MIBECOL*30CPR 10MG

MIBECOL 10 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti modificanti i lipidi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di ezetimibe.

ECCIPIENTI

Croscarmellosa sodica, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, sodio lauril solfato, ipromellosa (3 mPa.s.), crospovidone.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia primaria: il farmaco somministrato con un inibitoredella HMG-CoA riduttasi (statina), e' indicato come terapia aggiuntiv a alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (eterozigote familiare e nonfamiliare) che non sono controllati adeguatamente con le statine da sole. In monoterapia e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con ipercolesterolemia primaria (familiare eterozigote e non-familiare) per i quali le statine sono considerate inappropriate o non sono tollerate. Prevenzione degli eventi cardiovascolari: indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari in pazienti con patologie coronariche (CHD) e una storia di sindrome coronarica acuta (SCA), quando aggiunto ad una terapia in corso con statina o iniziato in concomitanza con una statina. Ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote): somministrato con una statina, e' indicato come terapia aggiuntiva alla dieta in pazienti con IF omozigote. I pazienti possono essere sottoposti anche ad ulteriori misure terapeutiche (ad esempio aferesi delle LDL). Sitosterolemia omozigote (Fitosterolemia): indicato come terapia aggiuntiva alla dieta nei pazienti con sitosterolemia familiare omozigote.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Quando si somministra in concomitanza con una statina, si deve farriferimento al riassunto delle caratteristiche del prodotto di quel p articolare medicinale. La terapia concomitante con il farmaco e una statina e' controindicata durante la gravidanza e l'allattamento. Somministrato in concomitanza con una statina, e' controindicato nei pazienti con malattie del fegato attive o un persistente e inspiegabile aumento delle transaminasi sieriche.

POSOLOGIA

Il paziente deve essere sottoposto ad un regime alimentare a basso contenuto di lipidi e deve proseguire la dieta durante il trattamento conil farmaco. La via di somministrazione e' orale. La dose raccomandata e' una compressa da 10 mg al giorno. Puo' essere somministrato in ogn i momento della giornata, con o senza cibo. Quando e' aggiunto ad una statina, si deve continuare con la dose abituale iniziale indicata di quella particolare statina o con la dose piu' alta di statina gia' stabilita. In questo caso, si devono considerare le istruzioni per il dosaggio di quella particolare statina. Uso in pazienti con patologie coronariche e con una storia di SCA: per aumentare la riduzione degli eventi cardiovascolari in pazienti con patologie coronariche e una storiadi SCA, deve essere somministrato con una statina con comprovato bene ficio cardiovascolare. Co-somministrazione con sequestranti di acidi biliari: la somministrazione deve essere >= 2 ore prima o >= 4 ore dopola somministrazione di sequestranti di acidi biliari. Pazienti anzian i: non e' richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti anziani. Popolazione pediatrica: l'inizio del trattamento deve essere effettuato sotto la supervisione di uno specialista. Bambini e adolescenti di eta' >= 6 anni: la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe nei bambini di eta' compresa tra 6 e 17 anni non sono state stabilite; non puo' essere fatta nessuna raccomandazione sulla posologia. Quando e' somministrato con una statina, devono essere considerate le istruzioni di dosaggio della statina nei bambini. Bambini di eta' <6 anni: la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe nei bambini di eta' < 6 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Pazienti con compromissione epatica: non e' richiesto un aggiustamento della dose nei pazienti con una lieve compromissione epatica (punteggio Child Pugh da 5 a 6). Il trattamento non e' raccomandato in pazienti con compromissione epatica moderata (punteggio Child Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child Pugh >9). Pazienti con danno renale: non e' richiesto un aggiustamento del dosaggio nei pazienti con danno renale.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Quando e' somministrato in concomitanza con una statina, si deve far riferimento al Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto di quel particolare medicinale. Enzimi del fegato: in studi clinici controllati di co-somministrazione in pazienti che ricevevano ezetimibe ed una statina, e' stato osservato un consecutivo aumento delle transaminasi (>= 3 il limite superiore della norma [LSN]). Quando l'ezetimibe e' somministrato in concomitanza con una statina, devono essere eseguiti test di funzionalita' epatica all'inizio della terapia e in accordo a quantoraccomandato per la statina. Nello studio IMProved Reduction of Outco mes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT), 18,144 pazienti con patologie coronariche e una storia di SCA sono stati randomizzati a ricevere 10/40 mg di ezetimibe/simvastatina al giorno (n=9067) o 40 mg di simvastatina al giorno (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l'incidenza dell'aumento consecutivo delle transaminasi (>=3XLSN) e' stata del 2.5% per ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per la simvastatina. In uno studio clinico controllato in cui piu' di 9000 pazienti con malattia renale cronica sono stati randomizzati a ricevere 10 mg di ezetimibe in combinazione con 20 mg di simvastatina al giorno(n=4650) o con placebo (n=4620), (periodo di follow-up mediano di 4.9 anni), l'incidenza dell'aumento consecutivo delle transaminasi (>3X L SN) era dello 0.7% per ezetimibe in associazione con la simvastatina edello 0.6% per il placebo. Muscolo scheletrico: nell'esperienza post marketing con ezetimibe sono stati segnalati casi di miopatia e rabdomiolisi. Molti pazienti che hanno sviluppato rabdomiolisi stavano assumendo una statina in concomitanza con ezetimibe. Tuttavia, molto raramente e' stata segnalata rabdomiolisi con ezetimibe in monoterapia e molto raramente con l'aggiunta dell'ezetimibe ad altri agenti noti per essere associati con un aumento del rischio di rabdomiolisi. Se si sospetta miopatia sulla base di sintomi muscolari, o e' confermata da livelli di creatinfosfochinasi (CPK) >10 volte il limite superiore della norma, l'ezetimibe, ogni statina, e ognuno degli altri agenti che il paziente sta assumendo in concomitanza, deve essere immediatamente sospeso. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con ezetimibe devono essere informati del rischio di miopatia e deve essere detto loro di riportare immediatamente ogni dolore muscolare inspiegabile, dolorabilita' odebolezza. Nello studioIMPROVE-IT, 18,144 pazienti con patologia coro narica e storia di SCA sono stati randomizzati a ricevere 10/40 mg al giorno di ezetimibe/simvastatina (n=9067) o 40 mg al giorno di simvastatina (n=9077). Durante un follow-up mediano di 6 anni, l'incidenza dimiopatia era dello 0.2% per ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per s imvastatina, dove la miopatia era definita come debolezza muscolare inspiegabile o dolore con un valore di CK sierica >=10 volte l'LSN o in due osservazioni consecutive con CK >=5 e <10 volte il LSN. L'incidenza della rabdomiolisi era dello 0.1% per ezetimibe/simvastatina e dello0.2% per la simvastatina, dove la rabdomiolisi era definita come insp iegabile debolezza muscolare o dolore con valori sierici di CK >=10 volte l'LSN con evidenza di danno renale, >= 5 volte l'LSN e <10 volte l'LSN in due occasioni consecutive con evidenza di danno renale o CK >=10,000 IU/L senza evidenza di danno renale. In uno studio clinico in cui sono stati randomizzati piu' di 9000 pazienti con malattia renale cronica per ricevere 10 mg di ezetimibe in associazione con 20 mg al giorno di simvastatina (n=4650) o placebo (n=4620) (media del follow-up 4.9 anni), l'incidenza della miopatia/rabdomiolisi e' stata dello 0.2%per ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0.1% per il pl acebo. Compromissione epatica: a causa degli effetti non noti dell'aumentata esposizione all'ezetimibe in pazienti con compromissione epatica moderata o grave, non e' raccomandato. Popolazione pediatrica: l'efficacia e la sicurezza di ezetimibe nei pazienti dai 6 ai 10 anni di eta' affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote o non- familiare, sono state valutate in uno studio clinico controllato di 12 settimane. Gli effetti dell'ezetimibe per periodi di trattamento > di 12 settimane non sono stati studiati in questo gruppo di eta'. Ezetimibe non e' stato studiato in pazienti di eta' inferiore a 6 anni. L'efficacia e la sicurezza dell'ezetimibe somministrato in concomitanza con la simvastatina, in pazienti dai 10 ai 17 anni, con ipercolesterolemia familiare eterozigote, son stati valutati in uno studio clinico controllatoin ragazzi adolescenti (Tanner stage II o superiore) e in ragazze alm eno nel primo anno dopo il menarca. In questo studio limitato controllato, generalmente non c'erano effetti individuabili sulla crescita o sulla maturazione sessuale, in ragazzi e ragazze adolescenti o effetti sulla durata del ciclo mestruale nelle ragazze. Tuttavia, gli effetti dell'ezetimibe per un periodo di trattamento > 33 settimane sulla crescita e sulla maturazione sessuale non sono stati studiati. La sicurezza e l'efficacia di ezetimibe, somministrato in concomitanza con dosi di simvastatina superiori ai 40 mg al giorno, non sono state studiate in pazienti pediatrici dai 10 ai 17 anni. La sicurezza e l'efficacia diezetimibe somministrato in concomitanza con la simvastatina non sono stati studiati in pazienti pediatrici di eta' <10 anni. L'efficacia della terapia a lungo termine con ezetimibe nei pazienti al di sotto dei17 anni per ridurre la morbidita' e la mortalita' negli adulti, non e ' stata studiata. Fibrati: La sicurezza e l'efficacia del farmaco somministrato con fibrati non e' stata stabilita. Se si sospetta una coletiasi in un paziente che sta assumendo il medicinale e fenofibrato, e' indicato un esame della cistifellea e la terapia deve essere sospesa. Ciclosporina: usare cautela quando si inizia ad assumere il farmaco incontesti terapeutici che includono la terapia con ciclosporina. Le co ncentrazioni di ciclosporina devono essere monitorate nei pazienti chericevono il prodotto e ciclosporina. Anticoagulanti: se e' aggiunto a l warfarin, ad un altro anticoagulante cumarinico, o a fluindione, l'International Normalized Ratio (INR) deve essere appropriatamente monitorato. Le compresse contengono lattosio.

INTERAZIONI

Negli studi preclinici e' stato dimostrato che l'ezetimibe non induce il citocromo P450, enzima coinvolto nel metabolismo dei farmaci. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative tra ezetimibe e medicinali noti per essere metabolizzati dai citocromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9, e 3A4, o N-acetiltransferasi. In studiclinici di interazione, ezetimibe non ha effetti sulla farmacocinetic a del dapsone, destrometorfano, digossina, contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel), glipizide, tolbutamide o midazolam, durante la somministrazione concomitante. La cimetidina, somministrata inconcomitanza con ezetimibe, non ha effetti sulla biodisponibilita' de ll'ezetimibe. Antiacidi: la somministrazione concomitante di antiacidiriduce il tasso di assorbimento dell'ezetimibe ma non ha effetti sull a biodisponibilita' dell'ezetimibe. Questa riduzione del tasso di assorbimento non e' considerato clinicamente significativo. Colestiramina La somministrazione concomitante di colestiramina diminuisce l'area media sotto la curva (AUC) dell'ezetimibe totale (ezetimibe + ezetimibe glucuronide) approssimativamente del 55%. La riduzione progressiva di colesterolo associato a lipoproteine a bassa densita' (C-LDL), dovuto all'aggiunta del farmaco alla colestiramina, puo' essere diminuito da questa interazione. Fibrati In pazienti che ricevono fenofibrati e il medicinale, i medici devono essere consapevoli del possibile rischio di colelitiasi e patologie della cistifellea. Se si sospetta colelitiasi, in pazienti che ricevono il prodotto e fenofibrati, sono indicati esami della cistifellea e questa terapia deve essere interrotta. La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil aumenta lievemente la concentrazione totale di ezetimibe (approssimativamente di 1.5- e 1.7- volte rispettivamente). La somministrazione concomitante con altri fibrati non e' stata studiata. I fibrati possono aumentare l'escrezione del colesterolo nella bile, portando a colelitiasi. Negli studi sugli animali, l'ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile prodotta dalla cistifellea, ma non in tutte le specie. Non si puo' escludere il rischio litogenico associato all'uso terapeutico del farmaco. Statine: non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative quando l'ezetimibe e' stato somministratoin concomitanza con atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovast atina, fluvastatina o rosuvastatina. Ciclosporina In un studio con 8 pazienti che hanno subito trapianto renale, con clearance della creatinina >50 ml/min, trattati con una dose stabile di ciclosporina, una singola dose di 10 mg di ezetimibe ha determinato un aumento di 3.4-volte(da 2.3 a 7.9-volte) nella AUC media dell'ezetimibe totale confrontat a con la popolazione di controllo sana, proveniente da un altro studio, che ha ricevuto solo ezetimibe (n=17). In uno studio differente, un paziente con trapianto renale, con grave insufficienza renale, che riceveva ciclosporina piu' altri farmaci, ha dimostrato un'esposizione 12volte maggiore all'ezetimibe totale rispetto ai controlli che ricevev ano ezetimibe da solo. In uno studio crossover a due periodi con 12 soggetti sani, la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per8 giorni, con una singola dose di 100 mg di ciclosporina al giorno 7, ha determinato un aumento medio del 15% nell'AUC della ciclosporina ( da una diminuzione del 10% ad un aumento del 51%) comparato ad una singola dose da 100 mg di ciclosporina da sola. Non e' stato condotto alcuno studio controllato sull'effetto della co-somministrazione dell'ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina, in pazienti con trapianto renale. Si deve usare cautela nel settare il trattamento con ciclosporina quando si inizia una terapia con ezetimibe. La concentrazione dellaciclosporina deve essere monitorata nei pazienti che ricevono ezetimi be e ciclosporina. Anticoagulanti La somministrazione concomitante di ezetimibe (10 mg una volta al giorno) non ha avuto effetti significativi sulla biodisponibilita' del warfarin e sul tempo di protrombina in uno studio su 12 pazienti maschi adulti sani. Tuttavia, ci sono state segnalazioni post-marketing di aumento dell'INR nei pazienti che hannoaggiunto ezetimibe al trattamento con warfarin o fluindione. Se ezeti mibe e' aggiunto al warfarin, un altro anticoagulante cumarinico, o alfluindione, l'INR deve essere appropriatamente monitorato. Popolazion e pediatrica: gli studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse sono state normalmente lievi e momentanee. Frequenze reazioni avverse: molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1,000, <1/100); raro (>=1/10,000, <1/1,000), molto raro(<1/10,000) e non nota. Ezetimibe in monoterapia. Disturbi del metabo lismo e della nutrizione. Non comune: diminuzione dell'appetito. Patologie vascolari. Non comune: vampate, ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: tosse. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, diarrea, flatulenza; non comune: dispepsia, reflusso gastroesofageo, nausea. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non comune: artralgia, spasmimuscolari, dolori al collo. Patologie sistemiche e condizioni relativ e alla sede di somministrazione. Comune: fatica; non comune: dolore alpetto, dolore. Esami diagnostici. Non comune: aumento delle ALT e/o d elle AST, aumento della CPK ematica, aumento delle gamma- glutamiltransferasi, valori anomali dei test della funzionalita' epatica. Reazioniaverse addizionali dovuti all'ezetimibe co-somministrato con una stat ina. Patologie del sistema nervoso. Comune: mal di testa; non comune: parestesia. Patologie gastrointestinali. Non comune: bocca secca, gastrite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: mal di schiena, debolezza muscolare, dolore alle estremita'. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: astenia, edema periferico. Esami diagnostici. Comune: aumento delle ALT e/o delle AST. Esperienza post- marketing (con o senza statine). Patologie del sistema emolinfopoietico. Non nota: trombocitopenia. Disturbidel sistema immunitario. Non nota: ipersensibilita', inclusa eruzione cutanea, orticaria, anafilassi ed angioedema. Disturbi psichiatrici. Non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso. Non nota: vertigini, parestesia. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: dispnea. Patologie gastrointestinali. Non nota: pancreatite, costipazione. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite, colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: eritema multiforme. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non nota: mialgia, miopatia/rabdomiolisi. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non nota: astenia. Ezetimibe co-somministrato con fenofibrati. Patologie gastrointestinali: dolore addominale (comune). Popolazione pediatrica (da 6 a 17 anni): in uno studio che ha coinvolto pazienti in eta' pediatrica (da 6 a 10 anni di eta') con ipercolesterolemia eterozigote familiare o non familiare, un aumento delle ALT e/o delle AST (>=3X LSN, consecutivi) e' stato osservato nel 1.1% dei pazienti trattati con ezetimibe rispetto allo 0% nel gruppo placebo. Non ci sono stati aumenti della CPK (>=10X LSN). Non sono stati segnalati casi di miopatia. In uno studio separato che ha coinvolto pazienti adolescenti (da 10 a 17 anni), sono stati osservati aumenti delle ALT e/o delle AST (>=3X LSN, consecutivo) nel 3% dei pazienti del gruppo ezetimibe/simvastatina comparato al 2% del gruppo trattato con simvastatina in monoterapia; questi valori erano rispettivamente il 2% e lo 0% per l'aumento della CPK (>=10X LSN). Non e' stato segnalato nessun caso di miopatia. Questi studi non sono adatti per confrontare reazioni avverse rare al farmaco. Pazienti con patologia coronarica e storia di eventi di SCA: in uno studio il profilo di sicurezza e' stato simile durante un follow-up mediano di 6 anni. Il tasso di interruzione dovuto a reazioni avverse e' stato del 10.6% per pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina e del 10.1% per pazienti trattati con simvastatina. L'incidenza di miopatia e' stata dello 0.2% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0.1% per il gruppo simvastatina. L'incidenza di rabdomiolisi e' stata dello 0.1% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e dello 0.2% per il gruppo simvastatina. L'incidenza degli aumenti consecutivi delle transaminasi (>=3 X LSN) e' stata del 2.5% per il gruppo ezetimibe/simvastatina e del 2.3% per il gruppo simvastatina. Eventi avversi correlati alla cistifellea sono state segnalate nel 3.1% dei pazienti trattati con ezetimibe/simvastatina rispetto al 3.5% dei pazienti trattati con simvastatina, rispettivamente. L'incidenza dell'ospedalizzazione per colecistectomia era del 1.5% in entrambe i gruppi di trattamento. Tumore (definito come ogni nuova formazione maligna) e' stato diagnosticato durante lo studio nel 9.4% rispetto al 9.5% dei pazienti, rispettivamente. Pazienti con malattia renale cronica: nello Study of Heart and Renal Protection il profilo di sicurezza era comparabile durante un follow-up mediano di 4.9 anni. In questo studio, sono stati registrati solamente gli eventi avversi gravi e le interruzioni dovute ad ogni evento avverso. Il tasso di interruzione dovuto agli eventi avversi era comparabile.L'incidenza di miopatia/rabdomiolisi era dello 0.2% in pazienti tratt ati con ezetimibe in associazione con simvastatina e dello 0.1% nei pazienti trattati con placebo. Aumenti consecutivi delle transaminasi (>3X LSN) si sono verificati nello 0.7% dei pazienti trattati con ezetimibe in combinazione con la simvastatina rispetto al 0.6% dei pazienti trattati con placebo. In questo studio, non ci sono stati aumenti statisticamente significativi nell'incidenza di eventi avversi pre-specificati, incluso tumore, epatite, colecistectomia o complicazioni di calcoli biliari o pancreatite. Valori di laboratorio: in studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza dell'aumento delle transaminasi sieriche clinicamente rilevante (ALT e/o AST >=3 X LSN, consecutivi) e'stata simile tra ezetimibe (0.5%) e placebo (0.3%). In studi clinici di co-somministrazione, l'incidenza e' stata dell'1.3% per pazienti trattati con ezetimibe somministrato in concomitanza con una statina e dello 0.4% per pazienti trattati con una statina da sola. Questi aumenti erano generalmente asintomatici, non associati a colestasi e tornavano ai livelli basali dopo l'interruzione della terapia o con l'interruzione del trattamento. Negli studi clinici, e' stato riportato un valore di CPK>10 X LSN per 4 su 1,674 pazienti trattati con ezetimibe da solo rispetto ad 1 su 786 pazienti trattati con placebo, e per 1 su 917pazienti trattati con ezetimibe ed una statina rispetto a 4 su 929 pa zienti trattati con una statina da sola. Non ci sono stati eccessi di miopatia o rabdomiolisi associati ad ezetimibe rispetto al relativo braccio di controllo (placebo o statina da sola). Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Somministrato in concomitanza con una statina e' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento, si deve far riferimento al Riassuntodelle Caratteristiche del Prodotto di quella particolare statina. Il farmaco deve essere somministrato a donne in gravidanza solo se strettamente necessario. Non ci sono dati clinici disponibili sull'uso durante la gravidanza. Studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non ha mostrato evidenze di danno diretto o indiretto sulla gravidanza, sullo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale. Non deve essere utilizzato durante l'allattamento. Studi sui ratti hanno dimostrato che ezetimibe e' escreto nel latte materno. Non e' noto se ezetimibe sia escreto nel latte materno umano. Non sono disponibili dati clinici sugli effetti di ezetimibe sulla fertilita' umana. L'ezetimibe non ha effetti sulla fertilita' dei ratti maschi e femmine.