REPAGLINIDE PEN*90CPR 0,5MG

REPAGLINIDE PENSA COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Carbamoilmetil derivato dell'acido benzoico.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 0,5 mg di repaglinide. Ogni compressa contiene1 mg di repaglinide. Ogni compressa contiene 2 mg di repaglinide. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Cellulosa microcristallina (E460), calcio idrogeno fosfato, amido di mais, polacrilin potassio, povidone K-30, glicerolo 99.5%, magnesio stearato, polossamero 188, meglumina, ferro ossido giallo (E172) (solo compresse da 1 mg), ferro ossido rosso (E172) (solo compresse da 2 mg).

ECCIPIENTI

La repaglinide e' indicata per pazienti con diabete di tipo 2 (DiabeteMellito Non Insulino Dipendente (NIDDM)), la cui iperglicemia non puo ' piu' essere controllata in modo soddisfacente dalla dieta, dalla riduzione di peso e dall'esercizio fisico. La repaglinide e' anche indicata in combinazione con metformina, per pazienti con diabete di tipo 2 che non sono controllati in modo soddisfacente dalla sola metformina. Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico, per ridurre i livelli di glicemia correlati ai pasti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' accertata alla repaglinide o ad uno qualsiasi degli eccipienti di REPAGLINIDE PENSA. Diabete di tipo 1 (Diabete Mellito Insulino Dipendente: IDDM), peptide C negativo. Chetoacidosi diabetica, con o senza coma. Gravi disfunzioni epatiche. Assunzione concomitante di gemfibrozil (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

La repaglinide va somministrata prima dei pasti e va dosata individualmente al fine di ottimizzare il controllo della glicemia. Il medico curante deve controllare periodicamente la glicemia per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente, in aggiunta al normale automonitoraggio domiciliare della glicemia e/o della glicosuria effettuato dal paziente stesso. Per controllare la risposta terapeutica possonoessere utilizzati anche i livelli di emoglobina glicosilata. E' neces sario effettuare il controllo periodico della glicemia per individuarei casi nei quali non sia stata raggiunta una adeguata riduzione dei l ivelli glicemici nonostante la somministrazione di dosi massimali di farmaco (fallimento primario) e per individuare i casi nei quali si ha una perdita della capacita' di controllare adeguatamente la glicemia dopo un primo periodo in cui il farmaco e' stato efficace (fallimento secondario). La somministrazione di repaglinide per un breve periodo puo' essere sufficiente in caso di perdita transitoria del controllo della glicemia nei pazienti con diabete tipo 2 normalmente ben compensaticon la sola dieta. La repaglinide deve essere assunta subito prima de i pasti principali (cioe' somministrazione preprandiale). Le dosi di solito sono assunte circa 15 minuti prima del pasto, ma il tempo puo' variare in un intervallo che va da immediatamente prima del pasto fino a 30 minuti precedenti il pasto (cioe' somministrazione preprandiale per 2, 3 o 4 pasti al giorno). I pazienti che saltano un pasto (o che aggiungono un pasto extra), devono essere istruiti a saltare (o aggiungere) una dose in relazione a quel pasto. In caso di uso concomitante con altre sostanze attive, e' necessario fare riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5 per stabilire il dosaggio. Dose iniziale: il dosaggio deve essere determinato dal medico curante in base al fabbisogno del paziente. La dose iniziale raccomandata e' di 0,5 mg. Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere da una a due settimane circa (in base alla risposta glicemica). Se i pazienti sono trasferiti da un altro ipoglicemizzante orale, la dose iniziale consigliata e' 1 mg. Mantenimento: la massima dose singola consigliata e' di 4 mg, assunta ai pasti principali. La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg. Gruppi speciali di pazienti: la repaglinide e' escreta principalmente per via biliare e l'escrezione, pertanto, non e' influenzata dai disturbi renali. Solo l'8% di una dose di repaglinide e' escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica del prodotto e' ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Poiche' la sensibilita' all'insulinae' piu' elevata nei diabetici con insufficienza renale, e' opportuno porre attenzione nell'aggiustare la dose in questi pazienti. Non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con piu' di 75 anni o in soggetti con insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). L'uso della repaglinide non e' raccomandato per bambini al di sotto dei 18 anni di eta' a causa della mancanza di dati relativi alla sicurezza e/o all'efficacia. Nei pazienti debilitati o malnutriti, la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative ed e' richiesto un attento aggiustamento della dose allo scopo di evitare reazioni ipoglicemiche. Pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali (OHA): i pazienti possono passare direttamente dal trattamento con altri ipoglicemizzanti orali al trattamento con repaglinide. Tuttavia, non esiste un'esatta relazione di dosaggio tra repaglinide e gli altri ipoglicemizzantiorali. La massima dose iniziale consigliata per i pazienti che passan o al trattamento con la repaglinide e' di 1 mg da assumere subito prima dei pasti principali. La repaglinide puo' essere somministrata in associazione con la metformina, quando la glicemia non e' sufficientemente controllata con la sola metformina. In questo caso, il dosaggio della metformina va lasciato invariato mentre contemporaneamente si somministra la repaglinide. La dose iniziale della repaglinide e' di 0,5 mgprima dei pasti principali; l'aggiustamento della posologia deve esse re stabilito sulla base della risposta glicemica come per la monoterapia.

CONSERVAZIONE

Questo prodotto non richiede particolari condizioni di conservazione.

AVVERTENZE

Generali: repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostante adeguati tentativi di dieta, attivita' fisica e riduzione di peso, persistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete. La repaglinide, come gli altri secretagoghi dell'insulina, puo' causare ipoglicemia. Con il passare del tempo, in molti pazienti, la capacita' di ridurre la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce. Questo evento puo' dipendere da un aggravamento del diabeteo da una ridotta capacita' di risposta al farmaco. Questo fenomeno e' conosciuto come fallimento secondario per distinguerlo dal fallimento primario, nel quale il farmaco e' inefficace sin dall'inizio nel pazi ente trattato. Prima di classificare un paziente come soggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e valutare l'aderenza alla dieta e all'esercizio fisico. La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un'azione breve sulle cellule beta. Non sono stati effettuati studi clinici sull'uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai secretagoghi dell'insulina. Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi dell'insulina e con l'acarbosio. Sono stati effettuati studi sulla terapia combinata con insulina Protamina Neutra di Hagedorn (NPH) o con tiazolidindioni. Tuttavia, rimane ancora da definire il profilo beneficio/rischio in confronto con altre terapie combinate. Il trattamento combinato con la metformina e' associato ad un aumentato rischio di ipoglicemia. Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi ipoglicemizzante orale va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, si puo' verificare una perdita del controllo glicemico. In tali casi, puo' essere necessario sospendere la repaglinide e trattare transitoriamente il paziente con insulina. L'uso di repaglinide potrebbe essere associato ad un aumento di incidenza di sindrome coronarica acuta, ad esempio infarto del miocardio (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Uso concomitante: la repaglinide deve essere usata con cautela oevitata in pazienti che assumono farmaci che influenzano il metabolis mo della repaglinide (vedere paragrafo 4.5). Se e' necessario l'uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente cosi' come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico. Gruppi speciali di pazienti: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con alterata funzione epatica. Non sono stati effettuati studi clinici in bambini e in adolescenti con meno di 18 anni di eta' o in soggetti con piu' di 75 anni. Pertanto, il trattamento non e' raccomandato in questi gruppi di pazienti. Si raccomanda un'attenta titolazione della dose nei pazienti debilitati o malnutriti. La dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative (vedere paragrafo 4.2).

INTERAZIONI

Numerosi farmaci influenzano il metabolismo della repaglinide, percio'il medico deve tener conto di possibili interazioni. I dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. Dati clinici da volontarisani confermano che CYP2C8 e' il piu' importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide mentre CYP3A4 gioca un ruolo minore, ma il suo contributo relativo puo' essere aumentato se CYP2C8 e' inibito . Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, puo' essere alterato da farmaci che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria che induttiva. Un'attenzione speciale va prestata quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 sono somministrati contemporaneamente con la repaglinide. Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, la repaglinide sembra essere unsubstrato per l'assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1 traspor tatore di anioni organici). I farmaci inibitori dell'OATP1B1 possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide, come e' stato mostrato per la ciclosporina (vedere di seguito). L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide puo' essere aumentato e/o prolungato dalle seguenti sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, deferasirox, clopidogrel, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO), i beta-bloccanti non selettivi, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS, l'octeotride, l'alcool e gli steroidi anabolizzanti. La somministrazione concomitante digemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), ha aumentato di 8,1 volte l'area sotto la curva (AUC) della repaglinide e di 2,4 volte la C max in volontari sani. L'emivita e' stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore con il risultato di un possibile aumento e prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide e la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore e' aumentata di 28,6 volte dall'assunzione di gemfibrozil. L'assunzione concomitante di gemfibrozil e repaglinide e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l'AUC, la C max e t1/2 della repaglinide (1,6 volte, 1,4 volte ed 1,2 volte rispettivamente) senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico e' stata osservata con una dose di repaglinide inferiore alla dose terapeutica. Poiche' il profilo di sicurezza di questa combinazione non e' stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l'uso concomitante del trimetoprim con la repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l'uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente cosi' come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4). La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con rifampicina (600 mg), seguito da somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 4 mg) al settimo giorno diminuisce del 50% la AUC (effetto induttivo e inibente combinati). Quando la repaglinide e' stata data 24 ore dopo l'ultima dose di rifampicina, e' stata osservata una riduzione dell'AUC della repaglinide del 80% (effetto solo induttivo). L'uso concomitante di rifampicina e repaglinide puo' pertanto rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide da definirsi tramite monitoraggio accurato della glicemia sia all'inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del trattamento (solo induzione) sino approssimativamente due settimane dopo la sospensione della rifampicina quando l'effetto induttivo della rifampicina non e' piu' presente. Non si puo' escludere che altri induttori ad es. la fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l'erba di San Giovanni possano avere un effetto simile. L'effetto del ketoconazolo, un prototipo di un inibitore potente ecompetitivo del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinide e' st ato studiato in soggetti sani. La somministrazione contemporanea di 200 mg di ketoconazolo aumenta l'AUC e la C max della repaglinide di 1,2volte con i profili glicemici alterati di meno dell'8% quando sommini strato in modo concomitante (una dose singola di 4 mg di repaglinide).

EFFETTI INDESIDERATI

Sulla base dell'esperienza con la repaglinide e con altri ipoglicemizzanti, sono stati osservati gli eventi avversi elencati di seguito. La frequenza e' definita come: comune (da >=1/100 a < 1/10); non comune (da >=1/1.000 a < 1/100); rara (da >= 1/10.000 a < 1/1.000); molto rara(< 1/10.000); non nota (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario. Molto rara: allergia. Reazioni di ipersensibilita' generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche), o reazioni immunologiche come la vasculite. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipoglicemia; non nota: coma ipoglicemico e perdita di coscienza per ipoglicemia. Come con gli altri ipoglicemizzanti, dopo la somministrazione con la repaglinide sono state rilevate reazioni ipoglicemiche. Queste reazioni sono per la maggior partelievi e facilmente trattabili con carboidrati. Nei casi piu' gravi, c on necessita' di assistenza, puo' essere necessario somministrare glucosio per infusione. L'insorgenza di queste reazioni dipende, come in ogni terapia per il diabete, da fattori individuali come le abitudini alimentari, il dosaggio del farmaco, l'attivita' fisica e situazioni distress (vedere paragrafo 4.4). L'interazione con altri medicinali puo ' aumentare il rischio di ipoglicemia (vedere paragrafo 4.5). Durante l'esperienza di post-marketing sono stati riportati casi di ipoglicemia in pazienti trattati con terapie combinate contenenti metformina o tiazolidindione. Patologie dell'occhio. Molto rara: disturbi della vista. Si e' osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all'inizio del trattamento. Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo l'inizio del trattamento con la repaglinide. Nessuno di questicasi ha mai richiesto interruzione del trattamento col farmaco durant e le sperimentazioni cliniche. Patologie cardiache. Rara: malattie cardiovascolari. Il diabete tipo 2 e' associato ad un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. In uno studio epidemiologico, nel gruppo trattato con repaglinide, e' stata riportata una incidenza piu' alta disindrome coronarica acuta. Tuttavia, la correlazione causale rimane i ncerta (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale e diarrea; molto rara: vomito e stitichezza; nonnota: nausea. Durante le sperimentazioni cliniche sono stati riportat i disturbi gastrointestinali come dolore addominale, diarrea, nausea, vomito e stitichezza. L'entita' e la gravita' di questi sintomi non e'stata diversa da quella rilevata con gli altri secretagoghi orali del l'insulina. Patologie epatobiliari. Molto rara: funzione epatica anormale. In casi molto rari, e' stata riportata una grave disfunzione epatica. Tuttavia, non e' stata stabilita una relazione causale con repaglinide. Molto rara: aumento degli enzimi epatici. Durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi epatici. La maggior parte dei casi erano lievi e transitori esolo pochissimi pazienti sono stati costretti ad interrompere la tera pia. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: ipersensibilita'. Possono verificarsi reazioni di ipersensibilita' cutanea come eritema, prurito, rash cutanei e orticaria. Non c'e' tuttavia motivo di sospettare un'allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversita' della struttura chimica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio delmedicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsia si reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide in donne in gravidanza o che allattano. Pertanto non puo' essere definita la sicurezzain gravidanza. Fino ad oggi la repaglinide non ha mostrato effetti te ratogeni sugli animali da esperimento. In ratti esposti ad alte dosi durante l'ultimo periodo della gravidanza e durante l'allattamento e' stata osservata embriotossicita', anomalo sviluppo degli arti nei feti e nei piccoli in allattamento. La repaglinide e' stata rilevata nel latte degli animali da esperimento. Per tale ragione la repaglinide deveessere evitata durante la gravidanza e non deve essere usata durante l'allattamento.