OMISTAT*28CPR RIV 40MG

OMISTAT

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Simvastatina.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, olio di ricino idrogenato, amido pregelatinizzato, talco, magnesio stearato, ipromellosa, silice colloidale anidra, macrogol 6000, titaniodiossido, butil-idrossianisolo.

ECCIPIENTI

Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e dialtri trattamenti ipolipemizzanti o se tali trattamenti non sono appr opriati. Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolarein pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell' HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone).

POSOLOGIA

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via oralein dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con il farmaco. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato e' 40 mg/die alla sera o di 80 mg/die in tre dosi divise di 20 mg, 20 mg,e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti il farmaco deve ess ere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti o se questi trattamenti non sono disponibili. Il dosaggio abituale e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica. La terapia farmacologia puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. La terapia concomitante e' efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deveavvenire o 2 ore prima o 4 ore dopo la somministrazione di un sequest rante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacinaa dosaggi ipolipemizzanti in concomitanza al farmaco, il dosaggio non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o vera pamil in concomitanza al farmaco, il dosaggio non deve superare i 20 mg/die. Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave, dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutatie, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Uso negli anzian i: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Uso nei bambini e negli adolescenti: l'efficacia e la sicurezza dell'uso nei bambini non sono state accertate. Il farmaco non e' pertanto raccomandato per l'usopediatrico.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore ai 25 gradi C.

AVVERTENZE

La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma.La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insuff icienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell' HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Tuttii pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano i l dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari non spiegabili. Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani (eta' > 70 anni), disfunzione renale, ipotiroidismo non controllato, storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari, presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato, abuso di alcool. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, ed in caso di trattamento si raccomanda lo stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale, non deve essere iniziato il trattamento. Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolorabilita', debolezza o crampi muscolari senza causa apparente, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK, in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Si deve considerare l' interruzione deltrattamento, inoltre, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fas tidio quotidiano, anche se i valori di CK risultino inferiori a 5 volte il limite superiore della norma. Si deve interrompere il trattamentoin caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Solo se l a sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalita', si puo' prendere in considerazione la reintroduzione della statina ol'introduzione di una statina alternativa al piu' basso dosaggio e so tto stretto monitoraggio. La terapia con simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e'aumentato significativamente dall' uso concomitante di simvastatina c on i potenti inibitori del CYP3A4. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) o dall'uso concomitante di amiodarone o verapamil con i dosaggi piu' elevati di simvastatina. L' uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, inbitori della proteasi dell' HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicato. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non puo' essere evitato, la terapia con simvastatina deve essere interrotta duranteil trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem. L'assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata. L'uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all'aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici dell'uso di simvastatina 10 mg/die in associazione con altri fibrati, niacina, ciclosporina o danazolo devonoessere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni. Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. L'uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia. Negli studi clinici in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche. Quando in questi pazienti la simvastatina e' stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. I pazienti per i quali e' stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l' inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg,e in seguito con cadenza periodica per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite piu'frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aument o, specialmente se questi aumentano fino a tre volte il limite superiore della norma e sono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa. Il prodotto deve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantita' sostenute di alcool. Come con altri farmaci ipolipemizzanti,aumenti moderati delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a s eguito di trattamento con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l'inizio del trattamento con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non e' stata richiesta l'interruzione della terapia. Il medicinale contienelattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleran za al galattosio, da deficit di lapp-lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

INTERAZIONI

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nelcorso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acid o nicotinico) (>= 1 g/die). Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici disimvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia sup eriore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. La telitromicina h a causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolarecon dosaggi piu' alti di simvastatina. Il dosaggio di simvastatina no n deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA redattasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi piu' alti di simvastatina. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 voltepossibilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazion e. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapamil con dosaggi piu' alti disimvastatina. In uno studio clinico in corso e' stata segnalata miopa tia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza dimiopatia di circa l'1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapami l, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Un'analisi degli studi clinici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia dell'1%nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non e' stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causatoun aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, pro babilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di simvastatina e grandi quantita' di succo di pompelmo ha dato luogo ad un aumento di 7 volte della esposizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L' assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non e' pertanto attesa una azione dellasimvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metaboli zzate attraverso il citocromo P450 3A4. In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripeterela medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stata assoc iata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell' uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo. Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. >>Alterazioni del sangue e del sistema linfatico. Rari: anemia. >>Disturbi del sistema nervoso. Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica. >>Apparato gastrointestinale. Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatine. >>Sistema epatobiliare. Rari: epatite/ittero. >>Cute e annessi. Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia.>>Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo. Ra ri: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari. >>Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione. Rari: astenia. E' stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilita' cheha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrom e lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispnea e malessere. >>Ricerche. Rari: aumenti delle transaminasi sieriche, aumenti della fosfatasi alcalina, aumenti dei livelli della CK sierica.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Controindicato durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA redattasi. Tuttavia, in un' analisi prospettiva di circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a questo farmaco o ad un altro inibitore della HMG-CoA reduttasi strettamente correlato, l' incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all' incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza chel' incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti tratta ti con il farmaco od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con il farmaco puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo.L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, il farmaco non deve essere usato in donne in gravidanza, che desiderano una gravidanza o sospettino uno stato di gravidanza. Il trattamento deve essere sospeso per la durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Non e' noto se la simvastatina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono questo farmaco non devono allattare.