METOTHER*4SIR 15MG 0,30ML

METOTHER 50 MG/ML SOLUZIONE INIETTABILE IN SIRINGA PRE-RIEMPITA

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Analoghi dell'acido folico.

PRINCIPI ATTIVI

1 ml di soluzione contiene 50 mg di metotrexato (come metotrexato disodico). 1 siringa pre-riempita da 0,15 ml contiene 7,5 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,20 ml contiene 10 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,25 ml contiene 12,5 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,30 ml contiene 15 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,35 ml contiene 17,5 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,40 ml contiene 20 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,45 ml contiene 22,5 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,50 ml contiene 25 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,55 ml contiene 27,5 mg di metotrexato. 1 siringa pre-riempita da 0,60 ml contiene 30 mg di metotrexato. Eccipienti con effetto noto: ogni siringa pre-riempita contiene < 1 mmol di sodio. Per l'elenco completodegli eccipienti vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Cloruro di sodio, idrossido di sodio (per l'aggiustamento del pH), acqua per preparazioni iniettabili.

ECCIPIENTI

Metother e' indicato per il trattamento di: artrite reumatoide attiva nei pazienti adulti; forme poliartritiche gravi, artrite idiopatica giovanile in fase attiva, quando la risposta ai farmaci anti-infiammatori non steroidei (FANS) e' risultata inadeguata; grave psoriasi recalcitrante invalidante, non adeguatamente sensibile ad altre forme di terapia, come la fototerapia, PUVA e i retinoidi, e grave artrite psoriasica nei pazienti adulti; morbo di Crohn da lieve a moderato, da solo o in combinazione con corticosteroidi in pazienti refrattari o intolleranti a tiopurine.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Metotrexato e' controindicato in caso di ipersensibilita' al principioattivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; grave compromissione epatica (vedere paragrafo 4.2); abuso di alcol; grave danno renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min, vedere paragrafo 4.2 e 4.4); discrasie ematiche preesistenti, come ipoplasia del midollo osseo, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa; infezioni gravi, acute o croniche, come la tubercolosi, HIV o altre sindromi da immunodeficienza; ulcere del cavo orale e ulcera gastrointestinale attiva; gravidanza e allattamento al seno (vedere paragrafo 4.6); concomitante vaccinazione con vaccini vivi.

POSOLOGIA

Metotrexato deve essere prescritto solo da medici che hanno un'esperienza nell'uso del metotrexato e una completa comprensione dei rischi associati alla terapia con tale principio attivo. La somministrazione deve essere effettuata regolarmente da professionisti del settore sanitario. Se la situazione clinica lo permette, il medico curante puo', in determinati casi, delegare la somministrazione sottocutanea allo stesso paziente. I pazienti devono ricevere istruzioni e formazione in merito alla tecnica di iniezione adeguata in caso di autosomministrazione di metotrexato. La prima iniezione di Metother deve essere effettuata sotto diretto controllo medico. Il metotrexato viene iniettato una volta alla settimana. Il paziente deve essere esplicitamente informato riguardo la somministrazione una volta alla settimana. Si consiglia di stabilire uno specifico giorno della settimana appropriato come giorno per l'iniezione. L'eliminazione del metotrexato e' ridotta nei pazienti aventi un terzo spazio di distribuzione (ascite, versamento pleurico). Questi pazienti richiedono un monitoraggio particolarmente attento per la tossicita' e richiedono una riduzione del dosaggio o, in alcunicasi, l'interruzione della somministrazione di metotrexato (vedere pa ragrafo 5.2 e 4.4). Avvertenza importante sul dosaggio di Metother (metotrexato): nel trattamento di Artrite reumatoide, Artrite giovanile, Artrite psoriasica, Psoriasi, Morbo di Crohn, Metother (metotrexato) deve essere assunto solo una volta alla settimana. Errori di dosaggio nell'utilizzo di Metother (metotrexato) possono causare gravi reazioni avverse, tra cui il decesso. Leggere molto attentamente questo paragrafo del riassunto delle caratteristiche del prodotto. Posologia. Dosaggio negli adulti con artrite reumatoide: la dose iniziale raccomandata e' di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana, somministrata per via sottocutanea. A seconda della singola attivita' della malattia edella tollerabilita' da parte del paziente, la dose iniziale puo' ess ere aumentata gradualmente di 2,5 mg a settimana. In generale non si deve superare la dose settimanale di 25 mg. Tuttavia, dosi superiori a 20 mg/settimana sono associate ad un significativo aumento della tossicita', in particolare della mielosoppressione. La risposta al trattamento puo' essere prevista dopo circa 4-8 settimane. Al raggiungimento del risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima di mantenimento piu' efficace possibile.Dosaggio nei bambini e negli adolescenti al di sotto dei 16 anni con forme poliartritiche di artrite idiopatica giovanile: i bambini con una superficie corporea sotto 0,75 m^2 non dovrebbero essere trattati con questo prodotto. Se sono richieste dosi piu' basse di 7,5 mg, deve essere usato un altro medicinale. La dose raccomandata e' di 10-15 mg/m^2 di superficie corporea (BSA)/ una volta alla settimana. Nei casi direfrattarieta' alla terapia il dosaggio settimanale puo' essere aumen tato fino a 20 mg/m^2 di superficie corporea una volta alla settimana.Tuttavia, se la dose viene aumentata, e' necessario un aumento della frequenza di monitoraggio. I pazienti con AIG devono sempre essere indirizzati ad un reumatologo specializzato nel trattamento di bambini/adolescenti. L'uso nei bambini di eta' < 3 anni non e' raccomandato poiche' non sono disponibili dati sufficienti di efficacia e sicurezza perquesta popolazione (vedere paragrafo 4.4). Dosaggio nei pazienti con psoriasi volgare e artrite psoriasica: si consiglia di somministrare una dose prova di 5-10 mg per via parenterale, una settimana prima della terapia per rilevare reazioni avverse idiosincratiche. La dose iniziale raccomandata e' di 7,5 mg di metotrexato una volta alla settimana,somministrata per via sottocutanea. La dose deve essere aumentata gra dualmente ma, in generale, non si deve superare la dose settimanale di25 mg di metotrexato. Dosi superiori a 20 mg per settimana possono es sere associati ad un significativo aumento della tossicita', in particolare della mielosoppressione. La risposta al trattamento puo' essere generalmente prevista dopo circa 2-6 settimane. Al raggiungimento del risultato terapeutico desiderato, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla minima dose possibile di mantenimento efficace. Dose massima settimanale: la dose deve essere aumentata, se necessario, ma ingenerale non si deve superare la massima dose settimanale raccomandat a di 25 mg. In pochi casi eccezionali, una dose maggiore puo' essere clinicamente giustificata, ma non deve superare una dose massima settimanale di 30 mg di metotrexato poiche' la tossicita' sara' notevolmenteaumentata. Dosaggio nei pazienti con morbo di Crohn. Trattamento iniz iale: 25 mg/settimana somministrato per via sottocutanea. La risposta al trattamento puo' essere attesa dopo circa 8 -12 settimane. Trattamento di mantenimento: 15 mg/settimana somministrata per via sottocutanea. Non vi e' esperienza sufficiente nella popolazione pediatrica tale da raccomandare il metotrexato per il trattamento del morbo di Crohn in questa popolazione. Pazienti con danno renale: il metotrexato deve essere usato con cautela nei pazienti con funzionalita' renale compromessa. La dose deve essere aggiustata come segue. Clearance della creatinina: > 60 ml/min; dose: 100%. Clearance della creatinina: 30-59 ml/min; dose: 50%. Clearance della creatinina: < 30 ml/min; dose: il metotrexato non deve essere usato. Vedere paragrafo 4.3. Pazienti con compromissione epatica: il metotrexato deve essere somministrato con molta cautela, all'occorrenza, nei pazienti con patologie epatiche significative in atto o precedenti, soprattutto se causate dall'alcol. Il metotrexato e' controindicato se la bilirubina e' > 5 mg/dl (85,5 mcmol/l). Per un elenco completo delle controindicazioni, vedere paragrafo 4.3. Uso nei pazienti anziani: nei pazienti anziani deve essere consideratala riduzione della dose in ragione della ridotta funzionalita' epatic a e renale e delle ridotte riserve di folati associati all'eta'. Uso nei pazienti con un terzo spazio di distribuzione (versamento pleurico,asciti): la riduzione della dose o, in alcuni casi, l'interruzione de lla somministrazione di metotrexato puo' essere necessaria nei pazienti che possiedono un terzo spazio di distribuzione poiche' l'emivita dimetotrexato puo' essere prolungata fino a 4 volte la lunghezza normal e (vedere paragrafo 5.2 e 4.4). Durata e modo di somministrazione: la siringa pre-riempita e' solo per uso singolo. Si prega di fare attenzione che tutto il contenuto venga usato. La soluzione iniettabile di metotrexato viene somministrata per via sottocutanea. La durata complessiva del trattamento e' stabilita dal medico. Istruzioni per l'uso sottocutaneo (vedere paragrafo 6.6).

CONSERVAZIONE

Conservare al di sotto di 30 gradi C. Conservare le siringhe pre-riempite nel cartone esterno per proteggerle dalla luce.

AVVERTENZE

I pazienti devono essere chiaramente informati che la terapia deve essere somministrata una volta alla settimana, non tutti i giorni. I pazienti sottoposti a terapia devono essere sottoposti ad appropriati controlli in modo che i segni di possibili effetti tossici o reazioni avverse possano essere rilevati e valutati con un ritardo minimo. Pertantoil metotrexato deve essere somministrato solo da parte o sotto la sup ervisione di medici la cui conoscenza ed esperienza comprenda l'uso della terapia antimetabolica. A causa della possibilita' di reazioni tossiche gravi o addirittura letali, il paziente deve essere adeguatamente informato dal medico dei rischi e delle misure di sicurezza raccomandate. Esami e misure di sicurezza raccomandati. Prima di iniziare o ricominciare il trattamento con metotrexato dopo un periodo di interruzione: emocromo completo con conta differenziale del sangue e delle piastrine, enzimi epatici, bilirubina, albumina sierica, radiografia del torace e test di funzionalita' renale. Se clinicamente indicato, escludere la tubercolosi e l'epatite. Durante il trattamento (almeno una volta al mese per i primi sei mesi e una volta ogni tre mesi in seguito):deve essere valutato un aumento della frequenza di monitoraggio anche quando si aumenta il dosaggio; esame della bocca e della gola per alt erazioni della mucosa; emocromo completo con conta ematica differenziale e conta delle piastrine. Una soppressione emopoietica causata dal metotrexato puo' verificarsi improvvisamente e con dosaggi apparentemente sicuri. Qualsiasi calo eccessivo dei globuli bianchi o della conta piastrinica richiede sospensione immediata del medicinale e un'adeguata terapia di supporto. I pazienti devono essere avvertiti di riferire tutti i segni e sintomi indicativi di infezione. I pazienti che assumono simultaneamente medicinali ematotossici (ad esempio leflunomide) devono essere attentamente monitorati mediante conta ematica e conta delle piastrine. Controllo della funzionalita' epatica: il trattamento non deve essere iniziato o interrotto se sono presenti anomalie persistenti o significative nei test di funzionalita' epatica, altre indagini non invasive sulla fibrosi epatica o biopsie epatiche. Aumenti temporanei delle transaminasi fino a due o tre volte il limite superiore della norma sono stati riportati nei pazienti con una frequenza del 13-20%. Un aumento persistente degli enzimi epatici e/o una diminuzione dell'albumina sierica possono essere indicativi di grave epatotossicita'. In caso di aumento persistente degli enzimi epatici, si deve prendere in considerazione la riduzione della dose o l'interruzione della terapia. Le alterazioni istologiche, la fibrosi e piu' raramente la cirrosiepatica possono non essere precedute da test di funzionalita' epatica anormali. Ci sono casi nella cirrosi in cui le transaminasi sono norm ali. Pertanto, oltre ai test di funzionalita' epatica dovrebbero essere presi in considerazione metodi diagnostici non invasivi per il monitoraggio della condizione epatica. La biopsia epatica deve essere considerata su base individuale, tenendo conto delle comorbidita' del paziente, dell'anamnesi e dei rischi correlati alla biopsia. I fattori di rischio per l'epatotossicita' includono il consumo eccessivo di alcol, il persistente aumento degli enzimi epatici, la storia di malattie delfegato, la storia familiare di malattie epatiche ereditarie, il diabe te mellito, l'obesita' e il precedente contatto con farmaci o sostanzechimiche epatotossiche e il trattamento prolungato con metotrexato. A ltri medicinali epatotossici non devono essere somministrati durante il trattamento con metotrexato se non in caso di assoluta necessita'. Il consumo di alcol deve essere evitato (vedere paragrafi 4.3 e 4.5). Nei pazienti che assumono contemporaneamente altri medicinali epatotossici deve essere effettuato un monitoraggio piu' attento degli enzimi epatici. Deve essere prestata maggiore cautela nei pazienti con diabetemellito insulino-dipendente, poiche' durante la terapia con metotrexa to, in casi isolati si e' sviluppata cirrosi epatica senza alcun aumento delle transaminasi; la funzione renale deve essere monitorata mediante test sulla funzionalita' renale e analisi delle urine (vedere paragrafi 4.2 e 4.3). Poiche' il metotrexato viene eliminato principalmente per via renale, in caso di danno renale, vi e' da aspettarsi un aumento delle concentrazioni sieriche che possono provocare gravi effetti indesiderati. Laddove la funzionalita' renale puo' essere compromessa (ad esempio negli anziani), il monitoraggio deve essere effettuato conmaggiore frequenza. Cio' vale in particolare quando i prodotti medici nali che influenzano l'eliminazione del metotrexato sono somministraticontemporaneamente, causano danni renali (ad es. medicinali anti-infi ammatori non steroidei) o possono potenzialmente portare alla compromissione della formazione del sangue. La disidratazione puo' anche intensificare la tossicita' del metotrexato. Analisi del sistema respiratorio: vigilanza sui sintomi di compromissione della funzione polmonare e, se necessario, test di funzionalita' polmonare. La compromissione polmonare richiede una diagnosi rapida e l'interruzione del metotrexato.I sintomi polmonari (soprattutto una tosse secca non produttiva) o un a polmonite non specifica, che si verificano durante la terapia con metotrexato, possono essere indicativi di una lesione potenzialmente pericolosa e richiedere l'interruzione del trattamento e un'attenta indagine. Puo' manifestarsi una polmonite interstiziale acuta o cronica, spesso associata a eosinofilia del sangue, e sono stati segnalati decessi. Anche se clinicamente variabile, il paziente tipico con malattia polmonare indotta da metotrexato presenta febbre, tosse, dispnea, ipossiemia, e un infiltrato a livello del petto visibile ai raggi X, quindi l'infezione deve essere esclusa. Questa lesione puo' verificarsi a tutti i dosaggi. Inoltre, sono stati segnalati casi di emorragia alveolare polmonare in relazione all'uso di metotrexato per il trattamento di patologie reumatologiche o affini. Tale evento puo' essere anche associato a vasculite e ad altre comorbidita'. In caso di sospetta emorragia alveolare polmonare si consiglia di eseguire tempestivamente esami approfonditi per confermare la diagnosi; il metotrexato puo', a causa del suo effetto sul sistema immunitario, compromettere la risposta dei risultati della vaccinazione e influenzare il risultato dei test immunologici. E' necessaria particolare cautela anche in presenza di infezioni croniche inattive (ad esempio herpes zoster, tubercolosi, epatite B o C) a causa di un'eventuale attivazione. Durante la terapia con il metotrexato non deve essere vaccinato con vaccini vivi.

INTERAZIONI

Alcol, farmaci epatotossici, farmaci ematotossici: la probabilita' cheil metotrexato presenti un effetto epatotossico e' aumentata dal rego lare consumo di alcol e quando altri farmaci epatotossici vengono assunti contemporaneamente (vedere paragrafo 4.4). I pazienti che assumonoin concomitanza altri farmaci epatotossici (ad esempio leflunomide) d evono essere monitorati con particolare attenzione. Lo stesso deve essere effettuato con la somministrazione simultanea di medicinali ematotossici (ad esempio leflunomide, azatioprina, retinoidi, sulfasalazina). L'incidenza di pancitopenia e di epatotossicita' puo' essere aumentata quando leflunomide e' combinata con il metotrexato. Protossido di azoto: l'uso di protossido di azoto potenzia l'effetto del metotrexato sui folati, determinando un aumento di tossicita' come mielosoppressione e stomatite severe e impreviste. Sebbene tale effetto possa essere ridotto somministrando folinato di calcio, l'uso concomitante di protossido di azoto e metotrexato deve essere evitato. Il trattamento combinato con metotrexato e retinoidi come acitretina o etretinato aumenta il rischio di epatotossicita'. Antibiotici orali: gli antibiotici orali quali tetracicline, cloramfenicolo e gli antibiotici ad ampio spettro non assorbibili possono interferire con la circolazione enteroepatica inibendo la flora batterica intestinale o sopprimendo il metabolismobatterico. Antibiotici: antibiotici, come penicilline, glicopeptidi, sulfamidici, ciprofloxacina e cefalotina possono, in singoli casi, ridurre la clearance renale del metotrexato, che puo' comportare un aumento delle concentrazioni sieriche di metotrexato con contemporanea tossicita' ematologica e gastrointestinale. Farmaci con elevato legame alle proteine plasmatiche: il metotrexato si lega alle proteine plasmatiche e puo' essere spostato da altri medicinali legati alle proteine quali salicilati, ipoglicemizzanti, diuretici, sulfamidici, difenilidantoine, tetracicline, cloramfenicolo, acido p-aminobenzoico e agenti anti-infiammatori acidi, cosa che puo' portare ad un aumento della tossicita' se utilizzati contemporaneamente. Probenecid, acidi organici deboli, pirazoli e agenti anti-infiammatori non steroidei: probenecid, acidi organici deboli, come i diuretici dell'ansa, e pirazoli (fenilbutazone) possono ridurre l'eliminazione del metotrexato e possono essere raggiunte concentrazioni sieriche piu' elevate inducendo maggiore tossicita' ematologica. C'e' anche la possibilita' di un aumento della tossicita' in caso di combinazione di una bassa dose di metotrexato e di medicinali anti-infiammatori non steroidei. Medicinali con reazioni avverse sul midollo osseo: in caso di terapia con farmaci che possono avere effetti indesiderati negativi sul midollo osseo (per esempio sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo, cloramfenicolo, pirimetamina); deve essere prestata attenzione alla possibilita' di una marcata compromissione nel processo di formazione del sangue. Farmaci che causano carenza di folati: la somministrazione concomitante di prodotti che causano carenza di folati (ad esempio sulfonamidi, trimetoprim-sulfametossazolo) puo' portare ad un aumento della tossicita' del metotrexato. Si consiglia, quindi, particolare attenzione in casi di preesistente carenza di acido folico. I prodotti contenenti acido folico o acido folinico: preparati vitaminici o altri prodotti contenenti acido folico, acido folinico o loro derivati possono diminuire l'efficacia del metotrexato. Altri medicinali antireumatici: in generale, non si deve verificare un aumento degli effetti tossici del metotrexato quando il metotrexato e' somministrato contemporaneamente ad altri farmaci antireumatici (es. composti d'oro, penicillamina, idrossiclorochina, sulfasalazina, azatioprina, ciclosporina). Sulfasalazina: sebbene la combinazione di metotrexato e sulfasalazina possa causare un aumento di efficacia del metotrexato e di conseguenza piu' effetti indesiderati dovuti all'inibizione della sintesi dell'acido folico da sulfasalazina, tali effetti indesiderati sono stati osservati solo in rari casi nel corso di diversi studi. Mercaptopurina: il metotrexato aumenta i livelli di mercaptopurina nel plasma. La combinazione di metotrexato e mercaptopurina puo' quindi richiedere un aggiustamento della dose. Inibitori della pompaprotonica. La co-somministrazione di inibitori della pompa protonica come omeprazolo o pantoprazolo puo' comportare interazioni: la co-somministrazione di metotrexato e omeprazolo ha comportato un prolungamento nell'eliminazione renale di metotrexato. In combinazione con pantoprazolo e' stato segnalato un unico caso di eliminazione renale del metabolita 7-idrossimetotrexato con mialgia e brividi. Teofillina: il metotrexato puo' ridurre la clearance della teofillina, per cui in caso ditrattamento concomitante e' necessario monitorare i livelli di teofil lina. Caffeina o bevande contenenti teofillina: durante la terapia conil metotrexato deve essere evitato un eccessivo consumo di caffeina o di bevande contenenti teofillina (caffe', bevande analcoliche contene nti caffeina, te' nero).

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' gravi delmetotrexato comprendono la soppressione del midollo osseo, la tossici ta' polmonare, l'epatotossicita', la tossicita' renale, la neurotossicita', gli eventi tromboembolici, lo shock anafilattico e la sindrome di Stevens-Johnson. Le reazioni avverse osservate piu' frequentemente (molto comuni) del metotrexato includono disordini gastrointestinali per es. stomatite, dispepsia, dolore addominale, nausea, perdita di appetito e test anormali di funzionalita' epatica, ad es. aumento di ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina. Altre reazioni avverse frequenti (comuni) sono leucopenia, anemia, trombopenia, cefalea, stanchezza, sonnolenza, polmonite, alveolite/polmonite interstiziale spesso associate a eosinofilia, ulcere orali, diarrea, esantema, eritema e prurito. Elenco delle reazioni avverse: gli effetti indesiderati piu' rilevanti sono la soppressione del sistema ematopoietico e i disturbi gastrointestinali. Le seguenti voci sono utilizzate per organizzare gli effetti indesiderati in ordine di frequenza: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, <1/10), non comune (>= 1 / 1.000, < 1/100), raro (>= 1 / 10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni e infestazioni. Non comune: faringite; raro: infezione (inclusa la riattivazione dell'infezione cronica inattiva), sepsi, congiuntivite. Tumori benigni, malignie non specificati (cisti e polipi compresi). Molto raro: ci sono stat e segnalazioni di singoli casi di linfoma, che, in un certo numero di casi, sono rientrati quando il trattamento con metotrexato e' stato interrotto. Secondo un recente studio, non e' possibile stabilire che laterapia con il metotrexato aumenti l'incidenza di linfomi. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia, anemia, trombocitopenia; non comune: pancitopenia; molto raro: agranulocitosi, gravi casi di depressione midollare, disturbi linfoproliferativi (vedere la descrizione" sottostante)