NOVONORM*90CPR 0,5MG

NOVONORM 0,5 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci ipoglicemizzanti, escluse le insuline.

PRINCIPI ATTIVI

Repaglinide.

ECCIPIENTI

Cellulosa microcristallina (E460); fosfato di calcio monoidrogenato, anidro; amido di mais; polacrilin potassio; povidone (polividone); glicerolo 85%; magnesio stearato; meglumina; poloxamer.

ECCIPIENTI

La repaglinide e' indicata per gli adulti con diabete mellito tipo 2 la cui iperglicemia non puo' essere controllata in maniera soddisfacente tramite dieta ed esercizio fisico; indicata anche in associazione con metformina negli adulti con diabete mellito tipo 2 che non sono controllati in maniera soddisfacente con la sola metformina; il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per ridurre i livelli di glicemia correlati ai pasti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' accertata alla repaglinide o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati; diabete mellito tipo 1, peptide C negativo; chetoacidosi diabetica, con o senza coma; gravi disfunzioni epatiche; assunzione concomitante di gemfibrozil.

POSOLOGIA

La repaglinide va somministrata prima dei pasti e va dosata individualmente al fine di ottimizzare il controllo della glicemia. Occorre controllare periodicamente la glicemia per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente, in aggiunta al normale automonitoraggio domiciliare della glicemia e/o della glicosuria effettuato dal paziente stesso. Per controllare la risposta terapeutica possono essere utilizzati anche i livelli di emoglobina glicosilata. E' necessario effettuare il controllo periodico della glicemia per individuare i casi nei quali non sia stata raggiunta una adeguata riduzione dei livelli glicemici alla dose massima raccomandata del farmaco (fallimento primario) e per individuare i casi nei quali si ha una perdita della capacita' di controllare adeguatamente la glicemia dopo un primo periodo in cui il farmaco e' stato efficace (fallimento secondario). La somministrazione di repaglinide per un breve periodo puo' essere sufficiente in caso diperdita transitoria del controllo della glicemia nei pazienti con dia bete tipo 2 normalmente ben compensati con la sola dieta. Dose iniziale: determinare il dosaggio in base alle necessita' del paziente. La dose iniziale raccomandata e' di 0,5 mg. Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere da una a due settimane circa (in base allarisposta glicemica). Se i pazienti provengono da un altro ipoglicemiz zante orale, la dose iniziale raccomandata e' 1 mg. Mantenimento: la massima dose singola raccomandata e' di 4 mg, assunta ai pasti principali. La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg. Anziani: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con eta' >75 anni. Compromissione della funzionalita' renale: la repaglinide non e'influenzata dalle patologie renali. L'8% di una dose di repaglinide e ' escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica totale del prodotto e' ridotta nei pazienti con compromissione della funzionalita' renale. Poiche' la sensibilita' all'insulina e' piu' elevata nei diabetici con compromissione della funzionalita' renale, e' opportuno porre attenzione nell'aggiustare la dose in questi pazienti. Compromissione epatica: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con insufficienza epatica. Pazienti debilitati o malnutriti: la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative ed e' richiesto un attento aggiustamento della dose allo scopo di evitare reazioni ipoglicemiche. Pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali: possono passare direttamente al trattamento con la repaglinide, sebbene non esista un'esatta relazione di dosaggio tra repaglinide e gli altri ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale raccomandata per i pazienti che passano al trattamento con la repaglinide e' di 1 mg da assumere subito prima dei pasti principali. La repaglinide puo' essere somministrata in associazione con la metformina, quando la glicemia non e' sufficientemente controllata con la sola metformina. In questo caso, il dosaggio della metformina va lasciato invariato e la repaglinide somministrata contemporaneamente. La dose iniziale della repaglinide e' di 0,5mg prima dei pasti principali; l'aggiustamento della posologia deve e ssere stabilito sulla base della risposta glicemica come per la monoterapia. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di repaglinide nei bambini al di sotto di 18 anni non sono state stabilite. Non cisono dati disponibili. Modo di somministrazione: la repaglinide deve essere assunta prima dei pasti principali (cioe' somministrazione preprandiale). Le dosi di solito sono assunte circa 15 minuti prima del pasto ma il tempo puo' variare in un intervallo che va da immediatamenteprima a 30 minuti precedenti il pasto (prima di 2, 3 o 4 pasti al gio rno). I pazienti che saltano un pasto (o fanno un pasto in piu') devono essere istruiti a saltare (o aggiungere) una dose in relazione a quel pasto.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere dall'umidita'.

AVVERTENZE

La repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostanteadeguati tentativi di dieta, attivita' fisica e riduzione di peso, pe rsistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete. Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi medicinale ipoglicemizzante orale, va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, puo' verificarsi perdita del controllo glicemico. In tali casi, puo' essere necessario sospendere la repaglinide e trattare temporaneamente con insulina. Ipoglicemia: la repaglinide, puo' causare ipoglicemia. Associazione con secretagoghi dell'insulina: con ilpassare del tempo, in molti pazienti, la capacita' di ridurre la glic emia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce. Questo evento puo' dipendere da un peggioramento del diabete o da una ridotta capacita' di risposta al medicinale. Questa situazione, conosciuta come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il medicinale e' inefficace sin dall'inizio. Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose evalutare l'aderenza alla dieta e all'esercizio fisico. La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un'azione breve su lle cellule beta. Non sono stati effettuati studi clinici sull'uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai secretagoghi dell'insulina. Non sono stati effettuati studi clinici sull'associazione conaltri secretagoghi dell'insulina. Associazione con insulina Protamina Neutra di Hagerdon (NPH) o con tiazolidindioni: sono stati effettuati studi sulla terapia associata con insulina NPH o con tiazolidindioni. Tuttavia, rimane ancora da definire il profilo beneficio/rischio in c onfronto con altre terapie di associazione. Associazione con metformina: il trattamento di associazione con la metformina e' associato ad unaumentato rischio di ipoglicemia. Sindrome coronarica acuta: l'uso di repaglinide potrebbe essere associato ad un aumento di incidenza di s indrome coronarica acuta (ad esempio infarto del miocardio). Uso concomitante: la repaglinide deve essere usata con cautela o evitata in pazienti che assumono medicinali che influenzano il metabolismo della repaglinide. Se e' necessario l'uso concomitante, la glicemia deve esserecontrollata accuratamente cosi' come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico.

INTERAZIONI

Repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, puo' essere alterato da sostanze che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria che induttiva. Fare attenzione quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 sono somministrati contemporaneamente con la repaglinide. La repaglinide sembra essere un substrato per l'assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1 trasportatore di anioni organici). Le sostanze inibitrici dell'OATP1B1 potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide, come e' stato mostrato per la ciclosporina. L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide puo' essere aumentato e/o prolungato dalle seguenti sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, deferasirox, clopidogrel, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi, i beta-bloccanti non selettivi, gli ACE-inibitori, i salicilati, i FANS, l'octeotride, l'alcool e gli steroidi anabolizzanti. La co-somministrazione di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno) e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), ha aumentato di 8,1 volte l'AUC della repaglinide e di2,4 volte la Cmax in volontari sani. L'emivita e' stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore con il risultato di un possibile aumento e prolungament o dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide e la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore e' aumentata di 28,6 volte dall'assunzione di gemfibrozil. L'assunzione concomitante di gemfibrozil e repaglinide e' controindicata. La co-somministrazione di trimetoprim (160 mg due volte al giorno) e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l'AUC, la Cmax e t1/2 della repaglinide senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico e' stata osservata con una dose di repaglinide inferiorealla dose terapeutica. Poiche' il profilo di sicurezza di questa comb inazione non e' stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per larepaglinide e 320 mg per il trimetoprim, evitare l'uso concomitante d el trimetoprim con la repaglinide. Se si rende necessario l'uso concomitante, controllare la glicemia ed eseguire un monitoraggio clinico. La rifampicina agisce sia come un induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con rifampicina (600 mg), seguito da co-somministrazione di repaglinide (una dose singola di 4 mg) al settimo giorno diminuisce del 50% la AUC (effetto induttivo e inibente combinati). Quando la repaglinide e' stata data 24 ore dopo l'ultima dose di rifampicina, e' stata osservata una riduzione dell'AUC della repaglinide del 80% (effetto solo induttivo). L'uso concomitante di rifampicina e repaglinide potrebbe rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide da definirsi tramite monitoraggio accurato della glicemia sia all'inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del trattamento (solo induzione) sino approssimativamente due settimane dopo la sospensione della rifampicina quando l'effetto induttivo della rifampicina non e' piu' presente. Non si puo' escludere che altri induttori ad es. la fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l'erba di San Giovanni possano avere un effetto simile. L'effetto del ketoconazolo sulla farmacocinetica della repaglinide e' stato studiato in soggetti normali. La somministrazione contemporanea di 200 mg di ketoconazolo aumenta l'AUC e la Cmax della repaglinide di 1,2 volte con i profili glicemici alterati dimeno dell'8% quando somministrato in modo concomitante (una dose sing ola di 4 mg di repaglinide). La somministrazione contemporanea di 100 mg di itraconazolo e' stata anche studiata in volontari sani ed ha evidenziato un aumento dell'AUC di 1,4 volte. Non si e' osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio su volontari sani. In unostudio sulla interazione tra farmaci condotto in volontari sani, la s omministrazione contemporanea di 250 mg di claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del meccanismo d'azione, aumenta lievemente l'AUC della repaglinide di 1,4 volte e la Cmax di 1,7 volte, ed aumenta l'incremento medio dell'AUC dell'insulina serica di 1,5 volte ela concentrazione massima di 1,6 volte. Non e' ancora chiaro l'esatto meccanismo di tale interazione. In uno studio condotto su volontari s ani, la co-somministrazione di repaglinide (una dose singola da 0,25 mg) e di ciclosporina (dosi ripetute da 100 mg) ha aumentato l'AUC e laCmax rispettivamente di circa 2,5 volte e 1,8 volte. Non essendo stat a stabilita l'interazione con dosaggi di repaglinide piu' alti di 0,25mg, evitare l'uso concomitante di ciclosporina con repaglinide. Se ta le associazione e' ritenuta necessaria, effettuare un attento monitoraggio clinico e della glicemia. In uno studio di interazione condotto su volontari sani, la co- somministrazione di deferasirox (30 mg/kg/giorno, 4 giorni) e di repaglinide (dose singola, 0,5 mg) ha determinato un aumento dell'esposizione sistemica alla repaglinide (AUC) fino a 2,3 volte il controllo, un aumento di 1,6 volte della Cmax e un aumento esiguo, ma significativo, dei valori glicemici. Poiche' non e' stata stabilita l'interazione con dosaggi piu' alti di 0,5 mg di repaglinide,evitare l'uso concomitante di deferasirox e repaglinide. Se e' necess ario l'uso combinato, effettuare un monitoraggio clinico e dei livelliglicemici. I farmaci b-bloccanti possono mascherare i sintomi dell'ip oglicemia. La co-somministrazione di cimetidina, nifedipina, estrogenio simvastatina con la repaglinide, tutti substrati del CYP3A4, non ha alterato significativamente i parametri farmacocinetici della repagli nide. La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle proprieta' farmacocinetiche della digossina, della teofillina o delwarfarin allo stadio stazionario, quando somministrata a volontari sa ni. Quindi in caso di co-somministrazione della repaglinide con questifarmaci, non e' necessario eseguire aggiustamenti del dosaggio. L'eff etto ipoglicemizzante della repaglinide puo' essere ridotto dalle seguenti sostanze: contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici. Quando questi medicinali sono aggiunti o eliminati dalla terapia di un paziente trattato con la repaglinide e' necessario controllare attentamente il paziente per verificare eventuali modifiche del controllo glicemico. Considerare una potenziale interazione quando la repaglinide e' usata con altri medicinali anch'essi secreti soprattuttoattraverso la bile. Non sono stati effettuati studi di interazione ne i bambini e negli adolescenti.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse piu' frequentemente riportate sono variazioni dei livelli di glucosio nel sangue, ad esempio ipoglicemia. Il verificarsidi queste reazioni dipende da fattori individuali, quali abitudini al imentari, il dosaggio, l'esercizio fisico e lo stress. Sulla base dell'esperienza con la repaglinide e con altri ipoglicemizzanti, sono state osservate le reazioni avverse elencate di seguito. La frequenza e' definita come: comune (da >=1/100 a <1/10); non comune (da >=1/1.000 a <1/100); rara (da >=1/10.000 a <1/1.000); molto rara (<1/10.000) e nonnota. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipoglicemi a; non nota: coma ipoglicemico e perdita di coscienza ipoglicemica. Disturbi della vista. Molto rara: disturbo della rifrazione. Patologie cardiache. Rara: malattia cardiovascolare. Patologie gastrointestinali.Comune: dolore addominale, diarrea; molto rara: vomito, stipsi; non n ota: nausea. Alterazioni del sistema epatobiliare. Molto rara: funzionalita' epatica anormale, aumento degli enzimi epatici. Patologie dellacute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: ipersensibilita'. Descrizi one di reazioni avverse selezionate. Reazioni allergiche: reazioni di ipersensibilita' generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche), o reazioni immunologiche come la vasculite. Disturbo della rifrazione: si e'osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all'inizio del trattame nto. Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo l'inizio del trattamento con la repaglinide e in corso di sperimentazioni cliniche non hanno mai richiesto interruzione del trattamento con repaglinide. Funzione epatica anormale, aumento degli enzimi epatici: durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi epatici. La maggior parte dei casi eranolievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti ad interrompere la terapia. In casi molto rari, e' stata riportata una g rave disfuzione epatica. Ipersensibilita': possono verificarsi reazioni di ipersensibilita' cutanea come eritema, prurito, rash cutanei e orticaria. Non c'e' tuttavia motivo di sospettare un'allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversita' nella struttura chimica. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide in donne in gravidanza. La repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza. Non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide in donne che allattano. La repaglinide non deve essere usata durante l'allattamento.