PREGABALIN TEVA*56CPS 300MG

PREGABALIN TEVA ITALIA CAPSULE RIGIDE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiepilettici.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni capsula rigida contiene 25 mg di pregabalin. Ogni capsula rigida contiene 50 mg di pregabalin. Ogni capsula rigida contiene 75 mg di pregabalin. Ogni capsula rigida contiene 100 mg di pregabalin. Ogni capsula rigida contiene 150 mg di pregabalin. Ogni capsula rigida contiene200 mg di pregabalin. Ogni capsula rigida contiene 225 mg di pregabal in. Ogni capsula rigida contiene 300 mg di pregabalin. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Contenuto della capsula: mannitolo, amido di mais pregelatinizzato, talco. Opercolo della capsula: biossido di titanio (E171), gelatina. Inoltre, per le capsule da 25, 50, 75, 150, 225 e 300 mg: ossido di ferrogiallo (E172). Inoltre, per le capsule da 75, 100, 200, 225 e 300 mg: ossido di ferro rosso (E172). Inchiostro: Shellac, glicole propilenic o, soluzione di ammoniaca forte, ossido di ferro nero (E172), idrossido di potassio.

ECCIPIENTI

Dolore neuropatico: Pregabalin Teva Italia e' indicato per il trattamento del dolore neuropatico periferico e centrale negli adulti. Epilessia: Pregabalin Teva Italia e' indicato come terapia aggiuntiva negli adulti con attacchi epilettici parziali in presenza o in assenza di generalizzazione secondaria. Disturbo d'ansia generalizzata: Pregabalin Teva Italia e' indicato per il trattamento del Disturbo d'Ansia Generalizzata (GAD) negli adulti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Posologia: la dose varia da 150 a 600 mg al giorno, suddivisa in due otre somministrazioni. Dolore neuropatico: il trattamento con pregabal in puo' essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno suddivisa in dueo tre dosi. In base alla risposta individuale e alla tollerabilita' d el paziente, la dose puo' essere aumentata a 300 mg al giorno dopo un intervallo da 3 a 7 giorni e, se necessario, puo' essere aumentata a una dose massima di 600 mg al giorno dopo un ulteriore intervallo di 7 giorni. Epilessia: il trattamento con pregabalin puo' essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno suddivisa in due o tre dosi. In base alla risposta individuale e alla tollerabilita' del paziente, dopo 1 settimana la dose puo' essere aumentata a 300 mg al giorno. La dose massima di 600 mg al giorno puo' essere raggiunta dopo un'ulteriore settimana. Disturbo d'ansia generalizzata: il range della dose va da 150 a 600mg al giorno da somministrare in due o tre dosi divise. La necessita' del trattamento deve essere rivalutata regolarmente. Il trattamento c on pregabalin puo' essere iniziato alla dose di 150 mg al giorno. In base alla risposta individuale e alla tollerabilita' del paziente, dopo1 settimana la dose puo' essere aumentata a 300 mg al giorno. Dopo un 'ulteriore settimana la dose puo' essere aumentata a 450 mg al giorno.La dose massima di 600 mg al giorno puo' essere raggiunta dopo un'ult eriore settimana. Sospensione del trattamento con pregabalin: in accordo all'attuale pratica clinica, se il trattamento con pregabalin deve essere sospeso, indipendentemente dall'indicazione, si raccomanda di effettuare la sospensione del trattamento in modo graduale nell'arco dialmeno 1 settimana (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Danno renale: Pregab alin viene eliminato dalla circolazione sistemica principalmente mediante escrezione renale sotto forma di farmaco immodificato. Poiche' la clearance di pregabalin e' direttamente proporzionale alla clearance della creatinina (vedere paragrafo 5.2), la riduzione della dose di pregabalin in pazienti con compromissione della funzione renale deve essere personalizzata in base alla clearance della creatinina (CLcr), comeindicato di seguito applicando la seguente formula. CLcr(ml/min) = [( 1,23 x [140 - eta'(anni)] x peso(kg))/creatinina sierica(mcmol/l)] (x 0,85 per pazienti donne). Pregabalin viene eliminato in modo efficace dal plasma mediante emodialisi (50% del farmaco in 4 ore). Per i pazienti sottoposti a emodialisi, la dose giornaliera di pregabalin deve essere corretta in base alla funzione renale. In aggiunta alla dose giornaliera, un'ulteriore dose di pregabalin deve essere somministrata subito dopo ogni seduta di dialisi della durata di 4 ore. Aggiustamento della dose di pregabalin alla funzione renale. Clearance della creatinina (CLCr): >= 60 ml/min. Dose totale giornaliera di pregabalin *. Doseiniziale: 150 mg/die; dose massima: 600 mg/die. Regime posologico: BI D o TID. Clearance della creatinina (clcr): >= 30 - <60 ml/min. Dose totale giornaliera di pregabalin *. Dose iniziale: 75 mg/die; dose massima: 300 mg/die. Regime posologico: BID o TID. Clearance della creatinina (clcr): >=15 - <30 ml/min. Dose totale giornaliera di pregabalin *. Dose iniziale: 25 - 50 mg/die; dose massima: 150 mg/die. Regime posologico: una volta al giorno o BID. Clearance della creatinina (clcr): < 15 ml/min. Dose totale giornaliera di pregabalin *. Dose iniziale: 25 mg/die; dose massima: 75 mg/die. Regime posologico: una volta al giorno. Dose supplementare a seguito di emodialisi. Dose totale giornaliera di pregabalin *. Dose iniziale: 25 mg; dose massima: 100 mg. Regimeposologico: dose singola ^+. TID = tre dosi divise. BID = due dosi di vise. * La dose totale giornaliera (mg/die) deve essere suddivisa comeindicato dal regime posologico per ottenere la singola dose prevista in mg. ^+ La dose supplementare e' una singola dose aggiuntiva. Compromissione epatica: non e' necessario un aggiustamento posologico in pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di pregabalin nei bambini di eta' inferiore a 12 anni e negli adolescenti (12-17 anni) non e' ancora stata stabilita. I dati attualmente disponibili sono descritti nel paragrafo 4.8, 5.1 e 5.2, ma non e' possibile formulare una raccomandazione per la posologia. Anziani: nei pazienti anziani puo' essere necessaria una riduzione della dose di pregabalin a causa di una riduzione della funzione renale (vedere paragrafo 5.2). Modo di somministrazione: Pregabalin Teva Italia puo' essere assunto con o senza cibo. PregabalinTeva Italia e' solo per uso orale.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Pazienti diabetici: in accordo all'attuale pratica clinica, in alcuni pazienti diabetici che aumentano di peso durante il trattamento con pregabalin puo' essere necessario modificare il dosaggio dei medicinali ipoglicemizzanti. Reazioni di ipersensibilita': nella fase di commercializzazione del medicinale sono state segnalate reazioni di ipersensibilita', inclusi casi di angioedema. Il trattamento con pregabalin deveessere immediatamente interrotto in presenza di sintomi di angioedema come gonfiore del viso, gonfiore periorale o gonfiore delle vie respi ratorie superiori. Severe reazioni avverse cutanee: in associazione altrattamento con pregabalin sono state raramente segnalate severe reaz ioni avverse cutanee (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS)e necrolisi epidermica tossica (TEN), che possono risultare pericolos e per la vita o essere fatali. Al momento della prescrizione i pazienti devono essere informati in merito ai segni e ai sintomi e monitoratiattentamente per rilevare eventuali reazioni cutanee. Se si manifesta no segni e sintomi riconducibili a queste reazioni, pregabalin deve essere sospeso immediatamente, prendendo in considerazione un trattamento alternativo (se opportuno). Capogiri, sonnolenza, perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale: il trattamento con pregabalin e' stato associato a capogiri e sonnolenza che possono aumentare, nei pazienti anziani, il rischio di lesioni accidentali (cadute). Nella fase di commercializzazione del medicinale sono stati inoltre segnalati casi di perdita di conoscenza, confusione e compromissione mentale. Pertanto, si dovra' consigliare ai pazienti di fare attenzione fino a quando non avranno familiarizzato con i potenziali effetti di questo medicinale. Effetti relativi alla vista: negli studi clinici controllati, in una percentuale superiore di pazienti trattati con pregabalin rispetto ai pazienti trattati con placebo e' stato segnalato un offuscamento della vista, che si e' risolto, nella maggior parte dei casi, conil proseguimento del trattamento. Negli studi clinici in cui e' stato effettuato un test oftalmologico, l'incidenza di riduzione dell'acuit a' visiva e di alterazioni del campo visivo e' stata maggiore nei pazienti in trattamento con pregabalin rispetto a quelli trattati con placebo; l'incidenza delle alterazioni rilevate all'esame fondoscopico e' stata invece maggiore nei pazienti in trattamento con placebo (vedere paragrafo 5.1). Reazioni avverse a carico della vista, tra cui perditadella vista, offuscamento della vista o altre alterazioni dell'acuita ' visiva, molte delle quali transitorie, sono state segnalate anche nella fase di commercializzazione del medicinale. La sospensione del trattamento con pregabalin puo' portare a una risoluzione o a un miglioramento di questi sintomi della vista. Insufficienza renale: sono stati segnalati casi di insufficienza renale e in alcuni casi l'interruzionedel trattamento con pregabalin ha messo in evidenza che questa reazio ne avversa e' reversibile. Sospensione del trattamento concomitante con altri medicinali antiepilettici: non ci sono dati sufficienti in base ai quali, una volta ottenuto il controllo degli attacchi epilettici mediante assunzione di pregabalin in terapia aggiuntiva, si possa sospendere il trattamento concomitante con altri medicinali antiepiletticie mantenere la monoterapia con pregabalin. Sintomi da astinenza: in a lcuni pazienti, a seguito della sospensione di trattamenti a breve e alungo termine con pregabalin sono stati osservati sintomi da astinenz a. Sono stati segnalati i seguenti eventi: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, nervosismo, depressione, dolore,convulsioni, iperidrosi e capogiri, che suggeriscono una dipendenza f isica. I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell'inizio del trattamento. Durante il trattamento con pregabalin o subito dopo l'interruzione del trattamento, possono verificarsi convulsioni, inclusi stato epilettico e crisi convulsive di tipo grande male. Per quanto riguarda l'interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l'incidenza e la gravita' dei sintomi da sospensione possono essere correlati alla dose. Insufficienza cardiaca congestizia: durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza cardiaca congestizia in alcuni pazienti in trattamento con pregabalin. Queste reazioni si osservano principalmente in pazienti anziani con malattia cardiovascolare in trattamento con pregabalin per il dolore neuropatico. Pregabalin deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti. La sospensione del trattamento con pregabalin puo' risolvere questa condizione. Trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto a una lesione del midollo spinale: nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto a una lesione del midollo spinale l'incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni avverse del sistema nervoso centrale e della sonnolenza in particolare, e' aumentata. Cio' puo' essere attribuito a un effetto aggiuntivo causato dai medicinali concomitanti (p.es. agentianti-spastici) necessari per questa patologia. Cio' deve essere tenut o in considerazione quando pregabalin viene prescritto in questa patologia. Depressione respiratoria: si sono verificati casi di grave depressione respiratoria in relazione all'uso di pregabalin. I pazienti confunzione respiratoria compromessa, malattie respiratorie o neurologic he, compromissione renale, uso concomitante di depressori del SNC e gli anziani potrebbero presentare un rischio maggiore di manifestare questa grave reazione avversa. In questi pazienti potrebbero essere necessari aggiustamenti posologici (vedere paragrafo 4.2). Ideazione e comportamento suicidari: casi di ideazione e comportamento suicidari sono stati riportati nei pazienti in trattamento con agenti antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di studi randomizzatie controllati verso placebo eseguiti con farmaci antiepilettici ha in oltre evidenziato un lieve incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo di tale rischio non e' noto e i datidisponibili non escludono la possibilita' di un aumento del rischio d urante il trattamento con pregabalin. Pertanto, i pazienti devono essere monitorati per la comparsa di segni di ideazione e comportamento suicidari e un appropriato trattamento deve essere preso in considerazione. I pazienti (e coloro che se ne prendono cura) devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui emergano segni di ideazioneo comportamento suicidari.

INTERAZIONI

Poiche' pregabalin viene principalmente escreto immodificato nelle urine, subisce un metabolismo trascurabile nell'uomo (< 2% di una dose siritrova nelle urine sotto forma di metaboliti), non inibisce il metab olismo dei farmaci in vitro e non si lega alle proteine plasmatiche, e' improbabile che causi o subisca interazioni farmacocinetiche. Studi in vivo e analisi farmacocinetica sulla popolazione: di conseguenza, negli studi in vivo non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti tra pregabalin e fenitoina, carbamazepina, acido valproico, lamotrigina, gabapentin, lorazepam, ossicodone o etanolo. L'analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che antidiabetici orali, diuretici, insulina, fenobarbital, tiagabina e topiramato non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sulla clearance del pregabalin. Contraccettivi orali, noretisterone e/o etinilestradiolo: la somministrazione concomitante di pregabalin con i contraccettivi noretisterone e/o etinilestradiolo non influenza la farmacocinetica delle due sostanze allo steady-state. Prodotti medicinali con effetto sul sistema nervoso centrale: Pregabalin puo' potenziare gli effetti di etanolo e lorazepam. Durante la fase di commercializzazione del medicinale sono stati segnalati casi di insufficienza respiratoria, coma emorte in pazienti in trattamento con pregabalin e oppiodi e/o altri m edicinali che deprimono il sistema nervoso centrale (SNC). Sembra che pregabalin abbia un effetto additivo sulla compromissione della funzione cognitiva e sulla funzione motoria grossolana causate dall'ossicodone. Interazioni nei pazienti anziani: non sono stati condotti specifici studi di interazione farmacodinamica in volontari anziani. Studi di interazione sono stati condotti solo negli adulti.

EFFETTI INDESIDERATI

Il programma clinico di pregabalin ha coinvolto oltre 8900 pazienti trattati con pregabalin; di questi pazienti oltre 5600 sono stati arruolati in studi clinici controllati in doppio cieco verso placebo. Le reazioni avverse segnalate piu' comunemente sono state capogiri e sonnolenza. Le reazioni avverse sono state di solito di intensita' lieve-moderata. In tutti gli studi controllati, la percentuale di interruzione per reazioni avverse e' stata del 12% per i pazienti in trattamento conpregabalin e del 5% per quelli in trattamento con placebo. Le reazion i avverse piu' comuni che hanno comportato l'interruzione del trattamento con pregabalin sono state capogiri e sonnolenza. Di seguito tutte le reazioni avverse che si sono verificate con un'incidenza maggiore del placebo e in piu' di un paziente sono classificate per classe sistemica organica e per frequenza: molto comune (>=1/10), comune (>= 1/100< 1/10), non comune (>= 1/1.000 < 1/100), raro (>= 1/10.000 < 1/1.000 ), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine di gravita' decrescente. Le reazioni avverse elencate possono essere associate anche alla malattia di base e/o all'impiego di medicinali concomitanti. Nel trattamento del dolore neuropatico centrale dovuto a una lesione del midollo spinale, l'incidenza delle reazioni avverse in generale, delle reazioni del SNC e della sonnolenza in particolare, e' aumentata (vedere paragrafo 4.4). Altre reazioni segnalate durante la fase di commercializzazione del medicinale sono incluse in corsivo nella lista sottostante. Reazioni avverse da pregabalin. Infezioni ed infestazioni. Comune: nasofaringite. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: neutropenia. Disturbi del sistema immunitario. Non comune: ipersensibilita'; raro: angioedema, reazione allergica. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: aumento dell'appetito; non comune: anoressia, ipoglicemia. Disturbi psichiatrici. Comune: euforia, confusione, irritabilita', disorientamento, insonnia, riduzione della libido; non comune: allucinazioni, attacchi di panico, irrequietezza, agitazione, depressione, umore depresso, innalzamento del tono dell'umore, aggressivita', alterazioni dell'umore, depersonalizzazione, difficolta' nel trovare le parole, sogni alterati, aumento della libido, anorgasmia, apatia; raro: disinibizione. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: capogiri, sonnolenza, cefalea; comune: atassia, coordinazione alterata, tremori, disartria, amnesia, compromissione della memoria, disturbi dell'attenzione, parestesia, ipoestesia, sedazione, disturbi dell'equilibrio, letargia; non comune: sincope, stupor, mioclono, perdita di conoscenza, iperattivita' psicomotoria, discinesia, capogiri posturali, tremore intenzionale, nistagmo, disturbi cognitivi, compromissione mentale, alterazioni del linguaggio, iporiflessia, iperestesia, sensazione di bruciore, ageusia, malessere; raro: convulsioni, parosmia, ipocinesia, disgrafia, parkinsonismo. Patologie dell'occhio. Comune: offuscamento della vista, diplopia; non comune: perdita della visione periferica, disturbi della vista, gonfiore oculare, disturbi del campo visivo, riduzione dell'acuita' visiva, dolore oculare, astenopia,fotopsia, secchezza oculare, aumento della lacrimazione, irritazione oculare; raro: perdita della vista, cheratite, oscillopsia, alterata percezione della profondita' visiva, midriasi, strabismo, luminosita' visiva. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: vertigini; noncomune: iperacusia. Patologie cardiache. Non comune: tachicardia, blo cco atrioventricolare di primo grado, bradicardia sinusale, insufficienza cardiaca congestizia; raro: prolungamento dell'intervallo QT, tachicardia sinusale, aritmia sinusale. Patologie vascolari. Non comune: ipotensione, ipertensione, vampate di calore, arrossamento, sensazione di freddo alle estremita'. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: dispnea, epistassi, tosse, congestione nasale, rinite, russare, secchezza nasale; raro: edema polmonare, senso di costrizione alla gola; non nota: depressione respiratoria. Patologie gastrointestinali. Comune: vomito, nausea, stipsi, diarrea, flatulenza, distensione addominale, secchezza della bocca; non comune: malattia da reflusso gastroesofageo, ipersecrezione salivare, ipoestesia orale; raro: ascite, pancreatite, gonfiore della lingua, disfagia. Disordini epatobiliari. Non comune: enzimi epatici elevati*; raro: ittero; molto raro:insufficienza epatica, epatite. Patologie della cute e del tessuto so ttocutaneo. Non comune: rash papulare, orticaria, iperidrosi, prurito;raro: sindrome di Stevens-Johnson, sudori freddi, necrolisi epidermic a tossica. Patologie dell'apparato muscoloscheletrico e tessuto connettivo. Comune: crampi muscolari, artralgia, dolore alla schiena, doloreagli arti, spasmi del tratto cervicale; non comune: gonfiore delle ar ticolazioni, mialgia, contrazioni muscolari, dolore al collo, rigidita' muscolare; raro: rabdomiolisi. Patologie renali e urinarie. Non comune: incontinenza urinaria, disuria; raro: insufficienza renale, oliguria, ritenzione urinaria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Comune: disfunzione erettile; non comune: disfunzione sessuale, ritardo nell'eiaculazione, dismenorrea, dolore al seno; raro: amenorrea, secrezione mammaria, ingrandimento del seno, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: edema periferico, edema, anomalie nell'andatura, cadute, sentirsi ubriaco, sentirsi strano, spossatezza; non comune: edema generalizzato, edema facciale, costrizione del torace, dolore, piressia, sete, brividi, astenia. Esami diagnostici. Comune: aumento di peso; non comune: aumento della creatinfosfochinasi, aumento della glicemia, riduzione della conta piastrinica, aumento della creatina ematica, riduzione della potassiemia, riduzione di peso; raro: riduzione del numero dei globuli bianchi. * Aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT) e aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST). In alcuni pazienti, a seguitodella sospensione di trattamenti a breve e a lungo termine con pregab alin, sono stati osservati sintomi da sospensione. Sono state segnalate le seguenti reazioni: insonnia, cefalea, nausea, ansia, diarrea, sindrome influenzale, convulsioni, nervosismo, depressione, dolore, iperidrosi e capogiri, che suggeriscono una dipendenza fisica. I pazienti devono essere informati di questa evenienza prima dell'inizio del trattamento. Per quanto riguarda l'interruzione del trattamento a lungo termine con pregabalin, i dati suggeriscono che l'incidenza e la gravita'dei sintomi da sospensione possono essere correlati alla dose.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Donne in eta' fertile/Contraccezione: le donne in eta' fertile devono utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento (vedere paragrafo 4.4). Gravidanza: studi condotti sull'animale hanno dimostrato tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). E' stato dimostrato che pregabalin attraversa la placenta nei ratti (vedere paragrafo 5.2). Pregabalin puo' attraversare la placenta umana. Malformazioni congenite maggiori: i dati di uno studio osservazionale nei Paesi nordici su oltre 2.700 gravidanze esposte a pregabalin nel primo trimestre hanno mostrato una piu' alta prevalenza di malformazioni congenite maggiori (MCM) tra la popolazione pediatrica (bambini vivi o nati morti) esposta a pregabalin rispetto alla popolazione non esposta (5,9% vs 4,1%). Il rischio di MCM nella popolazione pediatrica esposta a pregabalin nel primo trimestre e' risultato leggermente superiore rispetto allapopolazione non esposta (rapporto di prevalenza aggiustato e interval lo di confidenza al 95%: 1,14 (0,96-1,35)), e rispetto alla popolazione esposta a lamotrigina (1,29 (1,01-1,65)) o a duloxetina (1,39 (1,07-1,82)). Le analisi su malformazioni specifiche hanno mostrato rischi maggiori di malformazioni del sistema nervoso, oculari, schisi oro-facciali, malformazioni urinarie e malformazioni genitali, ma i numeri erano piccoli e le stime imprecise. Pregabalin Teva Italia non deve essere utilizzato durante la gravidanza a meno che non sia chiaramente necessario (se il beneficio per la madre e' chiaramente superiore al potenziale rischio per il feto). Allattamento: Pregabalin e' escreto nel latte materno (vedere paragrafo 5.2). L'effetto di pregabalin su neonati/lattanti e' sconosciuto. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia con pregabalin tenendo in considerazioneil beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della te rapia per la donna. Fertilita': non ci sono dati clinici sugli effettidel pregabalin sulla fertilita' femminile. In uno studio clinico per valutare l'effetto del pregabalin sulla motilita' dello sperma, pazienti maschi sani sono stati esposti a una dose di pregabalin di 600 mg/giorno. Dopo 3 mesi di trattamento non sono stati evidenziati effetti sulla motilita' dello sperma. Uno studio di fertilita' nelle femmine diratto ha dimostrato delle reazioni avverse nella riproduzione. Lo stu dio di fertilita' nei maschi di ratto ha dimostrato reazioni avverse nella riproduzione e nello sviluppo. La rilevanza clinica di questi effetti e' sconosciuta (vedere paragrafo 5.3).