REPAGLINIDE TEVA*90CPR 0,5MG

REPAGLINIDE TEVA COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci usati nel diabete, ipoglicemizzanti escluse le insuline.

PRINCIPI ATTIVI

Repaglinide Teva 0,5 mg compresse: ogni compressa contiene 0,5 mg di repaglinide. Repaglinide Teva 1 mg compresse: ogni compressa contiene 1mg di repaglinide. Repaglinide Teva 2 mg compresse: ogni compressa co ntiene 2 mg di repaglinide. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Repaglinide Teva 0,5 mg compresse: cellulosa microcristallina (E460), meglumina, polossamero 188, povidone K-30, calcio idrogeno fosfato, silicio biossido colloidale, anidro, potassio polacrilin, amido di mais,magnesio stearato, indigo carmine lacca alluminio (E132). Repaglinide Teva 1 mg compresse: cellulosa microcristallina (E460), meglumina, po lossamero 188, povidone K-30, calcio idrogeno fosfato, silicio biossido colloidale, anidro, potassio polacrilin, amido di mais, magnesio stearato, ferro ossido giallo (E172). Repaglinide Teva 2 mg compresse: cellulosa microcristallina (E460), meglumina, polossamero 188, povidone K-30, calcio idrogeno fosfato, silicio biossido colloidale, anidro, potassio polacrilin, amido di mais, magnesio stearato, ferro ossido rosso (E172).

ECCIPIENTI

La repaglinide e' indicata per gli adulti con diabete tipo 2 la cui iperglicemia non puo' essere controllata in maniera soddisfacente tramite dieta, riduzione di peso ed esercizio fisico. La repaglinide e' indicata anche in combinazione con metformina negli adulti con diabete mellito tipo 2 che non sono controllati in maniera soddisfacente con la sola metformina. Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all'esercizio fisico per ridurre i livelli di glicemia correlati ai pasti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' accertata al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo 6.1. Diabete mellito tipo 1, peptide C negativo. Chetoacidosi diabetica, con o senza coma. Gravi disfunzioni epatiche. Assunzione concomitante di gemfibrozil (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Posologia: la repaglinide va somministrata prima dei pasti e va dosataindividualmente al fine di ottimizzare il controllo della glicemia. I l medico curante deve controllare periodicamente la glicemia per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente, in aggiunta al normale automonitoraggio domiciliare della glicemia e/o della glicosuria effettuato dal paziente stesso. Per controllare la risposta terapeutica possono essere utilizzati anche i livelli di emoglobina glicosilata. E' necessario effettuare il controllo periodico della glicemia per individuare i casi nei quali non sia stata raggiunta una adeguata riduzione dei livelli glicemici nonostante la somministrazione di dosi massimali di farmaco (fallimento primario) e per individuare i casi nei quali si ha una perdita della capacita' di controllare adeguatamente laglicemia dopo un primo periodo in cui il farmaco e' stato efficace (f allimento secondario). La somministrazione di repaglinide per un breveperiodo puo' essere sufficiente in caso di perdita transitoria del co ntrollo della glicemia nei pazienti con diabete tipo 2 normalmente bencompensati con la sola dieta. Dose iniziale Il dosaggio deve essere d eterminato dal medico in base al fabbisogno del paziente. La dose iniziale raccomandata e' di 0,5 mg. Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere da una a due settimane circa (in base alla risposta glicemica). Se i pazienti sono trasferiti da un altro ipoglicemizzante orale, la dose iniziale raccomandata e' 1 mg. Mantenimento: la massima dose singola raccomandata e' di 4 mg, assunta ai pasti principali. La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg. Popolazioni speciali. Anziani: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con piu' di 75 anni. Danno renale La repaglinide non e' influenzata dalle malattie renali (vedere paragrafo 5.2). L'8% di una dose direpaglinide e' escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica de l prodotto e' ridotta nei pazienti con danno renale. Poiche' la sensibilita' all'insulina e' piu' elevata nei diabetici con danno renale, e'opportuno porre attenzione nell'aggiustare la dose in questi pazienti . Compromissione epatica: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con insufficienza epatica. Pazienti debilitati o malnutriti: nei pazienti debilitati o malnutriti, la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative ed e' richiesto un attento aggiustamento della dose allo scopo di evitare reazioni ipoglicemiche. Pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali I pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali possono passare direttamente al trattamento con la repaglinide, sebbene non esista un'esatta relazione di dosaggio tra repaglinide e gli altri ipoglicemizzanti orali. La massima doseiniziale raccomandata per i pazienti che passano al trattamento con l a repaglinide e' di 1 mg da assumere subito prima dei pasti principali. La repaglinide puo' essere somministrata in associazione con la metformina, quando la glicemia non e' sufficientemente controllata con la sola metformina. In questo caso, il dosaggio della metformina va lasciato invariato mentre contemporaneamente si somministra la repaglinide.La dose iniziale della repaglinide e' di 0,5 mg prima dei pasti princ ipali; l'aggiustamento della posologia deve essere stabilito sulla base della risposta glicemica, come per la monoterapia. Popolazione pediatrica: l'uso di repaglinide non e' raccomandato in bambini e adolescenti al di sotto di 18 anni a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e/o sull'efficacia. Modo di somministrazione: la repaglinide deve essere assunta subito prima dei pasti principali (cioe' somministrazione preprandiale). Le dosi di solito sono assunte circa 15 minuti prima del pasto ma il tempo puo' variare in un intervallo che va da immediatamente prima a 30 minuti precedenti il pasto (prima di 2, 3 o 4 pasti al giorno). I pazienti che saltano un pasto (o fanno un pasto in piu')devono essere istruiti a saltare (o aggiungere) una dose in relazione a quel pasto. In caso di uso concomitante con altri principi attivi, far riferimento ai paragrafi 4.4 e 4.5 per stabilire la dose.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

AVVERTENZE

Generale: la repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostante adeguati tentativi di dieta, attivita' fisica e riduzione di peso, persistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete. Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi medicinale ipoglicemizzante orale va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, puo' verificarsi perdita del controllo glicemico. In tali casi, puo' essere necessario sospendere la repaglinide e trattare temporaneamente con insulina. Ipoglicemia La repaglinide,come gli altri secretagoghi dell'insulina, puo' causare ipoglicemia. Combinazione con secretagoghi dell'insulina: con il passare del tempo,in molti pazienti la capacita' di ridurre la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce. Questo evento puo' dipendere da un aggravamento del diabete o da una ridotta capacita' di risposta al medicinale. Questa situazione, conosciuta come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il medicinale e' inefficacesin dall'inizio. Prima di classificare un paziente come soggetto in f allimento secondario, bisogna aggiustare la dose e valutare l'aderenzaalla dieta e all'esercizio fisico. La repaglinide agisce attraverso u no specifico sito di legame con un'azione breve sulle cellule beta. Non sono stati effettuati studi clinici sull'uso della repaglinide in caso di fallimento secondario ai secretagoghi dell'insulina. Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghidell'insulina. Combinazione con insulina Protamina Neutra di Hagerdon (NPH) o con tiazolidindioni Sono stati effettuati studi sulla terapia combinata con insulina NPH o con tiazolidindioni. Tuttavia, rimane an cora da definire il profilo beneficio/rischio in confronto con altre terapie combinate. Combinazione con metformina: il trattamento combinato con la metformina e' associato ad un aumentato rischio di ipoglicemia. Sindrome coronarica acuta: l'uso di repaglinide potrebbe essere associato ad un aumento di incidenza di sindrome coronarica acuta (ad esempio infarto del miocardio), vedere paragrafi 4.8 e 5.1. Uso concomitante: la repaglinide deve essere usata con cautela, o evitata, in pazienti che assumono medicinali che influenzano il metabolismo della repaglinide (vedere paragrafo 4.5). Se e' necessario l'uso concomitante, laglicemia deve essere controllata accuratamente cosi' come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico.

INTERAZIONI

Numerosi medicinali sono noti influenzare il metabolismo della repaglinide, percio' il medico deve tener conto di possibili interazioni: i dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. Dati cliniciin volontari sani confermano che CYP2C8 e' il piu' importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide, mentre CYP3A4 gioca un ruolo minore, ma il suo contributo relativo puo' essere aumentato se CYP2C8 e' inibito. Di conseguenza, il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, puo' essere alterato da sostanze che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria che induttiva. Si deve prestare particolare attenzione quando gli inibitori sia del CYP2C8 che del 3A4 sono somministrati contemporaneamente con la repaglinide. Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro , la repaglinide sembra essere un substrato per l'assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1 - trasportatore di anioni organici). Le sostanze inibitrici dell'OATP1B1 potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide, come e' stato mostrato per la ciclosporina (vedere di seguito). L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide puo' essere aumentato e/o prolungato dalle seguenti sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, deferasirox, clopidogrel, altre sostante antidiabetiche, gli inibitori delle monoamino ossidasi, i beta-bloccanti non selettivi, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS, l'octeotride, l'alcool e gli steroidi anabolizzanti. La somministrazione concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), haaumentato di 8,1 volte l'AUC della repaglinide e di 2,4 volte la C ma x in volontari sani. L'emivita e' stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore, con il risultato di un possibile aumento e prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide e la concentrazione plasmatica dellarepaglinide a 7 ore e' aumentata di 28,6 volte dall'assunzione di gem fibrozil. L'assunzione concomitante di gemfibrozil e repaglinide e' controindicata (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l'AUC, la C max e la t 1/2 della repaglinide (1,6 volte, 1,4 volte ed 1,2 volte rispettivamente) senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico e' stata osservata con una dose di repaglinide inferiore alla dose terapeutica. Poiche' il profilo di sicurezza di questa combinazione non e' stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l'uso concomitante del trimetoprim con la repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l'uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente cosi' come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico (vedere paragrafo 4.4). La rifampicina,un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con rifampicina (600 mg), seguito da somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 4 mg)al settimo giorno diminuisce del 50% la AUC (effetto induttivo e inib ente combinati). Quando la repaglinide e' stata data 24 ore dopo l'ultima dose di rifampicina, e' stata osservata una riduzione dell'AUC della repaglinide del 80% (effetto solo induttivo). L'uso concomitante dirifampicina e repaglinide potrebbe pertanto rendere necessario un agg iustamento posologico della repaglinide da definirsi tramite monitoraggio accurato della glicemia sia all'inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del trattamento (solo induzione) sino approssimativamente due settimane dopo la sospensione della rifampicina quando l'effetto induttivo della rifampicina non e' piu' presente. Non si puo' escludere che altri induttori ad es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l'erba di San Giovanni possano avere un effetto simile. L'effetto del ketoconazolo, un prototipo di un inibitore potente e competitivo del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinidee' stato studiato in soggetti normali. La somministrazione contempora nea di 200 mg di ketoconazolo aumenta l'AUC e la C max della repaglinide di 1,2 volte, con i profili glicemici alterati di meno dell'8% quando somministrato in modo concomitante (una dose singola di 4 mg di repaglinide). La somministrazione contemporanea di 100 mg di itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, e' stata anche studiata in volontari sani ed ha evidenziato un aumento dell'AUC di 1,4 volte. Non si e' osservatoalcun effetto significativo sui livelli di glucosio in volontari sani . In uno studio sulla interazione tra farmaci condotto in volontari sani, la somministrazione contemporanea di 250 mg di claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del meccanismo d'azione, aumenta lievemente l'AUC della repaglinide di 1,4 volte e la C max di 1,7 volte, ed aumenta l'incremento medio dell'AUC dell'insulina serica di 1,5 volte e la concentrazione massima di 1,6 volte. Non e' ancora chiarol'esatto meccanismo di tale interazione. In uno studio condotto su vo lontari sani, la somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola da 0,25 mg) e di ciclosporina (dosi ripetute da 100 mg) ha aumentato l'AUC e la C max della repaglinide rispettivamente di circa 2,5 volte e 1,8 volte. Non essendo stata stabilita l'interazione con dosaggi di repaglinide piu' alti di 0,25 mg, l'uso concomitante di ciclosporina con repaglinide deve essere evitato. Se tale associazione e' ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio clinicoe della glicemia (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di interazione condotto su volontari sani, la co-somministrazione di deferasirox (30 mg/kg/giorno, 4 giorni), un debole inibitore del CYP2C8 e del CYP3A4, e di repaglinide (dose singola, 0,5 mg) ha determinato un aumento del l'esposizione sistemica alla repaglinide (AUC) fino a 2,3 volte il controllo (90% CI [2.03-2,63]), un aumento di 1,6 volte (90% CI [1.42-1.84]) della C max e una diminuzione esigua, ma significativa, dei valoriglicemici. Poiche' non e' stata stabilita l'interazione con dosaggi p iu' alti di 0,5 mg di repaglinide, l'uso concomitante di deferasirox erepaglinide deve essere evitato. Se e' necessario l'uso combinato, de ve essere effettuato un attento monitoraggio clinico e dei livelli glicemici (vedere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse piu' frequentemente riportate sono variazioni dei livelli di glucosio nel sangue, adesempio ipoglicemia. Il verificarsi di queste reazioni dipende da fat tori individuali, quali abitudini alimentari, il dosaggio, l'eserciziofisico e lo stress. Sulla base dell'esperienza con la repaglinide e c on altri ipoglicemizzanti, sono stati osservate le reazioni avverse elencate di seguito. Le frequenze sono definite come: comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>= 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: reazioni allergiche *. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipoglicemia; non nota: coma ipoglicemico e perditadi coscienza ipoglicemica. Disturbi della vista. Molto raro: disturbo della rifrazione*. Patologie cardiache. Rara: malattia cardiovascolar e. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, diarrea; molto raro: vomito, costipazione; non nota: nausea. Alterazioni del sistema epatobiliare. Molto raro: funzione epatica anormale, aumento deglienzimi epatici*; patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: ipersensibilita'*. *vedere paragrafo Descrizione di reazioni a vverse selezionate" di seguito Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni allergiche Reazioni di ipersensibilita' generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche) o reazioni immunologiche come la vasculite. Disturbo della rifrazione: si e' osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista, specialmente all'inizio del trattamento. Questi disturbi sono stati riportati solo in rarissimi casi dopo l'inizio del trattamento con la repaglinide. Negli studi clinici, nessuno di questi casi ha portato ad interruzione del trattamento con repaglinide. Funzione epatica anormale, aumento degli enzimi epatici: durante il trattamento con la repaglinide sono stati riportati casi isolati di aumento degli enzimi epatici.La maggior parte dei casi erano lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti ad interrompere la terapia. In casi molto rari, e' stata riportata una grave disfuzione epatica. Ipersensibilita': possono verificarsi reazioni di ipersensibilita' cutanea come eritema, prurito, eruzioni cutanee e orticaria. Non c'e' tuttavia motivo di sospettare un'allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversita' della struttura chimica. Segnalazione delle reazioni avversesospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si veri ficano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide in donne in gravidanza. La repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza. Allattamento: non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide in donne che allattano. La repaglinide non deve essere usata durante l'allattamento. Fertilita': i dati studi sugli animali condotti per valutare gli effetti durante lo sviluppo embrio-fetale e nella prole, cosi' come l'escrezione latte, sono riportati paragrafo 5.3. "