NALAPRES*14CPR 20MG+12,5MG

NALAPRES 20 MG + 12,5 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

ACE-inibitori e diuretici.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene; principi attivi: lisinopril biidrato 21,8 mg (corrispondenti a 20 mg di Lisinopril) + Idroclorotiazide 12,5 mg. Perl'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Mannitolo, calcio fosfato bibasico, ferro ossido giallo, amido di mais, amido pregelatinizzato, magnesio stearato.

ECCIPIENTI

Nalapres e' indicato per il trattamento dell'ipertensione essenziale in pazienti per i quali e' appropriata una terapia di associazione.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al lisinopril o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1., o ad altri inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE). Ipersensibilita' all'idroclorotiazide o adaltri medicinali sulfamidico-derivati. Anuria. Storia di angioedema c orrelata ad un trattamento precedente con ACE-inibitori. Angioedema ereditario o idiopatico. Secondo e terzo trimestre di gravidanza (vedereparagrafi 4.4 e 4.6). Grave compromissione renale (clearance della cr eatinina < 30 ml/min). Grave compromissione epatica. L'uso concomitante di Nalapres con medicinali contenenti aliskiren e' controindicato nei pazienti affetti da diabete mellito o compromissione renale (velocita' di filtrazione glomerulare GFR < 60 ml/min/1.73 m^2) (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Uso concomitante con terapia a base di sacubitril/valsartan: Nalapres non deve essere iniziato prima che siano trascorse almeno 36 ore dall'ultima dose di sacubitril/valsartan (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia. Ipertensione essenziale: il dosaggio usuale e' una compressa somministrata una volta al giorno. Se necessario, puo' essere aumentato a due compresse, somministrate in una singola dose giornaliera. Dosaggio nell'insufficienza renale: i tiazidici possono risultare diuretici inappropriati per l'uso in pazienti con compromissione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o inferiori (cioe' in presenza di insufficienza renale moderata o grave). Nalapres non si deve utilizzare come terapia iniziale in pazienti con insufficienza renale. In pazienti con clearance della creatinina > 30 e < 80 ml/min, Nalapres deve essere utilizzato solo dopo titolazione delle singole componenti. Quando impiegato da solo, la dose iniziale dilisinopril raccomandata nell'insufficienza renale lieve e' di 5 - 10 mg. Terapia diuretica precedente: dopo la dose iniziale di Nalapres sipuo' avere ipotensione sintomatica; cio' e' piu' probabile che accada in pazienti ipovolemici e/o sodio depleti in conseguenza di una prece dente terapia diuretica. La terapia diuretica deve essere sospesa per 2 - 3 giorni prima di iniziare la terapia con Nalapres. Se cio' non fosse possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril da solo, alla dose di 5 mg. Popolazione pediatrica: sicurezza ed efficacianei bambini non sono state stabilite. Modo di somministrazione: uso o rale.

CONSERVAZIONE

Nessuna precauzione particolare per la conservazione.

AVVERTENZE

Ipotensione sintomatica: ipotensione sintomatica e' stata osservata raramente in pazienti con ipertensione non complicata, ma e' piu' probabile che si verifichi nel paziente che ha subito una riduzione della volemia o a causa di una precedente terapia diuretica, per restrizione salina nella dieta, per dialisi, diarrea o vomito o con una grave ipertensione renina-dipendente (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). In tali pazienti si devono effettuare controlli periodici degli elettroliti sierici ad intervalli appropriati. In pazienti maggiormente a rischio di ipotensione sintomatica, l'inizio della terapia e l'adattamento della dose devono essere attentamente monitorati. Particolare considerazione deveessere posta quando la terapia e' somministrata a pazienti con cardio patia o cerebropatia ischemica, dato che un'eccessiva caduta della pressione arteriosa potrebbe provocare un infarto miocardico o un accidente cerebrovascolare. Se si verifica ipotensione, il paziente deve essere posto in clinostatismo e, se necessario, infuso con soluzione fisiologica per via endovenosa. Una risposta ipotensiva transitoria non costituisce una controindicazione ad ulteriori dosi di farmaco. Con il ripristino di un volume ematico efficace e della pressione arteriosa si puo' ristabilire la terapia ad un dosaggio ridotto; altrimenti e' possibile usare singolarmente l'uno o l'altro componente dell'associazione. In alcuni pazienti con insufficienza cardiaca e normali o bassi valori di pressione arteriosa, si puo' verificare un ulteriore abbassamento della pressione arteriosa con lisinopril. Questo effetto e' previstoe non costituisce di solito una ragione per interrompere il trattamen to. Se l'ipotensione diviene sintomatica, puo' essere necessaria una riduzione del dosaggio o l'interruzione di Nalapres. Stenosi della valvola aortica o mitralica/cardiomiopatia ipertrofica: come per gli altriACE-inibitori, Nalapres deve essere somministrato con cautela nei paz ienti con stenosi della valvola mitralica ed ostruzione dell'efflusso dal ventricolo sinistro come stenosi aortica o cardiomiopatia ipertrofica. Duplice blocco del sistema renina-angiotensina-aldosterone (RAAS): esiste l'evidenza che l'uso concomitante di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren aumenta il rischio di ipotensione, iperpotassiemia e riduzione della funzionalita' renale (inclusa l'insufficienza renale acuta). Il duplice blocco del RAAS attraverso l'uso combinato di ACE-inibitori, antagonisti del recettore dell'angiotensina II o aliskiren non e' pertanto raccomandato (vedere paragrafi 4.5 e 5.1). Se la terapia del duplice blocco e' considerata assolutamente necessaria, cio' deve avvenire solo sotto la supervisione di uno specialista e con uno stretto e frequente monitoraggio della funzionalita' renale, degli elettroliti e della pressione sanguigna. GliACE-inibitori e gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II no n devono essere usati contemporaneamente in pazienti con nefropatia diabetica. Compromissione della funzione renale: i tiazidici possono nonessere i diuretici appropriati nel trattamento di pazienti con compro missione renale e sono inefficaci a valori di clearance della creatinina di 30 ml/min o meno (cioe' in presenza di insufficienza renale moderata o grave). Nalapres non deve essere somministrato a pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina <=80 ml/min) finche' la titolazione dei singoli componenti non abbia prima dimostrato la necessita' dei dosaggi presenti nella compressa dell'associazione. Nei pazienti con insufficienza cardiaca, l'ipotensione che segue l'inizio della terapia con ACE-inibitori puo' portare ad un'ulteriore compromissione della funzionalita' renale. In questa situazione e' stata riportata insufficienza renale acuta, di solito reversibile. In alcuni pazienti con stenosi dell'arteria renale bilaterale o stenosi dell'arteria renale in monorene, sono stati osservati con gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE) incrementi dell'azotemia e dellacreatininemia di solito reversibili dopo la sospensione della terapia . Questo e' vero soprattutto in pazienti con insufficienza renale. Qualora sia presente anche ipertensione renovascolare, vi e' un aumentatorischio di insorgenza di grave ipotensione e di insufficienza renale. In questi pazienti il trattamento dovrebbe essere iniziato sotto stre tto controllo medico a basse dosi e dopo adeguata titolazione della dose. Poiche' il trattamento con diuretico puo' contribuire all'instaurarsi di quanto sopra, la funzione renale dovrebbe essere monitorata durante le prime settimane di terapia con Nalapres. In alcuni pazienti ipertesi senza un'apparente patologia renale preesistente, quando lisinopril e' stato somministrato in concomitanza ad un diuretico, si sono verificati aumenti solitamente lievi e transitori dell'azotemia e dellacreatininemia. Cio' e' piu' probabile che accada in pazienti con pree sistente compromissione renale. Puo' essere necessario ridurre il dosaggio e/o sospendere il diuretico e/o lisinopril. Terapia diuretica precedente: la terapia diuretica deve essere sospesa per 2-3 giorni primadi iniziare il trattamento con lisinopril/idroclorotiazide. Se cio' n on e' possibile, il trattamento deve essere iniziato con lisinopril dasolo, alla dose di 5 mg. Pazienti sottoposti a trapianto renale: poic he' non esiste nessuna esperienza con pazienti che hanno subito di recente un trapianto di reni, questa associazione non deve essere usata. Reazioni anafilattoidi in pazienti emodializzati: l'uso di lisinopril-idroclorotiazide non e' indicato nei pazienti che richiedono dialisi per insufficienza renale. Sono state segnalate reazioni anafilattoidi in pazienti soggetti a certe procedure emodialitiche (es. con membrane ad alto flusso AN 69 e durante aferesi delle lipoproteine a bassa densita' (LDL) eseguite con colonne di destran-solfato) trattati in concomitanza con ACE-inibitori. Per questi pazienti deve essere considerata la possibilita' di utilizzare differenti tipi di membrana da dialisi odifferenti tipi di agenti antipertensivi. Reazioni anafilattoidi dura nte aferesi delle lipoproteine a bassa densita' (LDL): in rare occasioni, i pazienti che assumono ACE-inibitori durante l'aferesi delle lipoproteine a bassa densita' (LDL) con destrano solfato hanno sviluppato reazioni anafilattoidi tali da risultare in pericolo di vita. Tali sintomi potrebbero essere evitati sospendendo temporaneamente il trattamento con ACE-inibitori prima di ogni seduta di aferesi. Epatopatia: i tiazidici devono essere usati con cautela in pazienti con funzione epatica compromessa o un'epatopatia progressiva, in quanto minime alterazioni del bilancio idro-elettrolitico possono precipitare un coma epatico (vedere paragrafo 4.3).

INTERAZIONI

Diuretici risparmiatori del potassio, integratori di potassio o sostituti del sale contenenti potassio: sebbene il potassio sierico si mantenga generalmente nei limiti della norma, in alcuni pazienti trattati con lisinopril si puo' sviluppare iperkaliemia. I diuretici risparmiatori del potassio (come spironolattone, triamterene o amiloride), gli integratori di potassio, o i sostituti del sale contenenti potassio possono determinare aumenti significativi del potassio sierico, specie in pazienti con funzione renale compromessa o diabete mellito. Occorre esercitare la debita cautela anche nel somministrare lisinopril in concomitanza con altri agenti che aumentano il potassio sierico, come trimetoprim e cotrimoxazolo (trimetoprim/sulfametoxazolo), in quanto e' noto che trimetoprim agisce da diuretico risparmiatore del potassio come l'amiloride. L'associazione di lisinopril con i farmaci sopra citati non e' pertanto raccomandata. Se e' indicato l'uso concomitante, occorre esercitare la debita cautela e monitorare frequentemente il potassiosierico. Ciclosporina: durante l'uso concomitante di ACE-inibitori e ciclosporina si puo' manifestare iperkaliemia. Si raccomanda il monitoraggio del potassio sierico. Eparina: durante l'uso concomitante di ACE-inibitori ed eparina si puo' manifestare iperkaliemia. Si raccomandail monitoraggio del potassio sierico. Farmaci che inducono torsioni d i punta: a causa del rischio di ipopotassiemia, la somministrazione diidroclorotiazide e farmaci che inducono torsioni di punta, per esempi o alcuni antiaritmici, alcuni antipsicotici ed altri farmaci che notoriamente inducono torsioni di punta, deve essere utilizzata con cautela. Antidepressivi triciclici/antipsicotici/anestetici: la somministrazione concomitante di taluni anestetici, antidepressivi triciclici e antipsicotici con ACE-inibitori puo' determinare un'ulteriore diminuzionedella pressione sanguigna (vedere paragrafo 4.4). Farmaci antiinfiamm atori non steroidei (FANS) incluso acido acetilsalicilico: la somministrazione cronica di FANS (compresi inibitori selettivi della ciclo ossigenasi-2) puo' ridurre l'effetto anti-ipertensivo di un ACE-inibitore. Gli ACE-inibitori e i FANS possono esercitare un effetto additivo sul peggioramento della funzione renale. Tali effetti sono di solito reversibili. Raramente puo' verificarsi un'insufficienza renale acuta, specialmente in pazienti con compromissione della funzione renale come gli anziani o i soggetti disidratati. Oro: sono state riportate reazioni nitritoidi (sintomi di vasodilatazione incluso vampate, nausea, capogiri e ipotensione, che possono essere molto gravi) piu' frequentemente in pazienti in trattamento con ACE-inibitori in seguito a somministrazione di oro iniettabile (per esempio sodio aurotiomalato). Simpaticomimetici: i simpaticomimetici possono ridurre gli effetti antipertensivi degli ACE-inibitori. Altri agenti antiipertensivi: l'uso concomitante di questi agenti puo' aumentare l'effetto ipotensivo di lisinopril-idroclorotiazide. L'uso concomitante di nitrato di glicerina e altri nitrati o altri vasodilatatori puo' ridurre ulteriormente la pressione sanguigna. Antidiabetici (agenti orali e insulina): studi epidemiologici indicano che la somministrazione concomitante di ACE inibitori e medicinali antidiabetici (insulina, ipoglicemizzanti orali) puo' causareun aumento dell'effetto ipoglicemizzante con rischio di ipoglicemia. Questo fenomeno sembrava essere piu' probabile durante le prime settimane di trattamento di associazione e nei pazienti con insufficienza renale. Puo' essere richiesto un aggiustamento del dosaggio di medicinali antidiabetici. Amfotericina B (parenterale), carbenoxolone, corticosteroidi, corticotropina (ACTH) o lassativi stimolanti: l'idroclorotiazide puo' intensificare lo squilibrio elettrolitico, in particolare l'ipokaliemia. Sali di calcio: quando somministrati in concomitanza con diuretici tiazidici, possono causare un aumento dei livelli di calcio sierico conseguente a diminuzione dell'escrezione. Glicosidi cardiaci: c'e' un aumentato rischio di intossicazione da digitale associato a ipopotassiemia indotta da tiazide. Colestiramina e colestipolo: possono ridurre o rallentare l'assorbimento dell'idroclorotiazide. Pertanto, idiuretici solfonamidici devono essere assunti almeno un'ora prima o 4 -6 ore dopo l'assunzione di questi farmaci. Miorilassanti non-depolarizzanti (per esempio, tubocurarina cloruro): l'effetto di questi farmaci puo' essere intensificato dall'idroclorotiazide. Sotalolo: l'ipopotassiemia indotta da tiazide puo' aumentare il rischio di aritmie indotte da sotalolo. Allopurinolo: la somministrazione concomitante di ACE-inibitori e allopurinolo aumenta il rischio di danno renale e puo' condurre ad un aumento del rischio di leucopenia. Agenti citostatici e immunosoppressivi, procainamide: la somministrazione concomitante di ACE-inibitori puo' aumentare il rischio di leucopenia (vedere paragrafo 4.4). Medicinali che aumentano il rischio di angioedema: l'uso concomitante di ACE-inibitori e sacubitril/valsartan e' controindicato poiche' aumenta il rischio di angioedema (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'uso concomitante di ACE-inibitori e racecadotril, inibitori di mTOR (come sirolimus, everolimus, temsirolimus) e vildagliptin puo' determinare unaumento del rischio di angioedema (vedere paragrafo 4.4). Litio: sono stati riportati aumenti reversibili delle concentrazioni sieriche di litio e della tossicita' durante la somministrazione concomitante di litio con ACE inibitori. Gli agenti diuretici e gli ACE-inibitori riducono la clearance renale del litio, comportandone un rischio elevato ditossicita'. La combinazione di lisinopril e idroclorotiazide con liti o non e' pertanto raccomandata e un attento monitoraggio dei livelli di litio sierico deve essere eseguito se la combinazione si rivela necessaria (vedere paragrafo 4.4). Altri medicinali: l'indometacina puo' diminuire l'efficacia antiipertensiva del lisinopril e dell'idroclorotiazide somministrati contemporaneamente. I tiazidici possono aumentare la sensibilita' alla tubocurarina. Interazioni farmacologiche potenziali. Quando somministrati insieme, i seguenti medicinali possono interagire con i diuretici tiazidici; alcol, barbiturici, narcotici: puo' verificarsi un potenziamento del calo pressorio in ortostatismo. Amine pressorie (ad es. adrenalina): e' possibile una diminuita risposta alleamine pressorie, ma non tale da precluderne l'uso.

EFFETTI INDESIDERATI

Negli studi clinici, gli effetti collaterali sono stati in genere di natura lieve e transitoria; inoltre nella maggior parte dei casi non e'stato necessario interrompere la terapia. Gli effetti collaterali che sono stati osservati sono stati limitati a quelli riferiti precedente mente con lisinopril o idroclorotiazide. L'effetto collaterale di piu'frequente riscontro clinico e' stato il capogiro che in genere ha ris posto alla riduzione del dosaggio e raramente ha reso necessaria l'interruzione della terapia. Altri effetti collaterali meno frequenti sonostati: cefalea, tosse secca, faticabilita' ed ipotensione, inclusa ip otensione ortostatica. Ancora meno comuni sono stati: diarrea, nausea,vomito, bocca secca, eruzione cutanea, gotta, palpitazioni, disturbi toracici, crampi muscolari e debolezza, parestesia, astenia, impotenza, insufficienza renale acuta e sincope. Ipersensibilita' - edema angioneurotico: raramente e' stato riferito edema angioneurotico del volto,estremita', labbra, lingua, glottide e/o laringe (vedere paragrafo 4. 4). E' stato segnalato un complesso sintomatologico che puo' includerefebbre, vasculite, mialgia, artralgia/artrite, positivita' per antico rpi antinucleo, elevata velocita' di eritrosedimentazione, eosinofiliae leucocitosi. Si possono verificare eruzione cutanea, fotosensibilit a' o altre manifestazioni dermatologiche. Parametri clinici di laboratorio: raramente si sono verificate alterazioni dei parametri di laboratorio clinicamente importanti. Occasionalmente sono state osservate iperglicemia, iperuricemia, iperkaliemia e ipokaliemia. Incrementi dell'azotemia e della creatininemia in genere lievi e transitori sono statirilevati in pazienti senza segni di compromissione renale preesistent e. Se tali aumenti persistono essi sono di solito reversibili dopo la sospensione di Nalapres. Frequentemente in pazienti ipertesi trattati con Nalapres sono state riferite lievi diminuzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito, ma raramente sono state di importanza clinica a meno che non coesistesse un'altra causa di anemia. Raramente si sono avuti innalzamenti degli enzimi epatici e/o della bilirubina sierica, ma una relazione causale con Nalapres non e' stata stabilita. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati durante il trattamento con i singoli componenti con le seguenti frequenze: molto comune (>1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000) non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Idroclorotiazide (frequenze non note). Infezioni e infestazioni: scialoadenite. Patologie del sistema emolinfopoietico: leucopenia, neutropenia/agranulocitosi, trombocitopenia, anemia aplastica, anemia emolitica, depressione del midollo osseo. Disturbi del metabolismo e della nutrizione:anoressia, iperglicemia, glicosuria, iperuricemia, squilibri elettrolitici (inclusa iponatriemia, ipopotassiemia, alcalosi ipocloremica e ipomagnesemia), aumento dei livelli di colesterolo e trigliceridi, gotta. Disturbi psichiatrici: agitazione, depressione, disturbi del sonno. Patologie del sistema nervoso: perdita di appetito, parestesia, stordimento. Patologie dell'occhio: xantopsia, transitorio offuscamento della visione, miopiaacuta e glaucoma acuto secondario ad angolo chiuso, effusione coroida le. Patologie dell'orecchio e del labirinto: vertigine. Patologie cardiache: ipotensione posturale. Patologie vascolari: angite necrotizzante (vasculite, vasculite cutanea). Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche: difficolta' respiratoria inclusa polmonite ed edema polmonare. Patologie gastrointestinali: irritazione gastrica, diarrea, stipsi, pancreatite. Patologie epatobiliari: ittero (ittero colestatico intraepatico). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: fotosensibilita', eruzione cutanea, reazioni cutanee simili a lupus eritematoso, riattivazione di lupus eritematoso cutaneo, orticaria, reazione anafilattica, necrolisi epidermica tossica. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: spasmo muscolare, debolezza muscolare. Patologie renali e urinarie: disfunzione renale e nefrite interstiziale. Patologie sistemiche: febbre, debolezza. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): cancro cutaneo nonmelanoma (carcinoma basocellulare e carcinoma a cellule squamose)*.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza. ACE-inibitori: l'uso di ACE-inibitori non e' raccomandato durante il primo trimestre di gravidanza (vedere paragrafo 4.4). L'usodi ACE-inibitori e' controindicato durante il secondo e il terzo trim estre di gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). L'evidenza epidemiologica sul rischio di teratogenicita' a seguito dell'esposizione ad ACE-inibitori durante il primo trimestre di gravidanza non ha dato risultati conclusivi; tuttavia non puo' essere escluso un piccolo aumento del rischio. Per le pazienti che stanno pianificando una gravidanza si deve ricorrere a trattamenti antiipertensivi alternativi, con comprovato profilo di sicurezza per l'uso in gravidanza, a meno che non sia considerato essenziale il proseguimento della terapia con un ACE-inibitore. Quando viene diagnosticata una gravidanza, il trattamento con ACE-inibitori deve essere immediatamente interrotto e, se appropriato, si deve iniziare una terapia alternativa. E' noto che nella donna l'esposizione ad ACE-inibitori durante il secondo ed il terzo trimestre inducetossicita' fetale (ridotta funzionalita' renale, oligoidramnios, rita rdo nell'ossificazione del cranio) e tossicita' neonatale (insufficienza renale, ipotensione, iperkaliemia) (vedere anche paragrafo 5.3). Sedovesse verificarsi un'esposizione ad un ACE-inibitore dal secondo tr imestre di gravidanza, si raccomanda un controllo ecografico della funzionalita' renale e del cranio. I neonati le cui madri abbiano assuntoACE-inibitori devono essere attentamente seguiti per quanto riguarda l'ipotensione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Idroclorotiazide: c'e' limitata esperienza con idroclorotiazide durante la gravidanza, specialmente durante il primo trimestre. Gli studi sugli animali sono insufficienti. Idroclorotiazide attraversa la placenta. In base al suo meccanismo d'azione l'uso di idroclorotiazide durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza puo' compromettere la perfusione feto placentare e puo' causare effetti fetali e neonatali come ittero, alterazioni del bilancio elettrolitico e trombocitopenia. Idroclorotiazide non deve essere usata per il trattamento dell'edema gestazionale, l'ipertensione gestazionale o la preeclampsia a causa del rischio di riduzione del volume plasmatico e di ipoperfusione placentare senza un effetto beneficosul decorso della malattia. Idroclorotiazide non deve essere usata pe r il trattamento dell'ipertensione in donne in gravidanza eccetto che in rare situazioni dove nessun altro trattamento potrebbe essere usato. Allattamento. ACE-inibitori: poiche' non sono disponibili dati riguardanti l'uso di ACE-inibitori durante l'allattamento, Nalapres non e' raccomandato e sono da preferire trattamenti alternativi con comprovato profilo di sicurezza per l'uso durante l'allattamento, specialmente in caso di allattamento di neonati o prematuri. Idroclorotiazide: idroclorotiazide viene escreta nel latte materno in piccole quantita'. I diuretici tiazidici ad alte dosi provocano intensa diuresi che puo' inibire la produzione di latte. L'uso di Nalapres durante l'allattamento al seno non e' raccomandato. Se Nalapres viene assunto durante l'allattamento, le dosi devono essere mantenute ai livelli piu' bassi possibili.