PIOGLITAZONE MET DOC*56CPR RIV

PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCGEN 15 MG/850 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci usati nel diabete, associazioni di farmaci ipoglicemizzanti orali.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 15 mg di pioglitazone (come cloridrato) e 850 mg di metformina cloridrato.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, povidone (K 30), croscarmellosa sodica, magnesio stearato. Film di rivestimento: ipromellosa 2910 (E464), macrogol 8000 (E1521), titanio diossido (E171), talco (E553b).

ECCIPIENTI

Il farmaco e' indicato nel trattamento di seconda linea di pazienti adulti con diabete mellito di tipo 2, particolarmente nei pazienti in sovrappeso che non sono in grado di ottenere un sufficiente controllo glicemico con le dosi massime tollerate della sola metformina orale. Dopo l'inizio della terapia con pioglitazone, i pazienti devono essere rivalutati dopo 3-6 mesi per verificare l'adeguatezza della risposta al trattamento (ad esempio, la riduzione della emoglobina glicata HbA1c).Nei pazienti che non rispondono adeguatamente, il trattamento con pio glitazone deve essere interrotto. Alla luce dei potenziali rischi di una terapia prolungata, i prescrittori devono confermare, in occasione delle visite successive, che i benefici del trattamento con pioglitazone siano mantenuti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Il farmaco e' controindicato in pazienti con: ipersensibilita' ai principi attivi o ad uno qualsiasi degli eccipienti; insufficienza cardiaca o storia di insufficienza cardiaca (classi NYHA da I a IV); carcinoma della vescica in fase attiva o anamnesi positiva per carcinoma dellavescica; ematuria macroscopica di natura non accertata; patologie acu te o croniche che possono causare ipossia tissutale, come insufficienza cardiaca o respiratoria, infarto del miocardio recente, shock; insufficienza epatica; intossicazione alcolica acuta, alcolismo; qualsiasi tipo di acidosi metabolica acuta (come acidosi lattica, chetoacidosi diabetica); pre-coma diabetico; insufficienza renale grave (GFR < 30 mL/min); condizioni acute potenzialmente in grado di alterare la funzione renale come: disidratazione; infezione grave; shock; somministrazione intravasale di mezzi di contrasto iodati; allattamento al seno.

POSOLOGIA

Posologia. Adulti con normale funzione renale (GFR ? 90 mL/min). La dose raccomandata di Pioglitazone e Metformina DOCgen ? di 30 mg/die di pioglitazone pi? 1.700 mg/die di metformina cloridrato (questa dose viene raggiunta con l'assunzione di una compressa di Pioglitazone e Metformina DOCgen 15 mg/850 mg due volte al giorno). Deve essere presa in considerazione la titolazione della dose di pioglitazone (aggiunto alla dose ottimale di metformina) prima che il paziente passi al trattamento con Pioglitazone e Metformina DOCgen. Qualora sia clinicamente appropriato, pu? essere preso in considerazione direttamente il trasferimento dalla monoterapia con metformina al trattamento con Pioglitazone e Metformina DOCgen. Popolazioni speciali. Anziani. Poich? la metformina ? escreta per via renale e i pazienti anziani hanno la tendenza a presentare una ridotta funzione renale, la funzione renale di pazienti anziani che assumono Pioglitazone e Metformina DOCgen deve essere controllata regolarmente. I medici devono iniziare il trattamento con la dose pi? bassa disponibile ed aumentarla gradualmente, in particolare quando pioglitazone viene utilizzato in associazione con insulina. Compromissione renale. La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento con medicinali contenenti metformina e, successivamente, almeno una volta all'anno. Nei pazienti con aumentato rischio di ulteriore progressione della compromissione renale e negli anziani, la funzione renale deve essere valutata con maggior frequenza, ad es. ogni 3-6 mesi. La dose massima giornaliera di metformina deve essere preferibilmente suddivisa in 2-3 dosi giornaliere. I fattori che possono aumentare il rischio di acidosi lattica (vedere paragrafo 4.4) devono essere riesaminati prima di prendere in considerazione l'inizio del trattamento con metformina in pazienti con GFR < 60 ml/min. Qualora non fosse disponibile un dosaggio adeguato di PIOGLITAZONE E METFORMINA DOCgen, i singoli monocomponenti devono essere utilizzati al posto dell'associazione a dose fissa. Con GFR uguale a 60-89 ml/min. Metformina: la massima dose giornaliera ? 3.000 mg. Una riduzione della dose pu? essere presa in considerazione a fronte del peggioramento della funzione renale. Pioglitazone: Nessun aggiustamento della dose. La dose giornaliera massima ? 45 mg. Con GFR uguale a 45-59 ml/min: Metformina: la massima dose giornaliera ? 2.000 mg. La dose iniziale non deve superare met? della dose massima. Pioglitazone: Nessun aggiustamento della dose. La dose giornaliera massima ? 45 mg. Con GFR uguale a 30-44 ml/min: Metformina: la massima dose giornaliera ? 1.000 mg. La dose iniziale non deve superare met? della dose massima. Pioglitazone: Nessun aggiustamentodella dose. La dose giornaliera massima ? 45 mg. Con GFR uguale a <30 ml/min: Metformina ? controindicata. Pioglitazone: Nessun aggiustamen to della dose. La dose giornaliera massima ? 45 mg. Compromissione epatica. Il farmaco non deve essere usato in pazienti con compromissione epatica. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia di pioglitazione/metformina cloridrata nei bambini e negli adolescenti di et? inferiore ai 18 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione. Le compresse devono essere inghiottite con un bicchiere d'acqua. Assumere il farmaco con il cibo, oppure immediatamente dopo il pasto, pu? ridurre i sintomi gastrointestinali associati con la metformina.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggerlo dalla luce.

AVVERTENZE

Non esiste esperienza clinica con pioglitazone in triplice associazione con altri prodotti medicinali anti-diabetici orali. Acidosi lattica.L'acidosi lattica, una complicanza metabolica molto rara ma grave, in sorge con maggior frequenza a causa del peggioramento acuto della funzione renale o di malattia cardiorespiratoria o sepsi. L'accumulo di metformina si manifesta con il peggioramento acuto della funzionalita' renale e aumenta il rischio di acidosi lattica. In caso di disidratazione (diarrea o vomito gravi, febbre o ridotta assunzione di liquidi), la somministrazione di Pioglitazone e Metformina DOCgen deve essere interrotta temporaneamente e si deve raccomandare al paziente di rivolgersi a un operatore sanitario. Deve essere prestata cautela nell'iniziare il trattamento con medicinali che possano compromettere in modo acuto la funzione renale (come antipertensivi, diuretici e FANS) in pazienti trattati con metformina. Altri fattori di rischio di acidosi lattica sono l'eccessivo consumo di alcol, l'insufficienza epatica, il diabete scarsamente controllato, la chetosi, il digiuno prolungato e qualsiasi altra condizione associata ad ipossia, nonche' l'uso in concomitanza di medicinali che possono causare acidosi lattica. I pazienti e/o le persone che li assistono devono essere informati in merito al rischio di acidosi lattica. L'acidosi lattica e' caratterizzata da dispnea acidotica, dolore addominale, crampi muscolari, astenia e ipotermia seguiti da coma. In presenza di sintomi sospetti, il paziente deve interrompere l'assunzione del farmaco e richiedere immediatamente assistenzamedica. I risultati di laboratorio di valore diagnostico sono pH emat ico ridotto (< 7,35), aumentati livelli di lattato plasmatico (> 5 mmol/L) e aumentato gap anionico e rapporto lattato/piruvato. Funzione renale La GFR deve essere valutata prima di iniziare il trattamento e, successivamente, a intervalli regolari. Metformina e' controindicata inpazienti con GFR <30 ml/min e deve essere interrotta temporaneamente in presenza di condizioni patologiche che alterano la funzione renale.Una diminuita funzione renale nei pazienti anziani e' frequente e asi ntomatica. Si deve prestare particolare cautela in situazioni in cui la funzione renale puo' divenire insufficiente, per esempio quando si inizia una terapia antiipertensiva o una terapia diuretica e quando si inizia un trattamento con un FANS. Ritenzione idrica e insufficienza cardiaca Pioglitazone puo' causare ritenzione idrica che puo' esacerbare o precipitare una insufficienza cardiaca. Quando vengono trattati pazienti che presentano almeno un fattore di rischio per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia (es. precedente infarto del miocardio, malattia coronarica sintomatica o anziani), i medici devono iniziare il trattamento con la piu' bassa dose disponibile e aumentare la dose gradualmente. I pazienti devono essere osservati relativamente a segni e sintomi di insufficienza cardiaca, aumento di peso o edema; particolarmente quelli con una ridotta riserva cardiaca. Durante la commercializzazione sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca quando pioglitazone e' stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Poiche' sia insulina che pioglitazone causano ritenzione idrica, la somministrazione concomitante di insulina ed il farmaco puo' aumentare il rischio di edema. Durante la commercializzazione sono stati riportati anche casi di edema periferico ed insufficienza cardiaca in pazienti con uso concomitante di pioglitazone e farmaci anti-infiammatori non steroidei, compresi gli inibitori selettivi della COX-2. Il farmaco deve essere interrotto se si manifesta qualsiasi deterioramento dello stato cardiaco. Uno studio di outcome cardiovascolare di pioglitazone e' stato effettuato in pazienti di eta' inferiore a 75 anni con diabete mellito di tipo 2 e preesistente malattia macrovascolare maggiore. Pioglitazone o placebo sono stati aggiunti alla terapia antidiabetica e cardiovascolare in corso finoa 3,5 anni. Questo studio ha mostrato un aumento nelle segnalazioni d i insufficienza cardiaca, tuttavia cio' non ha comportato un aumento nella mortalita' in questo studio. Anziani L'uso in associazione con insulina deve essere valutato con cautela negli anziani, a causa dell'aumento del rischio di insufficienza cardiaca grave. Alla luce dei rischi correlati all'eta' (in particolare carcinoma della vescica, frattureed insufficienza cardiaca) il bilancio tra i rischi ed i benefici dev e essere considerato accuratamente negli anziani sia prima che duranteil trattamento con pioglitazone. Carcinoma della vescica In una metan alisi su studi clinici controllati i casi di carcinoma della vescica sono stati segnalati piu' frequentemente con pioglitazone (19 casi su 12.506 pazienti, 0,15%) rispetto ai gruppi di controllo (7 casi su 10.212 pazienti, 0,07%) HR=2,64 (95% CI; 1,11-6,31; p=0,029). Dopo avere escluso i pazienti nei quali l'esposizione al medicinale in studio era stata inferiore ad un anno al momento della diagnosi di carcinoma della vescica, i casi relativi a pioglitazone erano 7 (0,06%) mentre quelli relativi ai gruppi di controllo erano 2 (0,02%). Inoltre, studi epidemiologici hanno suggerito un lieve aumento del rischio di carcinoma della vescica nei pazienti diabetici trattati con pioglitazone, sebbenenon tutti gli studi abbiano identificato un aumento statisticamente s ignificativo del rischio. I fattori di rischio per il carcinoma della vescica devono essere valutati prima di iniziare il trattamento con pioglitazone (i rischi includono l'eta', il fumo, l'esposizione ad alcune sostanze usate in ambienti lavorativi o chemioterapici quali ciclofosfamide oppure precedente radioterapia con esposizione dell'area pelvica). Qualunque ematuria macroscopica deve essere indagata prima di iniziare la terapia con pioglitazone. I pazienti devono consultare immediatamente il proprio medico se durante il trattamento dovessero insorgere sintomi quali ematuria macroscopica, disuria o urgenza della minzione. Monitoraggio della funzionalita' epatica. Durante la commercializzazione raramente sono stati riportati enzimi epatici elevati e disfunzione epatocellulare con pioglitazone. Sebbene in casi molto rari sianostati riportati eventi fatali, la relazione causale non e' stata stab ilita.

INTERAZIONI

Non sono stati effettuati studi formali d'interazione con pioglitazone/metformina. I dati seguenti riflettono le informazioni disponibili sui singoli principi attivi (pioglitazone e metformina). Metformina Uso concomitante non raccomandato Alcol. L'intossicazione acuta da alcol e' associata a un aumentato rischio di acidosi lattica, in particolare nei casi di digiuno, malnutrizione o compromissione epatica. Agenti dicontrasto iodati. La somministrazione di PIOGLITAZONE E METFORMINA DO Cgen deve essere interrotta prima o nel momento in cui viene effettuata l'indagine di imaging e non deve essere ripresa finche' non siano trascorse almeno 48 ore dall'esame, a condizione che la funzione renale sia stata rivalutata e riscontrata stabile. Associazioni che richiedono precauzioni per l'uso. Alcuni medicinali possono influire negativamente sulla funzione renale, aumentando quindi il rischio di acidosi lattica, ad es. FANS, compresi gli inibitori selettivi della ciclossigenasi (COX) II, gli ACE inibitori, gli antagonisti del recettore dell'angiotensina II e i diuretici, in particolare i diuretici dell'ansa. Quando questi medicinali vengono utilizzati in associazione a PIOGLITAZONEE METFORMINA DOCgen, si rende necessario un attento monitoraggio dell a funzione renale. I prodotti medicinali cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale (ad es. cimetidina) possono dare interazione con la metformina attraverso la competizione su sistemi tubulari renali di trasporto in comune. Uno studio condotto su settevolontari sani ha evidenziato che la cimetidina, somministrata alla d ose di 400 mg due volte al giorno, ha aumentato l'esposizione sistemica alla metformina (AUC) del 50% e la C max dell'81%. Quindi, si devonoprendere in considerazione un attento monitoraggio del controllo glic emico, un aggiustamento della dose all'interno della posologia raccomandata e modifiche del trattamento diabetico quando vengono co-somministrati prodotti medicinali cationici che sono eliminati attraverso la secrezione tubulare renale. Pioglitazone La co-somministrazione di pioglitazone con gemfibrozil (un inibitore del citocromo P450 2C8) ha comportato un aumento di 3 volte dell'AUC di pioglitazone. Poiche' e' possibile un aumento degli eventi avversi dose-correlati, puo' essere necessario diminuire la dose di pioglitazone quando gemfibrozil e' somministrato in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controllo glicemico. La co-somministrazione di pioglitazone con rifampicina (un induttore del citocromo P450 2C8) ha comportato una diminuzione del 54% dell'AUC di pioglitazone. Puo' essere necessario aumentare la dose di pioglitazone quando la rifampicina e' somministrata in concomitanza. Si deve considerare un attento monitoraggio del controlloglicemico. I glucocorticoidi (somministrati sia per via sistemica sia per vie locali), i beta-2-agonisti e i diuretici possiedono attivita' iperglicemizzante intrinseca. Il paziente ne deve essere informato e deve essere effettuato con maggiore frequenza il controllo della glicemia, soprattutto all'inizio del trattamento. Se necessario, il dosaggio del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l'altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione. Gli ACE-inibitori possono diminuire i livelli ematici di glucosio. Se necessario, il dosaggio del medicinale ipoglicemizzante deve essere aggiustato durante la terapia con l'altro prodotto medicinale assunto in concomitanza ed al momento della sua interruzione. Studi di interazione hanno dimostrato che pioglitazone nonha alcun effetto rilevante ne' sulla farmacocinetica ne' sulla farmac odinamica di digossina, warfarin, fenprocumone e metformina. Studi condotti nell'uomo suggeriscono che non vi sia induzione del principale citocromo inducibile P450, 1A, 2C8/9 e 3A4. Studi in vitro non hanno evidenziato alcuna inibizione di alcun sottotipo del citocromo P450. Nonsono attese interazioni con farmaci metabolizzati da tali enzimi, ad es. contraccettivi orali, ciclosporina, calcio antagonisti e inibitoridella HMGCoA reduttasi.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Sono stati effettuati studi clinici con pioglitazone/metformina cloridato compresse e con la co-somministrazione di pioglitazone e metformina. All'inizio del trattamento possono manifestarsi dolori addominali, diarrea, perdita di appetito, nausea e vomito. Queste reazioni sono molto comuni, ma in genere si risolvono spontaneamente nella maggior parte dei casi. L'acidosi lattica ? una reazione grave che pu? manifestarsi molto raramente (< 1/10.000), mentre altre reazioni quali fratture ossee, aumento di peso ed edema possono manifestarsi comunemente (> 1/100, < 1/10). Reazioni avverse. Lereazioni avverse riportate in studi in doppio- cieco e durante la com mercializzazione sono sotto elencate secondo la terminologia MedDRA per classe sistemica organica e frequenza assoluta. Le frequenze sono definite come: (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000,<1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000), non not a (la frequenza non pu? essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di incidenza e digravit?. Infezioni ed infestazioni. Infezioni delle vie aeree superio ri. Comune con pioglitazone; comune con pioglitazone/metformina. Sinusite. Non comune con pioglitazone; non comune con pioglitazone/metformina. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi). Carcinoma della vescica. Non comune con pioglitazone; non comune con pioglitazone/metformina. Patologie del sistema emolinfopoietico. Anemia. Comune con pioglitazone/metformina. Disturbi del sistema immunitario. Ipersensibilit? e reazioni allergiche. Non nota con pioglitazone;non nota con pioglitazone/metformina. Disturbi del metabolismo e dell a nutrizione. Diminuzione dell'assorbimento della vitamina b12. Molto raro con metformina; molto raro con pioglitazone/metformina. Acidosi lattica. Molto raro con metformina; molto raro con pioglitazone/metformina. Patologie del sistema nervoso. Ipo-estesia. Comune con pioglitazone; comune con pioglitazone/metformina. Insonnia. Non comune con pioglitazone; non comune con pioglitazone/metformina. Cefalea. Comune con pioglitazone/metformina. Alterazione del gusto. Comune con metformina; comune con pioglitazone/metformina. Patologie dell'occhio. Disturbi visivi. Comune con pioglitazone; comune con pioglitazone/metformina. Edema maculare. Non nota con pioglitazone; non nota con pioglitazone/metformina. Patologie gastrointestinali. Dolore addominale. Molto comune con metformina; molto comune con pioglitazone/metformina. Diarrea. Molto comune con metformina; molto comune con pioglitazone/metformina. Flatulenza. Non comune con pioglitazone/metformina. Perdita dell'appetito. Molto comune con metformina; molto comune con pioglitazone/metformina. Nausea. Molto comune con metformina; molto comune con pioglitazone/metformina. Vomito. Molto comune con metformina; molto comune con pioglitazone/metformina. Patologie epatobiliari. Epatite. Non nota con metformina; non nota con pioglitazone/metformina. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Eritema. Molto raro con metformina; molto raro con pioglitazone/metformina. Prurito. Molto raro con metformina; molto raro con pioglitazone/metformina. Orticaria. Molto raro con metformina; molto raro con pioglitazone/metformina. Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo. Fratture ossee. Comune conpioglitazone; comune con pioglitazone/metformina. Artralgia. Comune c on pioglitazone/metformina. Patologie renali e urinarie. Ematuria. Comune con pioglitazone/metformina. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Disfunzione erettile. Comune con pioglitazone/metformina. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Edema. Comune con pioglitazone/metformina. Esami diagnostici. Aumento ponderale. Comune con pioglitazone; comune con pioglitazone/metformina. Aumento della alanina aminotransferasi. Non nota con pioglitazone; non nota con pioglitazone/metformina. Esami della funzione epatica anomali. Non nota con metformina; non nota con pioglitazone/metformina. In studi clinici controllati l'incidenza di segnalazioni di insufficienza cardiaca riportata con il trattamento con pioglitazone ? stata la stessa osservata nei gruppi trattati con placebo, metformina esulfonilurea, ma era aumentata quando pioglitazone ? stato utilizzato in terapia di associazione con insulina. In uno studio su pazienti co n malattia macrovascolare maggiore preesistente, l'incidenza di insufficienza cardiaca grave ? stata dell'1,6% pi? alta con pioglitazone checon placebo, quando aggiunti ad una terapia che includeva insulina. T uttavia, ci? non ha comportato un aumento nella mortalit? in questo studio. In questo studio, in pazienti che hanno ricevuto pioglitazone edinsulina, ? stata osservata una pi? alta percentuale di pazienti con insufficienza cardiaca in quelli con et? >= 65 anni, rispetto a pazienti con meno di 65 anni (9,7% rispetto a 4,0%). In pazienti in terapia con insulina senza pioglitazone, l'incidenza di insufficienza cardiaca? stata di 8,2% nei pazienti con et? >= 65 anni, rispetto a 4,0% in p azienti con meno di 65 anni. ? stata riportata insufficienza cardiaca durante la commercializzazione di pioglitazone, e pi? frequentemente quando pioglitazone ? stato usato in associazione con insulina o in pazienti con storia di insufficienza cardiaca. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Per pioglitazone / metformina cloridrato non sono disponibili dati preclinici o clinici relativi all'esposizione al medicinale durante la gravidanza o l'allattamento. Donne potenzialmente fertili/Contraccezionenegli uomini e nelle donne. Il farmaco non e' raccomandato in donne i n eta' fertile che non usano misure contraccettive. Se una paziente desidera iniziare una gravidanza, il trattamento con questo farmaco deveessere interrotto. Gravidanza. Rischio correlato a pioglitazone Non c i sono dati adeguati sull'uomo provenienti dall'uso di pioglitazone indonne in gravidanza. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato ef fetti teratogeni, ma hanno mostrato fetotossicita' correlata all'azione farmacologica. Rischio correlato a metformina. Gli studi sugli animali non hanno rivelato effetti teratogeni. Piccoli studi clinici non hanno rivelato che la metformina possa causare malformazioni. Il farmaconon deve essere usato durante la gravidanza. Se la gravidanza si veri fica, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto. Allattamento. Sia pioglitazone sia metformina sono stati ritrovati nel latte di ratti in allattamento. Non e' noto se l'allattamento al seno possa esporre il neonato al prodotto medicinale. Quindi, il farmaco non deve essere somministrato in donne in allattamento. Fertilita'. Negli studi sulla fertilita' nell'animale con pioglitazone non e' stato osservato alcun effetto sulla copulazione, sulla fecondazione o sull'indice di fertilita'. La fertilita' nei ratti di sesso maschile o femminile non e'stata alterata dalla metformina somministrata a dosi di 600 mg/kg/die , dose che corrisponde a circa tre volte la dose massima giornaliera raccomandata per l'uomo in proporzione alla superficie corporea.