PIOGLITAZONE MET ARI*56CPR RIV

PIOGLITAZONE E METFORMINA ARISTO 15 MG/850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci usati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come cloridrato) e 850 mg di metformina cloridrato.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, povidone (K 30), croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Film di rivestimento: ipromellosa, macrogol 8000, talco, titanio diossido (E171).

ECCIPIENTI

Il medicinale e' indicato nel trattamento di seconda linea di pazientiadulti con diabete mellito di tipo 2, particolarmente nei pazienti in sovrappeso che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con le dosi massime tollerate della sola metformina orale. Dopo l'inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essererivalutati dopo 3-6 mesi per verificare l'adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio, la riduzione della emoglobina glicata HbA 1c). Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento conpioglitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i prescrittori devono confermare, in occasione delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Il farmaco e' controindicato in pazienti con: ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti; insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (classi NYHA da I a IV); carcinoma della vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma dellavescica; ematuria macroscopica di natura non accertata; patologie acu te o croniche che possono causare ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto del miocardio recente, shock; insufficienza epatica; intossicazione alcolica acuta, alcolismo; qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica); pre-coma diabetico; insufficienza renale severa (GFR < 30 mL/min). Condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale come: disidratazione; infezione grave; shock; somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati; allattamento al seno.

POSOLOGIA

Posologia. Adulti con normale funzione renale (GFR >= 90 mL/min) La dose raccomandata del medicinale e' di 30 mg/die di pioglitazone piu' 1.700 mg/die di metformina cloridrato (questa dose viene raggiunta con l'assunzione di una compressa del farmaco, due volte al giorno). Deve essere presa in considerazione la titolazione della dose di pioglitazone (aggiunto alla dose ottimale di metformina) prima che il paziente passi al trattamento con il medicinale. Qualora sia clinicamente appropriato, puo' essere preso in considerazione direttamente il trasferimento dalla monoterapia con metformina al trattamento con il farmaco. Popolazioni speciali. Anziani. La funzione renale di pazienti anziani che assumono il medicinale deve essere controllata regolarmente in quanto la metformina e' escreta per via renale, ed i pazienti anziani hanno la tendenza a presentare una ridotta funzione renale. I medici devono iniziare il trattamento con la dose piu' bassa disponibile ed aumentarla gradualmente, in particolare quando pioglitazone viene utilizzato inassociazione con insulina. Insufficienza renale. La GFR deve essere v alutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all'anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. La dose massima giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2- 3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica devonoessere riesaminati prima di prendere in considerazione l'inizio del t rattamento con metformina in pazienti con GFR < 60 mL/min. Qualora nonfosse disponibile un dosaggio adeguato del medicinale, i singoli mono componenti devono essere utilizzati al posto dell'associazione a dose fissa. GFR: 60-89 ml/min. Metformina: la massima dose giornaliera ? 3.000 mg. Una riduzione della dose pu? essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale. Pioglitazone: nessun aggiustamento della dose. La dose giornaliera massima ? 45 mg. GFR: 45-59 ml/min. Metformina: la massima dose giornaliera ? 2.000 mg. La doseiniziale non deve superare met? della dose massima. Pioglitazone: nes sun aggiustamento della dose. La dose giornaliera massima ? 45 mg. GFR: 30-44 ml/min. Metformina: la massima dose giornaliera ? 1.000 mg. Ladose iniziale non deve superare met? della dose massima. Pioglitazone : nessun aggiustamento della dose. La dose giornaliera massima ? 45 mg. GFR: < 30 ml/min. Metformina ? controindicata. Pioglitazone: nessun aggiustamento della dose. La dose giornaliera massima ? 45 mg. Insufficienza epatica. Il medicinale non deve essere usato in pazienti con insufficienza epatica. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia del farmaco nei bambini e negli adolescenti di eta' inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione. Le compresse devono essere inghiottite con un bicchiere d'acqua. Assumere il medicinale con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, puo' ridurre i sintomi gastrointestinali associati con la metformina.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

AVVERTENZE

Non esiste esperienza clinica con pioglitazone in triplice associazione con altri prodotti medicinali anti-diabetici orali. Acidosi lattica.L'acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, in sorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L'accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalita' renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito severi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione del medicinale deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell'iniziare il trattamento conmedicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e farmaci anti infiammatori non stero idei [FANS]) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l'eccessivo consumo di alcol, la compromissione epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonche' l'uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica. I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica e' caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari,astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione del medicinale e richieder e immediatamente assistenza medica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH ematico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Funzione renale. La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari. Metformina e' controindicata in pazienti con GFR < 30 mL/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche chealterano la funzione renale. Una diminuita funzione renale nei pazien ti anziani e' frequente e asintomatica. Si deve prestare particolare cautela in situazioni in cui la funzione renale puo' divenire insufficiente, per esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o una terapia diuretica e quando si inizia un trattamento con un FANS. Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca. Pioglitazone puo' causare ritenzione idrica che puo' esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio, malattia coronarica sintomatica o anziani), i medici devono iniziare il trattamento con la piu' bassa dosedisponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono esser e osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca,aumento di peso o edema; in particolare quelli con una ridotta riserv a cardiaca. Durante la commercializzazione sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone e' stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca.Poiche' sia insulina che pioglitazone causano ritenzione idrica, la s omministrazione concomitante di insulina e il medicinale puo' aumentare il rischio di edema. Durante la commercializzazione sono stati riportati anche casi di edema periferico ed insufficienza cardiaca in pazienti con uso concomitante di pioglitazone e farmaci anti-infiammatori non steroidei, compresi gli inibitori selettivi della COX-2. Il farmacodeve essere interrotto se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco. Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone e' stato effettuato in pazienti di eta' inferiore a 75 anni con diabe te mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso fino a 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni di insufficienza cardiaca, tuttavia cio'non ha comportato un aumento nella mortalita' in questo studio. Anzia ni. L'uso in associazione con insulina deve essere valutato con cautela negli anziani, a causa dell'aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave. Alla luce dei rischi correlati all'eta' (in particolare carcinoma della vescica, fratture ed insufficienza cardiaca), il bilancio tra i rischi ed i benefici deve essere considerato accuratamente negli anziani sia prima che durante il trattamento con pioglitazone. Carcinoma della vescica. In una metanalisi su studi clinici controllati icasi di carcinoma della vescica sono stati segnalati piu' frequenteme nte con pioglitazone (19 casi su 12.506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10.212 pazienti, 0,07%) HR = 2,64 (95% CI; 1,11-6,31; p = 0,029). Dopo avere escluso i pazienti nei quali l'esposizione al medicinale in studio era stata inferiore ad un anno al momento della diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi ai gruppi di controllo erano 2 (0,02%). Inoltre, studi epidemiologici hanno suggerito un lieve aumento del rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, sebbene non tutti gli studi abbiano identificato un aumento statisticamente significativo del rischio. I fattori di rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi includono l'eta', il fumo, l'esposizione ad alcune sostanze usate in ambienti lavorativi o chemioterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell'area pelvica). Qualunque ematuria macroscopica deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone. I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico se durante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria macroscopica, disuria o urgenza della minzione. Monitoraggio della funzionalita' epatica. Durante la commercializzazione raramente sono stati riportati enzimi epatici elevati e disfunzione epatocellulare con pioglitazone. Sebbene in casi molto rari siano stati riportati eventi fatali, la relazione causale non e' stata stabilita. Si raccomanda, quindi, che i pazienti trattati con il medicinale siano sottoposti a monitoraggio periodico degli enzimi epatici. Gli enzimi epatici devono essere controllati prima di iniziare la terapia con il farmaco in tutti i pazienti. La terapia con il medicinale non deve essere iniziata in pazienti con aumentati livelli basali degli enzimi epatici (ALT > 2,5 volte il limite superiore della norma) o con qualsiasi evidenza di malattia epatica.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi formali d'interazione con il medicinale. I dati seguenti riflettono le informazioni disponibili sui singoli principi attivi (pioglitazone e metformina). Metformina. Uso concomitante non raccomandato. Alcol. L'intossicazione da alcol e' associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti di contrasto iodati. La somministrazione del farmaco deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e non deve essere ripresa finche' non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso. Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli inibitori dell'enzimadi conversione dell'angiotensina (ACE), gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'a nsa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione al medicinale, si rende necessario un attento monitoraggio della funzione renale. I prodotti medicinali cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale (ad es. cimetidina) possono dare interazione con la metformina attraverso la competizione su sistemi tubulari renali di trasporto in comune. Uno studio condotto su sette volontari sani ha evidenziato che la cimetidina, somministrata alla dose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l'esposizione sistemica alla metformina (AUC) del 50% e la C max dell'81%. Quindi, si devono prendere inconsiderazione un attento monitoraggio del controllo glicemico, un ag giustamento della dose all'interno della posologia raccomandata e modifiche del trattamento diabetico quando vengono co-somministrati prodotti medicinali cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale. Pioglitazone. La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell'AUC di pioglitazone. Poiche' e' possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati, puo' essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil e' somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controlloglicemico. La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 5 4% dell'AUC di pioglitazone. Puo' essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina e' somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico.I glucocorticoidi (somministrati sia per via sistemica che per vie lo cali), i beta-2-agonisti, e i diuretici possiedono attivita' iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, la dose del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l'altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione. Gli ACE-inibitori possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, la dose del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l'altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione. Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone non ha alcun effetto rilevante ne' sulla farmacocinetica ne' sulla farmacodinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Non sono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettiviorali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitori della HMGCoA redu ttasi.

EFFETTI INDESIDERATI

Sintesi del profilo di sicurezza. Sono stati effettuati studi clinici con le compresse e con pioglitazone e metformina somministrati in concomitanza. All'inizio del trattamento possono manifestarsi dolori addominali, diarrea, perdita di appetito, nausea e vomito. Si tratta di reazioni molto comuni ma che in genere si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. L'acidosi lattica e' una reazione grave che puo' manifestarsi molto raramente (< 1/10.000) mentre altre reazioni quali fratture ossee, aumento di peso ed edema possono manifestarsi comunemente (>= 1/100, < 1/10). Le reazioni avverse riportate in studi in doppio-cieco e durante la commercializzazione sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100, < 1/10); non comune (>= 1/1.000, < 1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sonoriportate in ordine decrescente di incidenza e di gravita'. Pioglitaz one. Infezioni ed infestazioni. Comune: infezione delle vie aeree superiori; non comune: sinusite. Tumori benigni, maligni e non specificati(cisti e polipi compresi). Non comune: carcinoma della vescica. Distu rbi del sistema immunitario. Non nota: ipersensibilit? e reazioni allergiche. Patologie del sistema nervoso. Comune: ipo-estesia; non comune: insonnia. Patologie dell'occhio. Comune: disturbi visivi; non nota: edema maculare. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo. Comune: fratture ossee. Esami diagnostici. Comune: aumento ponderale; non nota: aumento della alanina aminotransferasi. Metformina. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto raro: diminuzione dell'assorbimento della vitamina b12, acidosi lattica. Patologie del sistema nervoso. Comune: alterazione del gusto. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dolore addominale, molto comune: diarrea, molto comune: perdita dell'appetito, molto comune: nausea, molto comune: vomito. Patologie epatobiliari. Non nota: epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto raro: eritema, prurito, orticaria.Esami diagnostici. Non nota: esami della funzione renale anomali. Med icinale. Infezioni ed infestazioni. Comune: infezione delle vie aeree superiori; non comune: sinusite. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Non comune: carcinoma della vescica. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Non nota: ipersensibilit? e reazioni allergiche. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto raro: diminuzione dell'assorbimento della vitamina b12, acidosi lattica. Patologie del sistema nervoso. Comune: ipo-estesia; non comune: insonnia; comune: cefalea, alterazione del gusto. Patologie dell'occhio. Comune: disturbi visivi; non nota: edema maculare. Patologie gastrointestinali. Molto comune: dolore addominale, molto comune: diarrea, flatulenza, molto comune:perdita dell'appetito, molto comune: nausea, molto comune: vomito. Pa tologie epatobiliari. Non nota: epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto raro: eritema, prurito, orticaria. Patologiedel sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo. Comune: fra tture ossee, artralgia. Patologie renali e urinarie. Comune: ematuria.Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: disfun zione erettile. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: edema. Esami diagnostici. Comune: aumento ponderale; non nota: aumento della alanina aminotransferasi, esami della funzione renale anomali. E' stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, e piu' frequentemente quando pioglitazone e' stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalarequalsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di s egnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Per il medicinale non sono disponibili dati preclinici o clinici relativi all'esposizione al medicinale durante la gravidanza o l'allattamento. Donne potenzialmente fertili/Contraccezione negli uomini e nelle donne. Il farmaco non e' raccomandato in donne in eta' fertile che non usano misure contraccettive. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza, il trattamento con il medicinale deve essere interrotto. Gravidanza. Rischio correlato a pioglitazone. Non ci sono dati adeguati sull'uomo provenienti dall'uso di pioglitazone in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti teratogeni, ma hanno mostrato fetotossicita' correlata all'azione farmacologica. Rischio correlato a metformina. Gli studi sugli animali non hanno rivelato effetti teratogeni. Piccoli studi clinici non hanno rivelato che la metformina possa causare malformazioni. Il medicinale non deve essere usato durante la gravidanza. Se la gravidanza si verifica, il trattamentocon il farmaco deve essere interrotto. Allattamento. Sia pioglitazone che metformina sono stati ritrovati nel latte di ratti in allattament o. Non e' noto se l'allattamento al seno possa esporre il neonato al medicinale. Quindi, il medicinale non deve essere somministrato in donne che allattano. Fertilita'. Negli studi sulla fertilita' nell'animalecon pioglitazone non e' stato osservato alcun effetto sulla copulazio ne, sulla fecondazione o sull'indice di fertilita'. La fertilita' nei ratti di sesso maschile o femminile non e' stata alterata dalla metformina somministrata a dosi elevate di 600 mg/kg/die, dose che corrisponde a circa tre volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo in proporzione alla superficie corporea.