REPAGLINIDE EG*90CPR 0,5MG

REPAGLINIDE EG

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Carbamoilmetil derivati dell'acido benzoico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa da 0,5 mg contiene: 0,5 mg di repaglinide. Ogni compressa da 1 mg contiene: 1 mg di repaglinide. Ogni compressa da 2 mg contiene: 2 mg di repaglinide.

ECCIPIENTI

Cellulosa microcristallina, polossamero 188, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

ECCIPIENTI

La repaglinide e' indicata per i pazienti con diabete di tipo 2 (Diabete Mellito Non Insulino-Dipendente, NIDDM) la cui iperglicemia non puo' essere controllata in maniera soddisfacente tramite dieta, riduzionedi peso ed esercizio fisico. La repaglinide e' indicata anche in comb inazione con metformina nei pazienti con diabete di tipo 2 che non sono controllati in maniera soddisfacente con la sola metformina. Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per ridurre i livelli di glicemia correlati ai pasti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla repaglinide o ad uno qualsiasi degli eccipienti del farmaco. Diabete di tipo 1 (diabete mellito insulino-dipendente: IDDM), peptide C negativo. Chetoacidosi diabetica, con o senza coma. Gravi disfunzioni epatiche. Assunzione concomitante di gemfibrozil.

POSOLOGIA

La repaglinide deve essere somministrata prima dei pasti e deve esseredosata individualmente al fine di ottimizzare il controllo della glic emia. Controllare periodicamente la glicemia per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente, in aggiunta al normale automonitoraggio domiciliare della glicemia e/o della glicosuria effettuato dalpaziente stesso. Per controllare la risposta terapeutica possono esse re utilizzati anche i livelli di emoglobina glicosilata. E' necessarioeffettuare il controllo periodico della glicemia per individuare i ca si nei quali non sia stata raggiunta una adeguata riduzione dei livelli glicemici nonostante la somministrazione delle massime dosi raccomandate di farmaco (fallimento primario) e per individuare i casi nei quali si ha una perdita della capacita' di controllare adeguatamente la glicemia dopo un primo periodo in cui il farmaco e' stato efficace (fallimento secondario). La somministrazione di repaglinide per un breve periodo puo' essere sufficiente in caso di perdita transitoria del controllo della glicemia nei pazienti con diabete tipo 2 normalmente ben compensati con la sola dieta. La repaglinide deve essere assunta subitoprima dei pasti principali (cioe' somministrazione pre-prandiale). Le dosi sono solitamente assunte circa 15 minuti prima del pasto ma il t empo puo' variare in un intervallo che va da immediatamente prima a 30minuti precedenti il pasto (prima di 2, 3 o 4 pasti al giorno). I paz ienti che saltano un pasto (o fanno un pasto in piu') devono essere istruiti a saltare (o aggiungere) una dose in relazione a quel pasto. Dose iniziale: la dose deve essere stabilita in base al fabbisogno del paziente. La dose iniziale raccomandata e' di 0,5 mg. Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere da una a due settimane circa(in base alla risposta glicemica). Se i pazienti passano alla repagli nide da un altro ipoglicemizzante orale, la dose iniziale raccomandatae' di 1 mg. Mantenimento: la massima dose singola raccomandata e' di 4 mg, assunta ai pasti principali. La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg. Gruppi specifici di pazienti: la repaglinide e' escreta principalmente per via biliare e quindi non e' influenzata dalle malattie renali. Solo l'8% di una dose di repaglinide e' escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica del prodotto e' ridottanei pazienti con insufficienza renale. Poiche' la sensibilita' all'in sulina e' piu' elevata nei diabetici con insufficienza renale, e' opportuno porre attenzione nell'aggiustare la dose in questi pazienti. Nonsono stati effettuati studi clinici in pazienti con piu' di 75 anni o in soggetti con insufficienza epatica. L'uso della repaglinide non e' raccomandato in bambini al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e/o sull'efficacia. Nei pazienti debilitati o malnutriti, la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere c onservative ed e' richiesto un attento aggiustamento della dose allo scopo di evitare reazioni ipoglicemiche. Pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali (OHA): i pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali possono passare direttamente al trattamento con la repaglinide. Tuttavia non esiste un'esatta relazione di dose tra la repaglinide e gli altri ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale raccomandata per i pazienti che passano al trattamento con la repaglinide e' di 1 mg da assumere subito prima dei pasti principali. La repaglinide puo' essere somministrata in associazione con la metformina, quando laglicemia non e' sufficientemente controllata con la sola metformina. In questo caso, la dose della metformina deve restare invariata mentresi somministra contemporaneamente la repaglinide. La dose iniziale de lla repaglinide e' di 0,5 mg prima dei pasti principali; l'aggiustamento della dose deve essere stabilito sulla base della risposta glicemica come per la monoterapia.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

AVVERTENZE

La repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostanteadeguati tentativi di dieta, attivita' fisica e riduzione di peso, pe rsistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete. Larepaglinide, come gli altri secretagoghi dell'insulina, puo' causare ipoglicemia. Con il passare del tempo, in molti pazienti, la capacita'di ridurre la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuis ce. Questo evento puo' dipendere da un aggravamento del diabete o da una ridotta capacita' di risposta al farmaco. Questa situazione, conosciuta come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il farmaco e' inefficace sin dall'inizio. Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e valutare l'aderenza alla dieta e all'esercizio fisico. Larepaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un'azi one breve sulle cellule beta. Non sono stati effettuati studi clinici sull'uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai secretagoghi dell'insulina. Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi dell'insulina e con l'acarbosio. Sonostati effettuati studi sulla terapia combinata con insulina Protamina Neutra di Hagerdon (NPH) o con tiazolidinedioni. Tuttavia, rimane anc ora da definire il profilo rischio/beneficio in confronto con altre terapie combinate. Il trattamento combinato con la metformina e' associato ad un aumentato rischio di ipoglicemia. Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi ipoglicemizzante orale va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, si puo' verificare una perdita del controllo glicemico. In tali casi, puo' essere necessario sospendere la repaglinide e trattare temporaneamente il pazientecon insulina. L'uso di repaglinide puo' essere associato ad un aument o di incidenza di sindrome coronarica acuta (ad esempio infarto del miocardio). Uso concomitante: la repaglinide deve essere usata con cautela o evitata in pazienti che assumono farmaci che influenzano il metabolismo della repaglinide. Se e' necessario l'uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente cosi' come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico. Gruppi specifici di pazienti: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con alterata funzione epatica. Non sono stati effettuati studi clinici in bambini e in adolescenti con meno di 18 anni o in soggetti con piu' di 75 anni. Pertanto, il trattamento non e' raccomandato in questi gruppi di pazienti. Si raccomanda un'attenta titolazione della dose nei pazienti debilitatio malnutriti. La dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative.

INTERAZIONI

Numerosi farmaci sono noti per influenzare il metabolismo della repaglinide, percio' tener conto di possibili interazioni. I dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. Dati clinici da volontari sani confermano che CYP2C8 e' il piu' importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide mentre CYP3A4 gioca un ruolo minore, ma il suo contributo relativo puo' essere aumentato se CYP2C8 e' inibito.Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repagl inide, puo' essere alterato da farmaci che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria che induttiva. Un'attenzionespeciale va prestata quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3 A4 sono co-somministrati con la repaglinide. Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro , la repaglinide sembra essere un substrato per l'assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1 trasportatore di anioniorganici). I farmaci inibitori dell'OATP1B1 possono aumentare le conc entrazioni plasmatiche di repaglinide. L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide puo' essere aumentato e/o prolungato dalle seguenti sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoaminoossidasi, i beta-bloccanti non selettivi, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS, l'octeotride, l'alcool e gli steroidi anabolizzanti. La co-somministrazione di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (dose singola di 0,25 mg), ha aumentatodi 8,1 volte l'area sotto la curva (AUC) della repaglinide e di 2,4 v olte la Cmax in volontari sani. L'emivita e' stata prolungata da 1,3 a3,7 ore con il risultato di un possibile aumento e prolungamento dell 'effetto ipoglicemizzante della repaglinide e la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore e' aumentata di 28,6 volte dall'assunzione di gemfibrozil. L'assunzione concomitante di gemfibrozil e repaglinide e' controindicata. La co-somministrazione di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e di repaglinide(una dose singola di 0,25 mg), aumenta l'AUC, la Cmax e t1/2 della re paglinide senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico e' stata osservata con una dose di repaglinide inferiore alla dose terapeutica. Poiche' il profilo di sicurezza di questa combinazione non e' stato stabilito con dosaggisuperiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l 'uso concomitante del trimetoprim con la repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l'uso concomitante, la glicemia deve esserecontrollata accuratamente cosi' come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico. La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con rifampicina (600 mg), seguito da somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 4 mg) al settimo giorno diminuisce del50% la AUC (effetto induttivo e inibente combinati). Quando la repagl inide e' stata data 24 ore dopo l'ultima dose di rifampicina, e' stataosservata una riduzione dell'AUC della repaglinide del 80% (effetto s olo induttivo). L'uso concomitante di rifampicina e repaglinide puo' pertanto rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide da definirsi tramite monitoraggio accurato della glicemia sia all'inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del trattamento (solo induzione) sino approssimativamente due settimane dopo la sospensione della rifampicina quando l'effetto induttivo della rifampicina non e' piu' presente. Non si puo' escludere che altri induttori ad es. la fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l'erba di San Giovanni possano avere un effetto simile. L'effetto del ketoconazolo, un prototipo di un inibitore potente e competitivo del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinide e' stato studiato in soggetti normali. La co-somministrazione di 200 mg di ketoconazolo aumenta l'AUC ela Cmax della repaglinide di 1,2 volte con i profili glicemici altera ti di meno dell'8% quando somministrato in modo concomitante (una dosesingola di 4 mg di repaglinide). La co-somministrazione di 100 mg di itraconazolo e' stata anche studiata in volontari sani ed ha evidenziato un aumento dell'AUC di 1,4 volte. Non si e' osservato alcun effettosignificativo sui livelli di glucosio su volontari sani. In uno studi o sulla interazione tra farmaci condotto in volontari sani, la co-somministrazione di 250 mg di claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del meccanismo d'azione, aumenta lievemente l'AUC della repaglinide di 1,4 volte e la Cmax di 1,7 volte, ed aumenta l'incremento medio dell'AUC dell'insulina serica di 1,5 volte e la concentrazione massima di 1,6 volte. Non e' ancora chiaro l'esatto meccanismo di tale interazione. In uno studio condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola da 0,25 mg) e diciclosporina (dosi ripetute da 100 mg) ha aumentato l'AUC e la Cmax r ispettivamente di circa 2,5 volte e 1,8 volte. Non essendo stata stabilita l'interazione con dosaggi di repaglinide piu' alti di 0,25 mg, evitare l'uso concomitante di ciclosporina con repaglinide. Se tale associazione e' ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio clinico e della glicemia. Gli agenti beta-bloccanti possono mascherare i sintomi dell'ipoglicemia. La co-somministrazione di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina con la repaglinide, tutti substrati del CYP3A4, non ha alterato significativamente i parametri farmacocinetici della repaglinide. La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle proprieta' farmacocinetiche della digossina, della teofillina o del warfarin allo stadio stazionario, quando somministrata a volontari sani. Quindi in caso di co-somministrazione della repaglinide con questi farmaci, non e' necessario eseguire aggiustamenti del dosaggio. L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide puo' essere ridotto dalle seguenti sostanze: contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici. Quando questi farmaci sono aggiuntio eliminati dalla terapia di un paziente trattato con la repaglinide e' necessario controllare attentamente il paziente per verificare eventuali modifiche del controllo glicemico. Considerare una potenziale interazione quando la repaglinide e' usata con altri farmaci anch'essi secreti soprattutto attraverso la bile.

EFFETTI INDESIDERATI

Sulla base dell'esperienza con la repaglinide e con altri ipoglicemizzanti, sono stati osservati gli eventi avversi elencati di seguito. La frequenza e' definita come: comune (da >=1/100 a <1/10); non comune (da >=1/1.000 a <1/100); raro (da >=1/10.000 a <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: allergia. Reazioni di ipersensibilita' generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche),o reazioni immunologiche come la vasculite. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipoglicemia; non nota: coma ipoglicemico eperdita di coscienza per ipoglicemia. Come con gli altri ipoglicemizz anti, dopo la somministrazione con la repaglinide sono state rilevate reazioni ipoglicemiche. Queste reazioni sono per la maggior parte lievi e facilmente trattabili con carboidrati. Nei casi piu' gravi, con necessita' di assistenza, puo' essere necessario somministrare glucosio per infusione. L'insorgenza di queste reazioni dipende da fattori individuali come le abitudini alimentari, il dosaggio del farmaco, l'attivita' fisica e situazioni di stress. L'interazione con altri medicinalipuo' aumentare il rischio di ipoglicemia. Durante l'esperienza di pos t-marketing sono stati riportati casi di ipoglicemia in pazienti trattati con terapie combinate contenenti metformina o tiazolidinedione. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale e diarrea; molto raro: vomito e stitichezza; non nota: nausea. Durante le sperimentazioni cliniche sono stati riportati disturbi gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e stitichezza. L'entita' e la gravita' di questi sintomi non e' stata diversa da quella rilevata con gli altri secretagoghi orali dell'insulina. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: ipersensibilita'. Possono verificarsi reazioni di ipersensibilita' cutanea come eritema, prurito, rash e orticaria. Non c'e' tuttavia motivo di sospettare un'allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversita' della struttura chimica. Patologie dell'occhio. Molto raro: disturbi della vista. Si e' osservatoche le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all'inizio del trattamento. Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo l'inizio del trattamento con la repaglinide e in corso di sperimentazioni cliniche non hanno mai richiesto interruzione del trattamento col farmaco. Patologie cardiache. Raro: malattie cardiovascolari. Il diabete di tipo2 e' associato ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. I n uno studio epidemiologico, nel gruppo trattato con repaglinide, e' stata riportata una incidenza piu' alta di sindrome coronarica acuta. Tuttavia, la correlazione causale rimane incerta. Patologie epatobiliari. Molto raro: funzione epatica anormale. In casi molto rari, e' statariportata una grave disfunzione epatica. Tuttavia, non e' stata stabi lita una relazione causale con repaglinide. Molto raro: aumento degli enzimi epatici. Durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi epatici. La maggior parte dei casi erano lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti ad interrompere la terapia a causa di un aumento degli enzimi epatici.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide in donne in gravidanza o che allattano. Pertanto non puo' essere definita la sicurezzain gravidanza. Fino ad oggi la repaglinide non ha mostrato effetti te ratogeni sugli animali da esperimento. In ratti esposti ad alte dosi durante l'ultimo periodo della gravidanza e durante l'allattamento e' stata osservata embriotossicita', anomalo sviluppo degli arti nei feti e nei piccoli inallattamento. La repaglinide e' stata rilevata nel latte degli animali da esperimento. Per tale ragione la repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza e non deve essere usata durante l'allattamento.