RIFATER*40CPR RIV 50+300+120MG

RIFATER 50 MG/120 MG/300 MG COMPRESSE RIVESTITE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antimicobatterici, associazioni di farmaci per il trattamento della tubercolosi.

PRINCIPI ATTIVI

Una compressa rivestita contiene 50 mg di isoniazide, 120 mg di rifampicina e 300 mg di pirazinamide. Eccipiente con effetti noti: saccarosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Carmellosa sodica a bassa sostituzione; sodio laurilsolfato; calcio stearato; saccarosio; gomma arabica; talco; magnesio carbonato; caolino;titanio diossido; povidone; silice colloidale anidra; alluminio ossid o idrato; ferro ossido; cera carnauba; cera bianca; colofonia; paraffina solida.

ECCIPIENTI

Rifater e' indicato nella fase intensiva iniziale del trattamento abbreviato della tubercolosi polmonare.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' ai principi attivi (rifampicina, isoniazide, pirazinamide) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; in caso di ittero; l'uso di Rifater e' controindicato quando utilizzatoin concomitanza con l'associazione saquinavir/ritonavir (vedere parag rafo 4.5).

POSOLOGIA

Rifater deve essere somministrato con continuita' quotidiana durante la fase intensiva iniziale del trattamento abbreviato della tubercolosipolmonare, che ha generalmente la durata di due mesi. Se ritenuto uti le, e' possibile somministrare contemporaneamente altri antitubercolari, quali la streptomicina per via intramuscolare o l'etambutolo. Una volta completata la fase iniziale, il trattamento puo' essere continuato con la combinazione rifampicina-isoniazide, sempre con regime giornaliero e per almeno 4 mesi. Questo regime della durata totale di 6 mesi, se correttamente attuato, e' efficace e presenta una frequenza moltobassa di ricadute. L'esperienza clinica indica che queste si verifica no generalmente entro i primi 6 mesi dopo la conclusione del suddetto periodo di trattamento, con bacilli che sono ancora sensibili ai farmaci impiegati, per cui normalmente non sono necessari cambiamenti nelloschema terapeutico da utilizzare. Posologia. Adulti: una compressa ri vestita di Rifater contiene rifampicina, isoniazide e pirazinamide in proporzioni tali che la posologia ottimale puo' essere conseguita nel modo seguente: Peso del soggetto (kg) Numero di compresse rivestite Peso del soggetto (kg): < 40; numero di compresse rivestite: 3. Peso delsoggetto (kg): 40 - 49; numero di compresse rivestite: 4. Peso del so ggetto: 50 - 64; numero di compresse rivestite: 5. Peso del soggetto (kg): 65; numero di compresse rivestite: 6. La posologia indicata corrisponde alle seguenti dosi medie di principi attivi in mg/kg: rifampicina: 9 - 12 mg/kg isoniazide: 4 - 5 mg/kg; pirazinamide: 23 - 30 mg/kg.In pratica cio' equivale in media ad una compressa rivestita ogni 10 kg di peso. Le compresse rivestite vanno somministrate in dose singolagiornaliera una o due ore prima del pasto. Popolazione pediatrica: le dosi fisse dei tre farmaci nel Rifater possono non essere appropriate per i bambini nelle diverse eta', per cui Rifater non e' adatto all'u so nei pazienti al di sotto dei 12 anni.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C.

AVVERTENZE

Avvertenze. Rifater e' un'associazione di tre farmaci ciascuno dei quali e' stato associato a disfunzioni epatiche. Rifampicina: nei pazienti con compromessa funzionalita' epatica la rifampicina deve essere somministrata solo in caso di necessita', con cautela e sotto attento controllo medico. In questi pazienti si deve effettuare un attento monitoraggio della funzionalita' epatica, particolarmente dei livelli sierici di alanina aminotransferasi (ALT) e aspartato aminotransferasi (AST), prima dell'inizio della terapia e poi ad intervalli di 2-4 settimane. Se si sviluppano segni di danno epatocellulare il trattamento con rifampicina deve essere interrotto. Durante la terapia con rifampicina sono stati segnalati casi da lievi a gravi di colestasi. I pazienti devono essere informati della necessita' di contattare immediatamente il medico se accusano sintomi quali prurito, debolezza, perdita di appetito, nausea, vomito, dolore addominale, ingiallimento degli occhi o della pelle o urine scure. Se la colestasi e' confermata, il trattamento con Rifater deve essere interrotto. In alcuni casi si puo' verificare iperbilirubinemia all'inizio della terapia, come conseguenza di una competizione tra rifampicina e bilirubina sui processi di escrezione degli epatociti. Un isolato, moderato aumento della bilirubina e/o delle transaminasi non costituisce di per se' motivo di sospensione della terapia; la decisione deve essere presa dopo ripetizione dei controlli che confermano la tendenza all'aumento dei valori e prendendo in considerazione la condizione clinica del paziente. Poiche' con schemi terapeutici intermittenti (meno di 2 - 3 volte alla settimana) vi e' la possibilita' di reazioni immunologiche, compresa anafilassi (vedere paragrafo 4.8), i pazienti devono essere seguiti attentamente. I pazienti devono essere informati di non interrompere la terapia poiche' potrebbero verificarsi questi eventi. Reazioni bollose gravi: con rifampicina sono stati segnalati casi di gravi reazioni cutanee bollose come sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (NET) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP). Se si manifestano sintomi o segni di AGEP, SJS o NET, il trattamento con rifampicina deve essere immediatamente interrotto. Isoniazide: l'uso di isoniazide deve essere attentamente monitorato nei pazienti con patologie epatiche croniche o grave disfunzione renale. Si puo' verificare epatite grave, a volte letale, associata alla terapia con isoniazide che si puo' sviluppare anche dopo molti mesi dall'inizio della terapia. Il rischio di sviluppare epatite e' correlato all'eta'. I pazienti devono percio' essereseguiti in base ai sintomi prodromici dell'epatite, quali affaticamen to, debolezza, malessere, anoressia, nausea o vomito. Se dovessero comparire questi sintomi o segni indicativi di danno epatico l'isoniazidedeve essere sospesa velocemente in quanto e' stato riportato che l'us o continuato del farmaco in questi pazienti puo' causare un danno epatico piu' grave. Con l'uso di isoniazide sono stati riportati casi di reazioni cutanee gravi inclusa sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET), alcuni con esito fatale (vedere paragrafo 4.8). I pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di tali reazioni e devono essere strettamente monitorati. Se si sviluppano segni o sintomi di SJS o NET (ad esempio rash cutaneo progressivo spesso con bolle o lesioni della mucosa), il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il proprio medico. Se non e' possibile stabilire una eziologia alternativa per tali segni e sintomi, il trattamento con isoniazide deve essere interrotto. Pirazinamide: Rifaterdeve essere utilizzato con cautela nei pazienti con precedenti di got ta. Se si dovesse verificare iperuricemia accompagnata da artrite gottosa acuta, al paziente deve essere somministrato un regime terapeuticoprivo di pirazinamide. La possibilita' da parte della pirazinamide di interferire sul tempo di sanguinamento e sulla integrita' vascolare d eve essere tenuta presente in pazienti con emottisi. Colite pseudomembranosa si e' verificata con quasi tutti gli antibiotici a largo spettro; di conseguenza e' importante considerare tale diagnosi in pazienti che presentano diarrea in corso di terapia con antibiotici. Tali formedi colite possono essere da lievi a molto gravi. Nelle forme moderate o gravi devono essere adottate appropriate misure terapeutiche. Rifam picina / Isoniazide / Pirazinamide: durante il trattamento con terapiaanti-tubercolare sono state osservate gravi reazioni sistemiche di ip ersensibilita', compresi casi fatali, come reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.8). e' importante notare che le prime manifestazioni di ipersensibilita', come febbre, linfoadenopatia o anomalie biologiche (comprese eosinofilia, anomalie del fegato) possono essere presenti anche se il rash cutaneo non e' evidente. Se tali segni o sintomi sono presenti, il paziente deve essere avvisato di consultare immediatamente il proprio medico. Se non e' possibile stabilire una eziologia alternativa per tali segni e sintomi, il trattamento con Rifater deve essere interrotto. Rifater contiene saccarosio: pertanto i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio, da malassorbimento di glucosio-galattosio, o da insufficienza di sucrasi isomaltasi, non devono assumere questomedicinale. Precauzioni: gli adulti trattati con Rifater devono avere un controllo iniziale di enzimi epatici, bilirubina, creatinina sieri ca, emocromo e piastrine. Nei bambini questo controllo iniziale non e'necessario se non in presenza di una nota o sospetta condizione che p uo' dare complicazioni. I pazienti devono essere visti almeno ogni mese e si devono richiedere specifiche informazioni su sintomi correlabili ad effetti indesiderati. Tutti i pazienti con qualunque tipo di datoanomalo devono essere seguiti, anche con controlli di laboratorio, se necessario. Poiche' vi e' una frequenza di epatite associata ad isoni azide piu' elevata nei pazienti al di sopra dei 35 anni, un controllo delle transaminasi deve essere effettuato all'inizio della terapia ed in seguito ogni mese nei pazienti in questa fascia d'eta'. Altri fattori associati ad un aumentato rischio di epatite comprendono consumo dialcool, patologie epatiche croniche, uso di sostanze per via endoveno sa e in donne di razza nera o ispanoamericane.

INTERAZIONI

Cibo: poiche' isoniazide possiede una limitata attivita' di inibizionedelle monoamino-ossidasi, si puo' verificare interazione con cibi con tenenti tiramina (formaggio, vino rosso). Puo' essere inibita anche ladiamino-ossidasi causando una risposta eccessiva (per es. cefalea, su dorazione, palpitazioni, flushing, ipotensione) ai cibi che contengonoistamina (per es. tonno, pesci tropicali). I pazienti in terapia con Rifater devono evitare cibi contenenti tiramina e istamina. Interazioni Farmacodinamiche: quando Rifater viene somministrato in concomitanzacon l'associazione saquinavir/ritonavir, aumenta la potenziale epatot ossicita'. Pertanto, l'utilizzo concomitante di Rifater con saquinavir/ritonavir e' controindicato (vedere paragrafo 4.3). Rifampicina/isoniazide: interazioni con enzimi del citocromo P-450 Rifampicina causa induzione ed isoniazide inibizione di taluni enzimi del citocromo P-450.Non e' conosciuto l'impatto di questi effetti in competizione di rifa mpicina e isoniazide sul metabolismo dei farmaci che vengono biotrasformati da questi enzimi. Pertanto, e' necessaria cautela con la somministrazione di Rifater insieme a farmaci metabolizzati dal citocromo P450. All'inizio del trattamento con Rifater o alla sua sospensione puo' rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dei farmaci metabolizzati da questi enzimi, per mantenerne concentrazioni plasmatiche terapeuticamente ottimali. Rifampicina: con la concomitante somministrazione di alotano o isoniazide viene aumentata la potenziale epatotossicita'. Pertanto, l'uso concomitante di rifampicina e alotano deve essere evitato. I pazienti in terapia con rifampicina e isoniazide devono essere controllati attentamente per l'epatotossicita'. L'uso concomitantedi rifampicina con altri antibiotici che causano coagulopatia vitamin a K-dipendente come cefazolina (o altre cefalosporine con catena laterale N-metil-tiotetrazolo) puo' indurre gravi disturbi della coagulazione, che possono portare a esiti fatali (specialmente a dosi elevate). Se questa combinazione non puo' essere evitata, deve essere eseguito un monitoraggio clinico che includa eventualmente il monitoraggio dell'emostasi. Effetti di rifampicina su altri medicinali: induzione di enzimi farmaco-metabolizzanti e di trasportatori La rifampicina e' un potente e ben caratterizzato induttore degli enzimi farmaco-metabolizzanti e dei trasportatori. Gli enzimi e i trasportatori che risultano essere influenzati dalla rifampicina includono il citocromo P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 e 3A4, e l'UDP-glucoroniltransferasi (UGT), le solfo-transferasi, le carbossilesterasi, e trasportatori comprese la glicoproteina P (P-gp) e la proteina-2 associata alla resistenza multifarmaco (MRP2). La maggior parte dei farmaci sono substrati di uno o piu' di queste vie enzimatiche o dei trasportatori, e queste vie possono essere simultaneamente indotte dalla rifampicina. Pertanto, la rifampicina puo' accelerare il metabolismo e diminuire l'attivita' di alcuni farmaci somministrati in concomitanza o aumentare l'attivita' di pro-farmaci somministrati in concomitanza (dove e' richiesta attivazione metabolica), e ha la capacita' di causare interazioni farmacologiche clinicamente importanti con molti farmaci e molte classi di farmaci. All'inizio del trattamento con rifampicina o alla sua sospensione puo' rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio dei farmaci somministrati in concomitanza, per mantenere concentrazioni plasmatiche terapeuticamente ottimali. Di seguito si forniscono esempi dell'effetto di induzione della rifampicina durante l'esposizione a specifici enzimi farmaco-metabolizzanti e substrati trasportatori di farmaci. Per i farmaci o classi di farmaci indicati sotto, la somministrazione contemporanea di rifampicina ha determinato una diminuzione o un aumento dell'esposizione al farmaco stesso o al suo metabolita: ANTIMICROBICI Antivirali Farmaci antiretrovirali (ad es. zidovudina, saquinavir, indinavir, efavirenz) (vedere anche paragrafo 4.3 Controindicazioni): 600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l'esposizione alla zidovudina (AUC) del 47% tramite induzione della glucoronidazione e tramite la via metabolica di amminazione della zidovudina; 600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l'esposizione a saquinavir (AUC) del 70% in volontari sani e del 47% in pazienti affetti da HIV molto probabilmente tramite induzione del CYP3A4 e eventualmente tramite le vie P-gp; 600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l'esposizione (AUC) a efavirenz del 60% principalmente tramite induzione della via dell'8-idrossilazione di efavirenz mediata dal CYP2B6. Farmaci antivirali per l'epatite C (ad es. daclatasvir, simeprevir, sofosbuvir, telaprevir): Gli antivirali per l'epatite C vengono eliminati dai vari enzimi e trasportatori farmaco-metabolizzanti, che sono suscettibili all'induzione con rifampicina a dose multipla. 600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto l'esposizione (AUC) a daclatasvir del 79%, a simeprevir del 48%, a sofosbuvirdel 77% ed a telaprevir del 92% rispetto ai soggetti di controllo. L' uso concomitante di farmaci antivirali anti-epatite C e rifampicina deve essere evitato. Antimicotici Antimicotici (ad es. fluconazolo, itraconazolo, ketoconazolo): 600 mg di rifampicina al giorno hanno ridottol'esposizione (AUC) a fluconazolo approssimativamente del 23%, a itra conazolo dell'88% ed a ketoconazolo di circa l'80%. Antibatterici Cloramfenicolo: in due bambini trattati in concomitanza con cloramfenicoloe rifampicina per via endovenosa, i picchi delle concentrazioni sieri che del cloramfenicolo sono stati ridotti dell'85,5% in un paziente e del 63,8% nell'altro. Claritromicina: 600 mg di rifampicina al giorno hanno ridotto marcatamente le concentrazioni plasmatiche della claritromicina e aumentato le concentrazioni del metabolita della claritromicina. Doxiciclina: in un gruppo di pazienti ospedalizzati la rifampicina (10 mg/kg al giorno) ha ridotto l'esposizione (AUC) alla doxiciclinadi circa il 50%.

EFFETTI INDESIDERATI

Le seguenti reazioni avverse sono classificate per classe sistemico organica e per frequenza usando la seguente convenzione: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Rifampicina. Infezioni ed infestazioni. Non nota: colite pseudomembranosa, influenza. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: trombocitopenia con o senza porpora, di solito associata alla terapia intermittente ma reversibile se la terapia viene sospesa prontamente alla comparsa di porpora. Non comune: leucopenia. Non nota: coagulazione intravascolare disseminata, eosinofilia, agranulocitosi, anemia emolitica, disturbi della coagulazione vitamina K-dipendenti. Disturbi del sistemaimmunitario. Non nota: reazione anafilattica. Patologie endocrine. No n nota: insufficienza surrenalica in pazienti con compromissione dellafunzionalita' surrenalica. Disturbi del metabolismo e della nutrizion e. Non nota: appetito ridotto. Disturbi psichiatrici. Non nota: disturbi psicotici. Patologie del sistema nervoso. Comune: cefalea, capogiri. Non nota: emorragia cerebrale ed eventi fatali sono stati riportati in seguito ad uso continuato o reintroduzione del farmaco dopo la comparsa di porpora. Patologie dell'occhio. Non nota: alterazione del colore delle lacrime. Patologie vascolari. Non nota: shock, vampate, vasculite, sanguinamento. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non nota: dispnea, sibili, alterazione del colore dell'espettorato. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito. Non comune: diarrea; non nota: disturbi gastrointestinali, fastidio addominale, alterazione del colore del dente (che puo' essere permanente). Patologie epatobiliari. Non nota: epatite, iperbilirubinemia, colestasi (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota:eritema multiforme, pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) , sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica, reazioneda farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragr afo 4.4), reazioni cutanee, prurito, rash pruriginoso, orticaria, dermatite allergica, pemfigo, alterazione del colore del sudore. Patologiedel sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Non nota: de bolezza muscolare, miopatia, dolore osseo. Patologie renali e urinarie. Non nota: danno renale acuto generalmente causato da necrosi tubulare renale o nefrite tubulo-interstiziale, cromaturia. Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali. Non nota: emorragia post-partum, emorragia materno-fetale. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Non nota: disturbi mestruali. Patologie congenite, familiari e genetiche. Non nota: porfiria. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: piressia, brividi. Non nota: edema. Esami Diagnostici. Comune: aumento della bilirubina nelsangue, aumento della aspartato aminotransferasi, aumento della alani na aminotransferasi. Non nota: pressione arteriosa diminuita, aumento della creatinina nel sangue, aumento degli enzimi epatici. Isoniazide.Patologie del sistema emolinfopoietico: eosinofilia, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia. Disturbi del sistema immunitario: reazioni anafilattiche. Patologie endocrine: ginecomastia. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: pellagra. Patologie del sistema nervoso: polinevrite che si presenta con parestesie, debolezza muscolare, perdita deiriflessi tendinei, ecc. L'incidenza e' piu' elevata nei pazienti a ba ssa acetilazione (slow acetylators"). Altri effetti neurotossici che sono rari al dosaggio normale comprendono convulsioni (vedere paragrafo 4.9), encefalopatia tossica, neurite e atrofia ottica, disturbi della memoria e psicosi tossica. Patologie gastrointestinali: pancreatite (frequenza "non nota"), nausea, vomito, disturbi epigastrici. Patologie epatobiliari: epatite (frequenza "non nota"), anche grave e a volte letale. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: rash, acne, dermatite esfoliativa, pemfigo, sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (NET) (vedere paragrafo 4.4) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (frequenza "rara") (vedere paragrafo 4.4). Patologie del sistema muscoloscheletrico e deltessuto connettivo: sindrome simil-lupus eritematoso sistemico Patolo gie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: febbre. Patologie vascolari: vasculite (frequenza "non nota"). Pirazinamide. Patologie del sistema emolinfopoietico: anemia sideroblastica, trombocitopenia con o senza porpora. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: gotta attiva (pirazinamide riduce l'escrezione degli urati),anoressia. Patologie gastrointestinali: nausea, vomito e peggiorament o di ulcera peptica. Patologie epatobiliari: epatite. La reazione epatica e' l'evento avverso piu' frequente e varia da una anormalita' asintomatica della funzionalita' epatica (diagnosticata attraverso valutazione dei parametri di laboratorio) a una lieve sindrome con febbre, malessere e indolenzimento al fegato, fino a reazioni piu' gravi quali ittero clinico e rari casi di atrofia acuta e morte. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo: reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) (vedere paragrafo 4.4), orticaria, prurito, eritema, rash. Molto raramente sono stati riportati casi di angioedema.Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: ar tralgia. Patologie renali ed urinarie: disuria. Patologie sistemiche econdizioni relative alla sede di somministrazione: malessere, febbre. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle r eazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non sono disponibili studi ben controllati sull'uso di Rifater in gravidanza. Gravidanza. Rifampicina: Rifampicina si e' dimostrata teratogena nei roditori a dosi elevate. Anche se la rifampicina attraversa la placenta ed e' presente nel sangue del cordone ombelicale, non e' conosciuto il suo effetto sul feto, sia da sola sia in associazione ad altri farmaci antitubercolari. Se somministrata durante le ultime settimane di gravidanza rifampicina puo' causare emorragie post-natali nella madre e nel neonato e quindi puo' rendersi necessario un trattamento con vitamina K. Isoniazide: e' stato segnalato che nel ratto e nel coniglio isoniazide puo' esercitare un effetto sullo sviluppo cardiaco dell'embrione se somministrata per via orale durante la gravidanza, anchese non sono state rilevate anomalie congenite negli studi condotti su lla riproduzione nei mammiferi (topo, ratto, coniglio). Rifater: Rifater deve percio' essere usato nelle donne in gravidanza o in eta' fertile solo se il beneficio potenziale giustifica il potenziale rischio per il feto. Non vi sono dati sull'effetto a lungo termine di Rifater sulla fertilita' umana. Allattamento: Rifampicina, isoniazide e pirazinamide passano nel latte materno. Percio' Rifater deve essere usato durante l'allattamento solo se il potenziale beneficio supera il rischio per il neonato. "