L'uso concomitante dell'antiprotozoario pirimetamina puo' aumentare glieffetti tossici di metotressato a causa di un effetto antifolico cumu lativo. Methotrexate aumenta i livelli plasmatici delle mercaptopurine. La combinazione di Methotrexate e mercaptopurine puo' pertanto richiedere un aggiustamento del dosaggio. Preparazioni di vitamine che contengono acido folico o derivati possono ridurre la risposta al metotressato somministrato per via sistemica, tuttavia, gli stati di carenza da folati possono aumentare la tossicita' del Methotrexate. Alte dosi di leucovorin possono ridurre l'efficacia del metotressato somministrato per via intratecale. Methotrexate, somministrato contemporaneamente alla radioterapia, puo' aumentare il rischio di necrosi dei tessuti molli e osteonecrosi. Methotrexate, somministrato per via intratecale contemporaneamente alla citarabina per via endovenosa puo' aumentare il rischio di gravi reazioni avverse neurologiche comprendenti cefalea, paralisi, coma ed episodi di tipo ictus (vedere paragrafo 4.4). Eritrociti concentrati (Packed Red Blood Cells): occorre prestare attenzione ogni qualvolta vengano somministrati in concomitanza eritrociti concentrati e metotressato. I pazienti sottoposti a infusione di metotressato nelle 24 ore e successive trasfusioni hanno manifestato un aumento della tossicita', probabilmente derivante da concentrazioni elevate e prolungate di metotressato nel siero.

EFFETTI INDESIDERATI

Per informazioni sulle reazioni avverse associate a metotressato, consultare i paragrafi pertinenti. Gli effetti collaterali piu' comuni includono: stomatite ulcerativa, leucopenia, nausea e disturbi addominali. Altri effetti collaterali frequentemente riferiti sono: sensazioni di malessere e di eccessivo affaticamento, brividi di freddo e febbre, capogiri, minor resistenza alle infezioni. I primissimi segni di tossicita' sono in genere rappresentati da ulcerazioni della mucosa orale. Gravita' ed incidenza degli effetti collaterali acuti sono generalmente connessi al dosaggio ed alla frequenza della somministrazione. Di seguito sono elencate altre possibili reazioni avverse, che sono state segnalate con metotressato per sistemi e organi e per frequenza. Nel contesto oncologico, i trattamenti concomitanti e le malattie pre-esistenti rendono difficoltosa l'attribuzione specifica di una reazione a metotressato. Vedere paragrafo 4.4 per specifici riferimenti a eventi a lungo termine ed importanti da un punto di vista medico, tra cui quelli successivi a trattamento a lungo termine o ad alte dosi cumulative (es. tossicita' epatica). Le categorie di frequenza sono definite come:molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000 , <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni. Raro: sepsi; non nota: infezioni (compresa sepsi fatale), polmonite, polmonite da Pneumocystis carinii, nocardiosi, istoplasmosi, criptococcosi, Herpes zoster, epatite da Herpessimplex, Herpes simplex disseminato, infezione da Citomegalovirus (co mpresa polmonite citomegalovirale), riattivazione dell'infezione da epatite B, peggioramento dell'infezione da epatite C. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Non comune: linfoma(compreso linfoma reversibile); molto raro: sindrome da lisi tumorale *. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: insufficienza midollare, anemia, trombocitopenia; molto raro: anemia aplastica, disturbi linfoproliferativi; non nota: agranulocitosi, pancitopenia, leucopenia, neutropenia, linfoadenopatia, eosinofilia, anemia megaloblastica. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: reazioni anafilattoidi; molto raro: ipogammaglobulinemia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Raro: diabete. Disturbi psichiatrici. Raro: alterazioni dell'umore, disfunzione cognitiva transitoria. Patologie del sistema nervoso. Comune: parestesia/ ipoestesia***; non comune: emiparesi, encefalopatia/leucoencefalopatia*, convulsioni*, cefalea; raro: paresi, disartria, afasia, sonnolenza; molto raro: disturbi dei nervi cranici; non nota: aumento della pressione del liquido cefalorachidiano, neurotossicita', aracnoidite, paraplegia, stupor, atassia, demenza, capogiri. Patologie dell'occhio. Raro: annebbiamento della vista, gravi alterazioni della vista; molto raro: cecita'/perdita della vista temporanee, congiuntivite. Patologie cardiache. Raro: ipotensione; molto raro: versamento pericardico, pericardite. Patologie vascolari. Raro: eventi tromboembolici (comprese trombosi cerebrale, trombosi arteriosa, embolia polmonare, trombosi venosa profonda, tromboflebite, trombosi della vena retinica); molto raro: vasculite. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: polmonite interstiziale (compresi decessi),versamento pleurico; raro: fibrosi polmonare, faringite; non nota: pn eumopatia interstiziale cronica, alveolite, dispnea, dolore toracico, ipossia, tosse, emorragia alveolare polmonare**. Patologie gastrointestinali. Non comune: pancreatite, diminuzione dell'appetito, vomito, diarrea, stomatite; raro: ulcerazione e sanguinamento gastrointestinale,melena, enterite, gengivite; molto raro: ematemesi; non nota: perfora zione intestinale, peritonite non infettiva, glossite, nausea. Patologie epatobiliari. Non comune: aumento degli enzimi epatici; raro: cirrosi e fibrosi cronica, epatite acuta, epatotossicita'; molto raro: riduzione dell'albumina sierica; non nota: insufficienza epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), sindrome di Stevens-Johnson, alopecia; raro: eritema multiforme, rash eritematoso, erosione dolorosa delle placche psorisiache, fotosensibilita', ulcerazione cutanea, orticaria,acne, ecchimosi, disturbo della pigmentazione, prurito; molto raro: F oruncolosi, teleangectasia; non nota: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici, dermatite, petecchie, esfoliazione cutanea/dermatite esfoliativa. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Raro: artralgie/mialgia, osteoporosi, fratture da stress; Non nota: osteonecrosi della mandibola/mascella (secondaria ai disturbi linfoproliferativi). Patologie renali e urinarie. Non comune: insufficienza renale, nefropatia; raro: disuria; molto raro: ematuria,cistite; non nota: proteinuria. Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali. Non comune: anomalie fetali; raro: aborto; non nota: mort e fetale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro:disfunzione mestruale; molto raro: alterazioni nell'ovogenesi o sperm atogenesi, impotenza, infertilita', perdita della libido, oligospermiatransitoria, perdite vaginali; non nota: disfunzione urogenitale. Pat ologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione.Raro: noduli; molto raro: morte improvvisa; non nota: piressia, brivi di, malessere, spossatezza, necrosi nel sito di iniezione, edema. Esami diagnostici. Molto raro: alterazione dell'azotemia. * Esclusivamenteper via parenterale. ** Effetto indesiderato segnalato in relazione a ll'uso di metotressato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. *** Frequenza molto rara per metotressato a basso dosaggio. Effetti indesiderati negli studi su Artrite giovanile poliarticolare: l'incidenza approssimativa di eventi avversi riportata nei pazienti pediatrici affetti da artrite giovanile poliarticolare trattati con dosisettimanali di metotressato per via orale (da 5 a 20 mg/m^2/settimana o da 0,1 a 1,1 mg/kg/settimana) e' riportata qui di seguito (virtualm ente tutti i pazienti ricevevano contemporaneamente farmaci antiinfiammatori non steroidei, ed alcuni assumevano anche piccole dosi di corticosteroidi): test elevati della funzione epatica 14%; reazioni gastrointestinali (i.e. nausea,vomito,diarrea) 11%; stomatite 2%; leucopenia 2%; cefalea 1,2%; alopecia 0,5%; vertigine 0,2%; e rash 0,2%. Benche' vi sia esperienza con dosaggi sino a 30 mg/m^2/settimana nell'artrite giovanile poliarticolare, i dati pubblicati per dosi superiori ai 20 mg/m^2/settimana sono troppo limitati per fornire stime affidabili dell'incidenza di eventi avversi. Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile/contraccezione per le donne: e' assolutamente necessario che durante la terapia con metotressato le pazienti evitino il concepimento e che si faccia uso di efficaci metodi contraccettivi durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la conclusione del trattamento con metotressato (vedere paragrafo 4.4). Prima di iniziare la terapia, le donne in eta' fertile devono essere informate in merito alrischio di malformazioni associate al metotressato e deve essere escl usa con certezza la possibilita' di una gravidanza in atto tramite l'impiego di misure adeguate, ad esempio con l'esecuzione di un test di gravidanza. Durante il trattamento, i test di gravidanza devono essere ripetuti come clinicamente richiesto (ad esempio dopo qualsiasi intervallo nella contraccezione). Le pazienti con potenziale riproduttivo devono essere informate in merito alla prevenzione e alla pianificazionedella gravidanza. Contraccezione nei pazienti di sesso maschile: non e' noto se il metotressato sia presente nel liquido seminale. Alcuni studi sugli animali hanno mostrato che il metotressato e' genotossico, tale che il rischio di effetti genotossici sulle cellule spermatiche non puo' essere completamente escluso. L'evidenza clinica limitata non indica un aumento del rischio di malformazioni o di aborto spontaneo aseguito dell'esposizione paterna a metotressato a basso dosaggio (inf eriore a 30 mg/settimana). Per dosi piu' elevate, non vi sono dati sufficienti per stimare i rischi di malformazioni o di aborto spontaneo aseguito dell'esposizione paterna. A titolo precauzionale, si raccoman da ai pazienti di sesso maschile sessualmente attivi o alle loro partner di utilizzare metodi contraccettivi affidabili durante il trattamento del paziente di sesso maschile e per almeno 6 mesi dopo la cessazione dell'assunzione di metotressato. Gli uomini non devono donare il liquido seminale durante la terapia e nei 6 mesi successivi alla sospensione della terapia con metotressato. Gravidanza: il metotressato e' controindicato durante la gravidanza nelle indicazioni non oncologiche (vedere paragrafo 4.3). Qualora la gravidanza dovesse verificarsi durante il trattamento o nei sei mesi successivi al trattamento con metotressato, e' necessario consultare un medico riguardo al rischio di effetti dannosi sul bambino associati al trattamento ed eseguire esami ecografici per confermare lo sviluppo normale del feto. Negli studi sugli animali, il metotressato ha evidenziato tossicita' riproduttiva, soprattutto durante il primo trimestre di gestazione (vedere paragrafo 5.3). Negli esseri umani, il metotressato ha mostrato di essere teratogenocon segnalazioni di morte fetale, aborti spontanei e/o anomalie conge nite (ad esempio, craniofacciali, cardiovascolari, del sistema nervosocentrale e a carico degli arti). Il metotressato e' un potente terato geno umano, con un aumentato rischio di aborti spontanei, restrizione della crescita intrauterina e malformazioni congenite in caso di esposizione durante la gravidanza. Sono stati segnalati aborti spontanei nel 42,5% delle donne in gravidanza esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/settimana), a fronte di un tasso riportato del 22,5% in pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci diversi dal metotressato. Si sono verificati casi digravi difetti alla nascita nel 6,6% dei nati vivi nelle donne esposte al trattamento con metotressato a basso dosaggio (inferiore a 30 mg/s ettimana) durante la gravidanza, a fronte di circa il 4% dei nati viviin pazienti affette dalla medesima malattia trattate con farmaci dive rsi dal metotressato. Non sono disponibili dati sufficienti in merito all'esposizione al metotressato in dosaggi superiori a 30 mg/settimanadurante la gravidanza, ma sono previsti tassi piu' elevati di aborti spontanei e di malformazioni congenite, in particolare a dosaggi comunemente utilizzati nelle indicazioni oncologiche. Quando la somministrazione del metotressato e' stata sospesa prima del concepimento, le gravidanze hanno avuto un decorso normale. Se usato nelle indicazioni oncologiche, il metotressato non deve essere somministrato durante la gravidanza, in particolare durante il primo trimestre di gestazione. In ciascun caso particolare il beneficio del trattamento deve essere valutato rispetto al possibile rischio per il feto. Se il farmaco e' utilizzato in gravidanza o se la paziente inizia una gravidanza mentre assume metotressato, quest'ultima deve essere informata riguardo al potenziale rischio per il feto. Fertilita': il metotressato influisce sulla spermatogenesi e sull'oogenesi e puo' ridurre la fertilita'. Negli esseri umani, e' stato segnalato che il metotressato causa oligospermia, disfunzione mestruale e amenorrea. Nella maggior parte dei casi, questieffetti sembrano essere reversibili dopo la sospensione della terapia . Nelle indicazioni oncologiche, e' consigliabile che le pazienti di sesso femminile che programmano una gravidanza effettuino un consulto presso un centro di consulenza genetica possibilmente prima dell'iniziodella terapia, mentre i pazienti di sesso maschile devono valutare la possibilita' di conservazione dello sperma prima dell'inizio della te rapia, in quanto il metotressato puo' essere genotossico a dosi piu' alte (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: il metotressato viene ritrovato nel latte umano materno. Methotrexate e' controindicato nelle donne che allattano a causa della sua potenzialita' nel produrre reazioni avverse gravi nel lattante. Il piu' alto rapporto tra le concentrazioni di Methotrexate nel latte materno e nel plasma e' stato 0,08:1. Qualora si renda necessario somministrare il farmaco durante l'allattamento, questo deve essere interrotto prima dell'inizio del trattamento.