PRAVASTATINA RATIO*14CPR 40MG

PRAVASTATINA RATIOPHARM COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti modificanti i lipidi, non associati/inibitori del HMG CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 mg di pravastatina sodica. Ogni compressa contiene 20 mg di pravastatina sodica. Ogni compressa contiene 40 mg dipravastatina sodica. Eccipienti con effetti noti. 10 mg compresse: og ni compressa contiene 52,72 mg di lattosio. 20 mg compresse: ogni compressa contiene 105,46 mg di lattosio. 40 mg compresse: ogni compressa contiene 210,90 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipientivedere il paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

10 mg: lattosio, povidone (PVP K-30), crospovidone calcio fosfato dibasico (E341), ferro ossido rosso (E172), sodio stearil fumarato, cellulosa microcristallina (E460), croscarmellosa sodica (E466). 20 mg: lattosio, povidone (PVP K-30), crospovidone, calcio fosfato dibasico (E341), ferro ossido giallo (E172), sodio stearil fumarato, cellulosa microcristallina (E460), croscarmellosa sodica (E466). 40 mg: lattosio, povidone (PVP K-30), crospovidone, calcio fosfato dibasico (E341), giallochinolina (E104), blu brillante FCF (E133), sodio stearil fumarato, c ellulosa microcristallina (E460), croscarmellosa sodica (E466).

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia: trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alladieta e ad altri trattamenti non farmacologici (per es. esercizio fis ico, perdita di peso) e' inadeguata. Prevenzione primaria: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con ipercolesterolemia moderata, o grave, ed alto rischio di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1). Prevenzione secondaria: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con anamnesi positiva per infarto del miocardio (IM), o angina instabile, e con livelli di colesterolo sia normali cheaumentati, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (v edere paragrafo 5.1). Post trapianto: riduzione dell'iperlipidemia post trapianto in pazienti in terapia immunosoppressiva a seguito di trapianto di organi solidi (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Epatopatia in fase attiva, inclusi innalzamenti persistenti e ingiustificati delle transaminasi sieriche pari a tre volte il limite superiore di normalita' (ULN) (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

POSOLOGIA

Posologia: prima di iniziare la terapia con pravastatina, si deve escludere la presenza di cause secondarie di ipercolesterolemia e far seguire al paziente una dieta ipolipemizzante standard, che dovra' continuare durante il trattamento. Ipercolesterolemia: l'intervallo di dosi raccomandato e' 10-40 mg una volta al giorno. Poiche' la risposta terapeutica compare entro una settimana e l'effetto completo di una data dose entro quattro settimane, si consiglia di effettuare controlli lipidici periodici, aggiustando di conseguenza la dose. La dose massima giornaliera e' 40 mg. Prevenzione cardiovascolare: in tutti gli studi clinici di prevenzione su morbilita' e mortalita', l'unica posologia presa in considerazione, come dose iniziale e dose di mantenimento, e' stata di 40 mg al giorno. Posologia dopo trapianto: dopo trapianto d'organo, la dose iniziale raccomandata per i pazienti trattati con agenti immunosoppressori e' di 20 mg al giorno (vedere paragrafo 4.5). Sulla base della risposta lipidica, la dose puo' essere aggiustata, sotto stretto controllo medico, fino a 40 mg (vedere paragrafo 4.5). Bambini e adolescenti (8-18 anni di eta') affetti da ipercolesterolemia eterozigote familiare: la dose raccomandata e' 10-20 mg una volta al giorno nella fascia di eta' 8-13 anni, poiche' dosi maggiori a 20 mg non sono state studiate in questa popolazione, e 10-40 mg al giorno nella fasciadi eta' 14-18 anni (per bambine e adolescenti a possibile rischio gra vidanza vedere paragrafo 4.6, per i risultati dello studio vedere paragrafo 5.1). Non ci sono dati clinici nei bambini di eta' inferiore agli 8 anni. Pazienti anziani: in questi pazienti non e' necessario alcunaggiustamento della dose, a meno che non vi siano fattori di rischio predisponenti (vedere paragrafo 4.4). Danno renale o compromissione epatica: in pazienti con danno renale da moderato a grave, o compromissione epatica significativa, la dose iniziale raccomandata e' di 10 mg al giorno. La dose deve essere aggiustata a seconda della risposta dei parametri lipidici e sotto osservazione medica. Terapia concomitante: gli effetti di riduzione dei livelli di colesterolo totale e colesterolo LDL(LDL-C) prodotti da Pravastatina ratiopharm risultano potenziatiassociando il farmaco ad una resina legante gli acidi biliari (per es . colestiramina, colestipolo). La pravastatina deve essere somministrata un'ora prima, o almeno quattro ore, dopo la resina (vedere paragrafo 4.5). Nei pazienti trattati con ciclosporina, associata o meno ad altri agenti immunosoppressori, il trattamento deve iniziare con 20 mg di pravastatina, una volta al giorno, e la titolazione a 40 mg deve essere effettuata con cautela (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione: la pravastatina deve essere assunta per via orale, una volta algiorno, preferibilmente la sera, con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 30 gradi C. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall'umidita'.

AVVERTENZE

Gli effetti della pravastatina non sono stati studiati in pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote. La terapia con pravastatina non e' adatta quando l'ipercolesterolemia e' dovuta ad un alto livello di Colesterolo HDL. Come per altri inibitori del HMG-CoA reduttasi, l'uso concomitante di pravastatina e fibrati non e' raccomandato.Nei bambini in eta' prepuberale, il beneficio/rischio del trattamento deve essere attentamente valutato dal medico prima di iniziare il tra ttamento. Disturbi epatici: cosi' come per altri agenti ipolipemizzanti, anche la pravastatina ha fatto registrare moderati aumenti delle transaminasi. Nella maggioranza dei casi, i livelli delle transaminasi sono tornati nella norma senza dover ricorrere all'interruzione del trattamento. Si raccomanda di porre particolare attenzione ai pazienti che manifestino un innalzamento dei livelli di transaminasi, e di interrompere il trattamento qualora gli innalzamenti di alanina aminotrasferasi (ALT) ed aspartato aminotrasferasi (AST) siano persistenti e superino di tre volte il limite superiore di normalita'. Vi sono state raresegnalazioni postmarketing di insufficienza epatica fatale e non fata le in pazienti che assumevano statine, inclusa pravastatina. Nel caso in cui lesioni epatiche sintomatiche gravi e/o iperbilirubinemia o ittero si verifichino durante il trattamento con pravastatina, interrompere subito la terapia. Se non viene stabilita una eziologia alternativa, non riprendere la terapia con pravastatina. Porre particolare attenzione nel caso di somministrazione di pravastatina a pazienti con anamnesi di epatopatie o forte consumo di alcool. Disturbi muscolari: come altri inibitori del HMG-CoA reduttasi (statine), anche la pravastatinae' stata associata alla comparsa di mialgia, miopatia e, molto rarame nte, rabdomiolisi. La miopatia deve sempre essere presa in considerazione in pazienti trattati con statine che presentino sintomi muscolari ingiustificati, quali dolore o tensione, debolezza muscolare o crampi.In tali casi si consiglia di misurare i livelli di creatinchinasi (CK ) (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta se i livelli di CK superano di 5 volte il limite superiore di normalita' (x ULN) e in presenza di sintomi clinici gravi. Molto raramente (circa 1 caso in oltre 100.000 anni/paziente), si registrarabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomi olisi e' una condizione acuta, potenzialmente mortale, che colpisce l'apparato muscoloscheletrico, che puo' svilupparsi in qualsiasi momentodel trattamento, ed e' caratterizzata da distruzione muscolare massic cia associata a un forte aumento nei livelli di CK (normalmente >30 o 40 x ULN), che provoca mioglobinuria. Il rischio di miopatia associataa statine sembra dipendere dall'esposizione e, quindi, puo' variare a seconda del singolo farmaco (a causa delle differenze di lipofilia e farmacocinetica), nonche' in funzione della dose e del potenziale di interazione farmacologica. Sebbene non esistano condizioni muscolari incui la prescrizione di statine sia controindicata, alcuni fattori pre disponenti che includono l'eta' avanzata (>65 anni), l'ipotiroidismo non controllato e il danno renale, potrebbero aumentare il rischio di tossicita' muscolare e, quindi, giustificare un'attenta valutazione delbeneficio/rischio ed uno specifico monitoraggio clinico. In questi pa zienti, prima dell'inizio della terapia con statine, e' opportuno misurare i livelli di CK (vedere di seguito). Vi sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante, o dopo, il trattamento con alcune statine. La IMNM e' caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, chepermangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Il rischio e la gravita di disturbi muscolari durante la terapia con una statina sono aumentati dalla co-somministrazione di medicinali interagenti con essa, come ciclosporina, claritromicina e altri macrolidi o niacina. Occasionalmente l'uso dei soli fibrati e' associato a miopatia. L'uso combinato di una statina con fibrati deve essere generalmente evitato. Un aumento nell'incidenza di miopatia e' stato descritto anche in pazienti che ricevevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Cio' puo' risultare dalle interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per la pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Quando associati al trattamento con statine, i sintomi muscolari generalmente si risolvono con l'interruzione della terapia. Acido fusidico: le statine, inclusa la pravastatina, nondevono essere co- somministrate con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti per i quali l'uso di acido fusidico pervia sistemica e' considerato indispensabile, il trattamento con stati ne deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni decessi) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine in combinazione (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico se avvertono qualsiasi sintomo di debolezza, dolore o dolorabilita' muscolare. La terapia con statine puo' essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, nelle quali e' necessario l'uso prolungatodi acido fusidico per via sistemica, ad esempio per il trattamento di infezioni gravi, la necessita' di co-somministrazione di pravastatina e acido fusidico deve essere presa in cosiderazione soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico. Sono stati segnalati casi di m iopatia, inclusa rabdomiolisi, durante la terapia con pravastatina in co- somministrazione con colchicina, e deve essere utilizzata cautela nel prescrivere pravastatina con colchicina (vedere paragrafo 4.5). Livelli di CK e loro interpretazione: nei pazienti asintomatici in terapia con statine non e' necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK o di altri enzimi muscolari. Tuttavia, si raccomanda la rilevazione dei livelli di CK, prima dell'inizio della terapia con statine, in pazienti con fattori predisponenti specifici e, durante la terapia,in pazienti che presentino sintomi muscolari, come descritto di segui to. Qualora i livelli basali di CK fossero considerevolmente elevati (>5 x ULN), la misurazione dei livelli deve essere ripetuta dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. I livelli di CK devono essere interpretati nell'ambito di altri fattori potenziali che possono causare un danno muscolare transitorio, come esercizio fisico eccessivo o trauma muscolare.

INTERAZIONI

Fibrati: l'uso di fibrati in monoterapia e' occasionalmente associato a miopatia. Quando i fibrati sono stati somministrati in concomitanza ad altre statine, e' stato rilevato un aumento del rischio di eventi muscolari avversi, quali la rabdomiolisi. Non e' possibile escludere lacomparsa di questi eventi avversi con la pravastatina; quindi, in gen erale, l'associazione di pravastatina e fibrati (p.es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere evitata (vedere paragrafo 4.4). Nei pazienti per i quali tale associazione si rendesse necessaria, si dovra' effettuare un attento monitoraggio clinico e dei livelli di CK. Colestiramina/Colestipolo: la somministrazione concomitante ha dato luogo a una diminuzione della biodisponibilita' della pravastatina di circa il 40-50%.Non e' stata rilevata alcuna diminuzione clinicamente significativa d ella biodisponibilita' e dell'efficacia terapeutica quando pravastatina e' stata somministrata un'ora prima, o quattro ore dopo, la colestiramina, o un'ora prima del colestipolo (vedere paragrafo 4.2). Ciclosporina: la somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina ha portato ad un aumento di circa 4 volte dell'esposizione sistemica alla pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l'aumento dell'esposizione alla pravastatina puo' essere maggiore. Si raccomanda il monitoraggio dei parametri clinici e biochimici nei pazienti trattati con taleassociazione (vedere paragrafo 4.2). Antagonisti della vitamina K: co me per altri inibitori del HMG-CoA reduttasi, l'inizio del trattamentoo l'aumento del dosaggio di pravastatina in pazienti trattati contemp oraneamente con antagonisti della vitamina K (ad es. warfarin o un altro anticoagulante cumarinico) puo' portare ad un aumento della International Normalized Ratio (INR). La sospensione del trattamento o la diminuzione del dosaggio di pravastatina puo' risultare in una diminuzione dell'INR. In tali situazioni, e' necessario un adeguato monitoraggiodell'INR. Macrolidi: i macrolidi possono potenzialmente aumentare l'e sposizione alla statina se usati in combinazione. La pravastatina deveessere usata con cautela in combinazione con gli antibiotici macrolid i (es. eritromicina, claritromicina, roxitromicina) a causa del potenziale aumento del rischio di miopatie. In uno dei due studi d'interazione con pravastatina ed eritromicina e' stato osservato un aumento statisticamente significativo dell'AUC (70%) e della C max (121%) di pravastatina. In uno studio simile con claritromicina e' stato osservato unaumento statisticamente significativo dell'AUC (110%) e della C max ( 127%). Sebbene questi siano cambiamenti minori, si deve usare cautela nell'associare pravastatina ad eritromicina o claritromicina. Warfarine altri anticoagulanti: i parametri di biodisponibilita' allo stato s tazionario, per la pravastatina, non hanno subito alterazioni dopo la somministrazione con warfarin. La somministrazione cronica dei due farmaci non ha modificato l'azione anticoagulante del warfarin. Acido fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) e' ancora sconosciuto. Sono stati riportaticasi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati co n questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico e' necessario, il trattamento con pravastatina deve essere sospeso pertutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche para grafo 4.4). Colchicina. Precauzioni di impiego: a causa dell'aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi e' raccomandato un monitoraggio clinico e biologico, specialmente quando si inizia una terapia di associazione tra pravastatina e colchicina. Acido nicotinico: il rischio di tossicita' muscolare e' aumentato dalla somministrazione concomitante delle statine con l'acido nicotinico. In uno studio, pazienti cinesi che assumevano insieme acido nicotinico e laropiprant in concomitanza con simvastatina hanno riportato una piu' alta incidenza di miopatia e rabdomiolisi rispetto ai pazienti caucasici. Rifampicina: in uno studio di interazione in cui la pravastatina era somministrata insieme allarifampicina, e' stato osservato un aumento di circa 3 volte nell'AUC e nella C max della pravastatina. Pertanto, deve essere utilizzata cautela nel combinare il trattamento di pravastatina con rifampicina se vengono somministrate nello stesso momento. Non ci si dovrebbe aspettare alcuna interazione se la loro somministrazione avviene a distanza dialmeno due ore. Lenalidomide: quando le statine sono somministrate in combinazione con lenalidomide c'e' un aumento del rischio di rabdomio lisi. Deve essere garantito un maggiore monitoraggio clinico e biologico in particolare durante le prime settimane di trattamento. Farmaci metabolizzati dal citocromo P450: il metabolismo della pravastatina da parte del citocromo P450 non e' clinicamente significativo. Ecco perche', come e' stato osservato con altre statine, i farmaci metabolizzatidal sistema del citocromo P450, o i suoi inibitori, possono essere ag giunti ad un regime stabile di pravastatina senza indurre cambiamenti significativi nei livelli plasmatici di pravastatina. L'assenza di interazioni farmacocinetiche significative con la pravastatina e' stata dimostrata per diversi prodotti, in particolare per i substrati/inibitori di CYP3A4 (per es. diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi, succo di pompelmo) e per gli inibitori di CYP2C9 (per es. fluconazolo). Altri medicinali: negli studi di interazione, non sono state osservate differenze statisticamente significative di biodisponibilita' quando la pravastatina e' stata somministrata con acido acetilsalicilico, antiacidi (se somministrati un'ora prima della pravastatina), acido nicotinico o probucol.

EFFETTI INDESIDERATI

La frequenza degli eventi avversi e' classificata come segue: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravita'. Sperimentazioni cliniche: la pravastatina e' stata studiata, alla dose di 40 mg, in sette studi randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo, con oltre 21.000 pazienti trattati con pravastatina (n = 10.764) o placebo (n = 10.719), che rappresentano oltre 47.000 paziente/anni di esposizione alla pravastatina. Oltre 19.000 pazienti sono stati seguiti per un tempo mediano di 4,8-5,9 anni. Sono state segnalate le seguenti reazioni avverse da farmaco; nessuna di queste si e' verificata ad un tasso in eccesso dello 0,3% nel gruppo con pravastatina rispetto al gruppo con placebo. Patologie del sistema nervoso. Non comune: capogiri, cefalea, disturbo del sonno, insonnia. Patologie dell'occhio. Non comune: disturbi della vista (visione offuscata e diplopia). Patologie gastrointestinali. Non comune: dispepsia/pirosi, dolore addominale, nausea/vomito, costipazione, diarrea, flatulenza. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria, anomalie del cuoio capelluto/capelli (inclusa alopecia). Patologie renali e urinarie. Non comune: minzione anormale (disuria, pollachiuria, nicturia).Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non comune: di sfunzione sessuale. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Non comune: affaticamento. Eventi di particolare rilevanza clinica. Effetti muscolo-scheletrici: negli studi clinicisono stati segnalati effetti sul muscolo scheletrico, ad es. dolore m uscoloscheletrico inclusa artralgia, crampi muscolari, mialgia, debolezza muscolare ed elevati livelli di CK. Il tasso di mialgia (1,4% pravastatina vs 1,4% placebo) e di debolezza muscolare (0,1% pravastatina vs < 0,1% placebo) e l'incidenza dei livelli di CK > 3 volte i limiti superiori della norma e > 10 volte i limiti superiori della norma negli studi Cholesterol and Recurrent Events (CARE)", "West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS)" e "Long-term Intervention with pravastatin in Ischemic Disease (LIPID)" sono risultati simili nei gruppitrattati con placebo (rispettivamente 1,6% pravastatina vs 1,6% place bo e 1,0% pravastatina vs 1,0% placebo) (vedere paragrafo 4.4). Effetti epatici: sono stati segnalati aumenti delle transaminasi sieriche. Nei tre studi clinici a lungo termine controllati verso placebo, CARE, WOSCOPS e LIPID, si sono verificate, con frequenza simile (<=1,2%), marcate anomalie di ALT e AST (>3 x ULN) in entrambi i gruppi trattati. Post-marketing: oltre a quanto specificato sopra, dopo l'immissione incommercio della pravastatina sono stati segnalati i seguenti effetti avversi. Patologie del sistema nervoso. Molto raro: polineuropatia periferica, in particolare dopo uso prolungato, parestesia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni di ipersensibilita': anafilassi, angioedema, sindrome simile al lupus eritematoso. Patologie gastrointestinali. Molto raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Molto raro: ittero, epatite, necrosi epatica fulminante