PURINETHOL*25CPR 50MG FL

PURINETHOL 50 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Agenti antineoplastici, antimetaboliti. Analoghi della purina.

PRINCIPI ATTIVI

Una compressa contiene: 6-mercaptopurina 50 mg.

ECCIPIENTI

Lattosio, amido di mais, amido di mais modificato, acido stearico, magnesio stearato.

ECCIPIENTI

Il farmaco e' indicato per il trattamento della leucemia acuta negli adulti, adolescenti e bambini. Puo' essere utilizzata: nella leucemia linfoblastica acuta (LLA); nella leucemia promielocitica acuta (LAP)/ leucemia mieloide acuta M3; (LMA M3).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Uso concomitante con vaccino contro la febbre gialla.

POSOLOGIA

Il trattamento con la 6-mercaptopurina deve essere effettuato solo sotto la supervisione di un medico o di un operatore sanitario con esperienza nella gestione dei pazienti con LLA e LAP (LMA M3). Negli adulti e nei bambini la dose abituale e' di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, o 50-75 mg/m^2di superficie corporea al giorno, ma dose e durata della somministrazione dipendono dal tipo e dalla posologia di altri farmaci citotossici somministrati insieme a 6-mercaptopurina. La posologia va comunque adattata con cura alle esigenze individuali del paziente. La 6-mercaptopurina e' stata utilizzata in varie associazioni terapeutiche nella leucemia acuta; per informazioni dettagliate, si rimanda ai dati della letteratura e alle attuali linee guida di trattamento.Popolazioni speciali. Popolazione pediatrica. Studi condotti in bambi ni con leucemia linfoblastica acuta suggeriscono che la somministrazione di 6-mercaptopurina alla sera riduce il rischio di ricadute in confronto con la somministrazione al mattino. Anziani. Non sono stati condotti studi specifici negli anziani. Si consiglia di monitorare la funzionalita' renale ed epatica in tali pazienti e, in caso di insufficienza, si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio del medicinale. Compromissione renale. Si consiglia cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione renale. Si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza renale. Compromissione epatica. Si consiglia cautela nella somministrazione del medicinale a pazienti con compromissione epatica. Si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio nei pazienti con insufficienza epatica. Interazioni con altri medicinali. Quando inibitori della xantina ossidasi, come allopurinolo, oxipurinolo o tiopurinolo e la 6-mercaptopurina sono somministrati in concomitanza, e' essenziale che sia somministrato solo il 25% della dose abituale di 6-mercaptopurina, in quanto queste sostanze diminuiscono la velocita' di catabolismo della 6-mercaptopurina. La somministrazione concomitante di altri inibitori della xantina ossidasi, come ad esempio febuxostat, deve essere evitata. Pazienti con deficit di TPMT. Pazienti con attivita' scarsa o assente di tiopurina S-metiltransferasi (TPMT), geneticamente determinata, presentano un rischio maggiore di grave tossicita' da 6-mercaptopurina a seguito di dosi convenzionali di 6-mercaptopurina e generalmente richiedono una sostanziale riduzione della dose.Non e' stata definita la dose iniziale ottimale per pazienti omozigot i per la carenza. La maggior parte dei pazienti eterozigoti per la carenza di TPMT possono tollerare le dosi raccomandate di 6-mercaptopurina, ma alcuni possono richiedere una riduzione del dosaggio. Pazienti con variante di NUDT15 I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicita' severa da 6-mercaptopurina.Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della dose, in par ticolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15. E' possibile valutare l'opportunita' di eseguire test genotipici delle varianti di NUDT15 prima di iniziare la terapia con 6-mercaptopurina. In ogni caso, e'necessario l'attento monitoraggio dell'emocromo. Modo di somministraz ione La 6-mercaptopurina puo' essere assunta con o senza cibo, tuttavia i pazienti devono essere regolari nelle modalita' di assunzione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte. La 6-mercaptopurina deve essere assunta almeno 1 ora prima o 2 ore dopo l'assunzione di latte o derivati del latte.

CONSERVAZIONE

Conservare in luogo asciutto ed al riparo dalla luce.

AVVERTENZE

La 6 mercaptopurina e' un medicinale ad azione citotossica da usare solo sotto il controllo di medici esperti nell'uso di tale tipologia di medicinali. L'immunizzazione effettuata con vaccino vivo puo' potenzialmente causare infezione in pazienti immunocompromessi. Pertanto, l'immunizzazione con vaccini vivi non e' raccomandata in pazienti con leucemia linfoblastica acuta e leucemia mieloide acuta. In tutti i casi, pazienti in remissione, non devono ricevere vaccini derivanti da organismi vivi fino a quando non si ritiene che il paziente sia in grado di rispondere al vaccino. L'intervallo tra l'interruzione della terapia eil rispristino della capacita' del paziente di rispondere ai vaccini dipende dall'intesita' e dal tipo di medicinali immunosoppressivi utilizzati, dalla patologia preesistente e da altri fattori. La somministrazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non e' consigliata. La ribavirina puo' ridurre l'efficacia ed aumentare la tossicita' di 6-mercaptopurina. Monitoraggio. Poiche' la 6-mercaptopurina e' fortemente mielosoppressiva durante l'induzione della remissione, deve essere monitorata frequentemente la conta ematica totale. I pazienti devono essere monitorati attentamente durante la terapia. Il trattamento con la 6-mercaptopurina provoca intensa soppressione midollare che portaa leucopenia e trombocitopenia e, meno frequentemente, anemia. Il qua dro ematico completo deve essere controllato frequentemente durante l'induzione della remissione. Durante la terapia di mantenimento deve essere condotto regolarmente un attento monitoraggio dei parametri ematologici, incluse le piastrine e con piu' frequenza, se vengono usate alte dosi o se e' presente un danno renale grave e/o un disturbo epatico. Quando si passa ad altre formulazioni di mercaptopurina, si raccomanda un monitoraggio dell'incremento dei parametri ematologici. Il numero di leucociti e piastrine continua a ridursi anche dopo aver sospeso la somministrazione, si deve quindi sospendere il trattamento immediatamente al primo segno di forte caduta dei leucociti e delle piastrine.La soppressione midollare e' reversibile purche' la 6-mercaptopurina sia sospesa in tempo. Durante l'induzione della remissione nella leucemia mieloide acuta, il paziente puo' andare incontro a un periodo di aplasia midollare relativa ed e' importante che sia disponibile un'adeguata terapia di supporto. Puo' essere necessario ridurre il dosaggio della 6-mercaptopurina nel caso venga associata ad altri medicinali la cui tossicita' primaria o secondaria sia la mielosoppressione. Epatotossicita' La 6-mercaptopurina e' epatotossica ed e' necessario eseguireprove di funzionalita' epatica settimanalmente durante la terapia. I livelli di gamma-glutamil-transferasi (GGT) nel plasma possono essere particolarmente indicativi per la sospensione dovuta ad epatotossicita'. Nei pazienti con preesistenti malattie epatiche o trattati con un'altra terapia potenzialmente epatotossica puo' essere consigliabile un monitoraggio piu' frequente della funzionalita' epatica. Si deve avvertire il paziente di sospendere immediatamente la terapia con 6-mercaptopurina nel caso si renda evidente ittero. Sindrome da lisi tumorale. Durante l'induzione della remissione, la rapida lisi cellulare puo' provocare iperuricemia e/o, iperuricosuria col rischio di nefropatia uratica. E' necessario quindi sorvegliare i livelli di acido urico nel sangue e nell'urina. Deficit di tiopurina S- metiltransferasi (TPMT). Esistono individui con deficienza ereditaria dell'enzima tiopurina S-metiltransferasi (TPMT) che possono essere sensibili in modo non usuale all'effetto mielosoppressivo della 6-mercaptopurina e portati a sviluppare una rapida depressione midollare a seguito del trattamento iniziale con la 6- mercaptopurina. Questo problema puo' essere esacerbato dalla somministrazione contemporanea di farmaci che inibiscono il TPMT, quali l'olsalazina, la mesalazina o la sulfasalazina. E' stata anche riportata una possibile associazione tra una riduzione dell'attivita' del TPMT e l'insorgenza di leucemie secondarie e mielodisplasia negli individui ai quali e' stata somministrata 6-mercaptopurina in combinazione con altri medicinali citotossici. Circa lo 0,3% (1:300) dei pazienti ha poca o nessuna attivita' enzimatica rilevabile. Circa il 10% dei pazienti ha una TPMT bassa o intermedia e quasi il 90% degli individuiha una attivita' di TPMT normale. Puo' anche essere presente un grupp o pari a circa il 2% che ha una attivita' di TPMT molto elevata. Alcuni laboratori effettuano esami per la diagnosi di carenza di TPMT, sebbene tali esami non abbiano mostrato di identificare tutti i pazienti arischio di tossicita' grave. Pertanto e' sempre necessario un attento monitoraggio della conta delle cellule ematiche. Pazienti con variant e di NUDT15 I pazienti che hanno ereditato il gene NUDT15 mutato sono a maggiore rischio di tossicita' severa da 6-mercaptopurina, come leucopenia precoce e alopecia, con le dosi convenzionali della terapia contiopurine. Questi pazienti richiedono in genere una riduzione della d ose, in particolare quelli omozigoti per la variante di NUDT15. La frequenza di NUDT15 c.415C>T presenta una variabilita' etnica del 10% circa nelle persone originarie dell'Asia orientale, del 4% negli ispanici, dello 0,2% negli europei e dello 0% negli africani. In ogni caso, e'necessario l'attento monitoraggio dell'emocromo). Resistenza crociata Generalmente esiste una resistenza crociata tra la 6-mercaptopurina e la 6-tioguanina. Ipersensibilita'. Poiche' l'azatioprina e' un profar maco della 6-mercaptopurina, pazienti con una anamnesi di ipersensibilita' all'azatioprina devono essere controllati per l'ipersensibilita' alla 6-mercaptopurina prima di iniziare il trattamento. Compromissionerenale e/o epatica. Si consiglia cautela durante la somministrazione di 6-mercaptopurina in pazienti con compromissione renale e/o epatica.Nei pazienti con insufficienza si deve prendere in considerazione la riduzione del dosaggio e si deve monitorare attentamente la risposta ematologica. Mutagenesi e cancerogenesi. Sono stati osservati incrementi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti periferici di pazienti leucemici, in un paziente con ipernefroma che riceveva una dose non stabilita di 6-mercaptopurina e in pazienti con malattia cronica renale trattati con dosi di 0,4-1,0 mg/kg/al giorno. Sono stati documentati due casi di leucemia non linfocitica acuta in pazienti che ricevevano 6-mercaptopurina, in associazione con altri farmaci, per patologie non neoplastiche. E' stato riportato un solo caso di un paziente, trattatocon 6-mercaptopurina per pioderma gangrenoso, che in seguito ha svilu ppato leucemia non linfocitica acuta, ma non e' chiaro se questo sia stato parte della storia naturale della malattia o se la 6-mercaptopurina ha avuto un ruolo causale.

INTERAZIONI

Le vaccinazioni con vaccini derivanti da organismi vivi non sono raccomandate negli individui immunocompromessi. La somministrazione di 6-mercaptopurina con cibo puo' diminuire con una certa variabilita' interindividuale, l'esposizione sistemica. La 6-mercaptopurina puo' essere assunta con o senza cibo, tuttavia i pazienti devono essere regolari nelle modalita' di assunzione per evitare una forte variabilita' nell'esposizione. La dose non deve essere assunta con latte o derivati del latte in quanto questi contengono xantina ossidasi, un enzima che metabolizza la 6-mercaptopurina e puo' pertanto determinare una riduzione della concentrazione di 6-mercaptopurina nel plasma. Effetti di farmaci concomitanti su 6-mercaptopurina. Ribavirina. La ribavirina inibisce l'enzima inosina monofosfato deidrogenasi (IMPDH), determinando una ridotta produzione di nucleotidi attivi di 6-tioguanina. E' stata segnalata mielosoppressione grave a seguito della somministrazione concomitante di un pro-farmaco di 6-mercaptopurina e ribavirina; pertanto la somministrazione concomitante di ribavirina e 6-mercaptopurina non e' consigliata. Agenti mielosoppressivi. Si deve usare cautela quando la 6-mercaptopurina e' utilizzata in combinazione con altri agenti mielosoppressivi; puo' essere necessaria la riduzione della dose in base al monitoraggio ematologico. Allopurinolo/oxipurinolo/tiopurinolo e altri inibitori della xantina ossidasi. L'attivita' della xantina-ossidasi e' inibita dall'allopurinolo, dall'oxipurinolo e dal tiopurinolo con la conseguenza di una ridotta conversione dell'acido 6-tioinosinico biologicamente attivo in acido 6-tiourico biologicamente inattivo. Quando l'allopurinolo, l'oxipurinolo e/o il tiopurinolo sono somministrati in concomitanza con la 6-mercaptopurina, e' essenziale che sia somministrato solo il 25% della dose usuale di 6-mercaptopurina. Altri inibitori della xantina-ossidasi, come il febuxostat, possono ridurre il metabolismo della 6-mercaptopurina. L'uso concomintante non e' raccomandato in quanto i dati sono insufficienti a determinare un'adeguata riduzionedella dose. Aminosalicilati. Vi sono evidenze in vitro e in vivo che derivati aminosalicilati (per esempio olsalazina, mesalazina o sulfasalazina) inibiscono l'enzima TPMT. Pertanto puo' essere necessario considerare dosi piu' basse di 6-mercaptopurina quando viene somministratain concomitanza con derivati aminosalicilati. Metotrexato. Il metotre xato (20 mg/m^2 per via orale) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 31% e il metotrexato (2 o 5 g/m^2 per via endovenosa) aumenta la AUC della 6-mercaptopurina di circa il 69 e 93% rispettivamente.Pertanto, quando 6-mercaptopurina e' somministrata in concomitanza ad alte dosi di metotrexato, la dose deve essere aggiustata per mantener e una idonea conta leucocitaria. Infliximab. Sono state osservate interazioni tra il profarmaco della 6-mercaptopurina, azatioprina e infliximab con incremento transitorio dei livelli del metabolita attivo 6-tioguanina e una diminuzione della conta leucocitaria media nelle prime settimane. Effetti di 6-mercaptopurina su altri farmaci. Anticoagulanti. E' stata riportata inibizione dell'effetto anticoagulante di warfarin e dell'acenocumarolo, quando somministrati in concomitanza con 6-mercaptopurina; pertanto possono essere necessarie dosi piu' alte dell'anticoagulante. Si raccomanda che i test di coagulazione siano attentamente monitorati quando gli anticoagulanti sono somministrati in concomitanza a 6-mercaptopurina.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Per la 6-mercaptopurina esiste unacarenza di documentazione clinica moderna che possa servire a support o per la determinazione accurata della frequenza degli effetti indesiderati. Il principale effetto indesiderato del trattamento con 6-mercaptopurina ? la mielosoppressione con conseguente leucopenia e trombocitopenia. La seguente convenzione ? stata utilizzata per la classificazione degli effetti indesiderati: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, < 1/10), non comune (>=1/1000 e <1/100), raro (>=1/10.000 e <1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non pu? essere definita sulla base dei dati disponibili). Infezioni ed infestazioni. Non comune: infezioni batteriche e virali, infezioni associate a neutropenia. Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi).Molto raro: leucemia secondaria e mielodisplasia; linfoma epatospleni co a cellule t in pazienti con malattie infiammatorie croniche intestinali quando utilizzato in associazione ad agenti anti-tnf; raro: neoplasie, fra cui disordini linfoproliferativi, tumori della pelle (melanomi e non melanomi), sarcomi (di Kaposi e non di Kaposi) e tumore dellacervice uterina in situ. Patologie del sistema emolinfopoietico. Molt o comune: mielosoppressione; leucopenia e trombocitopenia; comune: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazioni di ipersensibilit? con le seguenti manifestazioni: artralgia, rash cutaneo, febbre da farmaci; molto raro: reazioni di ipersensibilit? con le seguenti manifestazioni: edema facciale. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: anoressia; non nota: ipoglicemia. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito, pancreatite nella popolazione affetta da malattie infiammatorie croniche intestinali; raro: ulcere del cavo orale, pancreatite (nelle indicazioni autorizzate); molto raro: ulcera a livello intestinale. Patologie epatobiliari. Comune: stasi biliare, epatotossicit?; raro: necrosi epatica. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Raro: alopecia; non nota: Fotosensibilit?. Patologiedell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: oligospermia transitoria. Descrizione di reazioni avverse selezionate. Patologie e patobiliari. La 6-mercaptopurina ? epatotossica sia nell'animale che nell'uomo. I reperti istologici nell'uomo hanno mostrato necrosi epatica e stasi biliare. L'incidenza di fenomeni tossici a carico del fegato? molto variabile e pu? verificarsi a qualsiasi dose, ma pi? frequent emente quando si supera la dose raccomandata di 2,5 mg/kg di peso corporeo al giorno, o 75 mg/m?di superficie corporea al giorno. Il monitoraggio della funzionalit? epatica pu? permettere di scoprire precocemente l'insorgenza di tossicit? epatica. I livelli di gamma-glutamil-transferasi (GGT) nel plasma possono essere particolarmente indicativi perla sospensione dovuta a epatotossicit?. L'epatotossicit? ? comunque r eversibile se viene subito sospesa la somministrazione della 6 -mercaptopurina. Si sono tuttavia verificati casi di danno epatico irreversibile con esito letale. Segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gli studi sugli animali con la 6-mercaptopurina hanno mostrato una tossicita' riproduttiva con effetti teratogeni ed embrioletali. Il potenziale rischio per l'uomo e' sconosciuto. Come per tutti gli altri trattamenti chemioterapici citotossici, adeguate precauzioni contraccettivedevono essere consigliate per tutta la durata del trattamento e per a lmeno 3 mesi dall'assunzione dell'ultima dose, se uno dei partner sta assumendo il farmaco. E' stato osservato un importante passaggio transplacentare e transamniotico di 6-mercaptopurina e dei suoi metaboliti dalla madre al feto. L'uso del farmaco deve essere evitato, ove possibile, durante la gravidanza, particolarmente durante il primo trimestre. In ciascun caso individuale il rischio potenziale per il feto deve essere bilanciato con il beneficio atteso per la madre. Esposizione materna: e' nata prole normale in seguito alla terapia con 6-mercaptopurina somministrata come singolo agente chemioterapico durante la gravidanza umana, in particolare quando somministrata prima del concepimento o dopo il primo trimestre. Sono stati riportati aborti e nati prematuri in seguito a esposizione materna. A seguito del trattamento della madre con 6-mercaptopurina, in associazione con altri agenti chemioterapici, sono state riferite anomalie congenite multiple. Esposizione paterna: sono state riportate anomalie congenite e aborti spontanei in seguito alla esposizione paterna alla 6-mercaptopurina. Allattamento. La 6-mercaptopurina e' stata rilevata nel latte di pazienti sottoposte a trapianto renale alle quali veniva somministrata una terapia immunosoppressiva con un pro-farmaco della 6-mercaptopurina. Si raccomanda che le madri che assumono il farmaco non allattino al seno. Non si conoscel'effetto che la terapia a base di 6-mercaptopurina esercita sulla fe rtilita' nell'uomo. Una oligospermia transitoria e' stata riportata a seguito dell'esposizione a 6-mercaptopurina.