ROSUVASTATINA EZ DO*28CPR 5+10

ROSUVASTATINA E EZETIMIBE DOC COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze modificatrici dei lipidi; inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi.

PRINCIPI ATTIVI

Questo farmaco da 5 mg/10 mg compresse. Ogni compressa contiene 5 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Questo farmaco da 10 mg/10 mg compresse. Ogni compressa contiene 10 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Questo farmaco da 20 mg/10 mg compresse. Ogni compressa contiene 20 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina tipo 102, cellulosa microcristallina tipo 101, croscarmellosa sodica, tipo A, crospovidone, povidone K-30, sodio laurilsolfato, magnesio stearato.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia primaria. Questo medicinale e' indicato come aggiunta alla dieta per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria, e come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio come in una combinazione a dosaggio fisso, ma come prodotti separati. Prevenzione di eventi cardiovascolari. Questo farmaco e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari come terapiasostitutiva in pazienti con malattia coronarica (CHD) e storia di sin drome coronarica acuta (ACS), che sono adeguatamente controllati con isingoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio come in una combinazione a dosaggio fisso, ma come prodotti separati.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Questo farmaco in compresse e' controindicato: in pazienti con ipersensibilita' ai principi attivi rosuvastatina ed ezetimibe o ad uno qualsiasi degli eccipienti; in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalita' (ULN); in pazienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min); in pazienti con miopatia; in pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina; durante la gravidanza e l'allattamento e nelle donne in eta' fertile che non usano idonee misure contraccettive.

POSOLOGIA

Posologia. Questo farmaco e' indicato in pazienti adulti la cui ipercolesterolemia e' adeguatamente controllata con preparazioni monocomponenti somministrate separatamente alla stessa dose della combinazione raccomandata. Il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica appropriata, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento con questo medicinale. Questo farmaco in compresse non e' adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti edopo aver impostato il dosaggio corretto e' possibile il passaggio al la combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. La dose giornaliera raccomandata e' di una compressa al giorno assunta con o senza cibo. Questo medicinale non e' indicato per quei pazienti che richiedonoun dosaggio di 40 mg di rosuvastatina. Questo farmaco deve essere ass unto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari. Popolazione pediatrica. La sicurezza e l'efficacia di questo medicinale nei soggetti di eta' inferiore a 18 anni non e' stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti ma non puo' essere formulata alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani. Nei pazienti con eta' superiore a 70 anni, la dose iniziale raccomandata di rosuvastatina e' di 5 mg. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essereeffettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggi o corretto e' possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Dosaggio in pazienti con insufficienza renale.Non e' necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con comp romissione renale lieve o moderata. Nei pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata di rosuvastatina e' di 5 mg. La combinazione a dosaggiofisso non e' adatta per una terapia iniziale. I preparati monocompone nti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose. L'uso di questo farmaco in pazienti con danno renale grave e' controindicato a tutte le dosi. Dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalita' epatica. Non e' richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggioChild-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con questo farmaco non e' raccom andato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child-Pugh superiore a 9). Questo farmaco e' controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva. Etnia. Un'aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina e' stata osservata nei soggetti asiatici. In questi pazienti la dose iniziale raccomandata di rosuvastatina e' di 5 mg. L'associazione a dosaggiofisso non e' adatta per una terapia iniziale. I preparati monocompone nti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose. Polimorfismi genetici. E' noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina. Per quei pazienti che hanno questi specifici tipi di polimorfismi, e' raccomandata una dose giornaliera piu' bassa di questo medicinale. Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia. La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia e' di 5 mg di rosuvastatina. La combinazione a dosaggio fisso non e' adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose. Terapia concomitante. La rosuvastatina e' un substrato per diverse proteine di trasporto (ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiolisi) e' maggiore quando questo farmaco viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali, che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con queste proteine di trasporto (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasi che includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/o tipranavir). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario, la temporanea interruzione della terapia con questo medicinale. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinalicon questo farmaco e' inevitabile, il beneficio e il rischio del trat tamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere considerati con attenzione. Modo di somministrazione: peruso orale. Questo medicinale in compresse deve essere assunto una vol ta al giorno, alla stessa ora, a stomaco vuoto o pieno. La compressa deve essere inghiottita intera con un bicchiere d'acqua.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolaredi conservazione.

AVVERTENZE

Effetti a carico della muscolatura scheletrica. Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con la somministrazione di ezetimibe nella fase post- marketing. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l'uso di ezetimibe in monoterapia econ l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il ris chio di questa patologia. Se si sospetta un caso di miopatia in base asintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatinchina si, l'ezetimibe, le statine e qualunque agente conosciuto per essere associato ad alti rischi di rabdomiolisi, deve essere interrotto immediatamente. I pazienti sono invitati a riportare prontamente qualunque dolore muscolare inspiegato, indolenzimento o debolezza. Dosaggio dellacreatinchinasi. Il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attivita' fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l'interpretazion e del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati alvalore basale (> 5xULN, oltre 5 volte il limite superiore alla norma) , deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Qualoratale test confermasse un valore basale di CK > 5xULN il trattamento n on deve essere iniziato. Prima del trattamento. Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, questo medicinale deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: danno renale; ipotiroidismo; storiapersonale o familiare di malattie muscolari ereditarie; storia pregre ssa di tossicita' muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; abuso di alcool; eta' > 70 anni; casi in cui si puo' verificare un aumento dei livelli plasmatici; uso concomitante di fibrati.In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere co nsiderato in rapporto al possibile beneficio ed e' raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento. Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono <= 5xULN). Nei pazienti asintomatici non e' necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. L'IMNM e' caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi sierica elevata, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Lasomministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in u n piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG- CoA reduttasi somministrati insieme a derivati dell'acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifunginiazolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si e' regi strato un aumento dell'incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozilaumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomit anza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di questo farmaco e gemfibrozil non e' raccomandata. Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibilecon l'uso combinato di questo medicinale con fibrati o niacina deve e ssere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che talicombinazioni comportano. Questo farmaco non deve essere somministrato a pazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa esse re indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienzarenale secondaria fino alla rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensi one, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti acarico del fegato. In studi clinici controllati in cui i pazienti ven ivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (>= 3 volte il limite superiore della norma [ULN]). Si raccomanda di eseguire un test di funzionalita' epatica 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento con la rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se il livello delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il normale limite superiore. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con questo medicinale. Questo farmaco non e' raccomandato nei pazienti con moderata o grave insufficienza epatica in quanto gli effetti dell'aumento dell'esposizione ad ezetimibe non sono noti. Effetti a carico del rene. In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, e' stata osservata proteinuria, per lo piu' di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urinee che nella maggior parte dei casi e' stata transitoria e intermitten te. La proteinuria non e' risultata predittiva di danno renale acuto oprogressivo. Acido fusidico. Questo farmaco non deve esseresomministr ato insieme a formulazioni istemiche a base di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico e' considerato indispensabile, iltrattamento con le statine deve essere sospeso per tutta la durata de l trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (alcuni fatali) in pazienti che hanno ricevuto una combinazione di acido fusidico e statine. I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilita'. La terapia con statine puo' essere reintrodotta sette giorni dopo l'ultima dose di acido fusidico.

INTERAZIONI

Controindicazioni. Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani. Questo farmaco e' controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina. La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto ad una popolazionesana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata solo con ezetimibe. In uno studio differente, un paziente con trapianto re nale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione all'ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati conezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi su 12 ind ividui sani la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singola di 100 mg di ciclosporina al settimo giorno ha dato luogo ad un aumento medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso tra una diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto ad una dose singola di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non e' stato condotto uno studio controllato sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Combinazioni non raccomandate. Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l'esatto meccanismo dell'interazione, l'uso concomitante degli inibitori delle proteasipuo' aumentare fortemente l'esposizione a rosuvastatina. Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea n ei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di dueinibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) e ' stata associata con un aumento approssimativo rispettivamente di trevolte e sette volte dell'AUC e della C max di rosuvastatina allo stea dy-state. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni diinibitori delle proteasi puo' essere preso in considerazione dopo un' attenta valutazione degli aggiustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell'aumento previsto dell'esposizione alla rosuvastatina. L'associazione non e' adatta per una terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto e' possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Inibitori delle proteine di trasporto: la rosuvastatina e' un substrato per alcune proteine di trasporto inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflussoBCRP. La somministrazione concomitante di questo farmaco con medicina li che sono inibitori di queste proteine di trasporto puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumentodel rischio di miopatia. Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti : l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della C max e AUC di rosuvastatina. Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina(acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministr ati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perche' possono causare miopatia anche quando vengono somministratida soli. Nei pazienti che assumono fenofibrato ed ezetimibe il medico deve tenere in considerazione il possibile rischio di colelitiasi e d i malattie della colecisti. Se si sospetta la colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto. La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente leconcentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte rispettivam ente). La somministrazione concomitante di ezetimibe con altri fibratinon e' stata studiata. I fibrati possono aumentare l'escrezione di co lesterolo nella bile che porta alla colelitiasi. In studi sull'animale, l'ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie. Un rischio di litogenesi associato all'uso terapeutico di ezetimibe non puo' essere escluso. Acido Fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico estatine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farma cocinetico, o entrambi) e' ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico e' necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Altre interazioni. Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di unasospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuv astatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non e' stata studiata. La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso di assorbimentodi ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibilita' di ezeti mibe. Tale diminuzione di assorbimento non e' considerata significativa dal punto di vista clinico. Eritromicina: l'uso concomitante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell'AUC0-t di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della C max del 30%. Tale interazione puo' essere causata dall'aumento della motilita' intestinale provocata dall'eritromicina. Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non e' ne' un inibitore ne' un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non e' un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studiclinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastat ina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. In studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe come monoterapia a 2.396 pazienti, con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo e' risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi e' stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Secondo i dati disponibili 1.200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina ed ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse piu' frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina ed ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemiasono l'incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointesti nali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia non puo' essere esclusa l'interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e l'ezetimibe. Elenco delle reazioni avverse. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall'esperienza post-marketing. Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: trombocitopenia. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazioni di ipersensibilita', incluso angioedema. Patologie endocrine. Comune: diabete mellito. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: diminuzione dell'appetito. Disturbi psichiatrici. Non nota: depressione. Patologie del sistema nervoso. Comune: mal di testa, vertigini; non comune: parestesia; molto raro: polineuropatia, perdita di memoria; non nota: neuropatiaperiferica, disturbi del sonno (compresi insonnia ed incubi). Patolog ie vascolari. Non comune: vampate di calore, ipertensione. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: tosse; non nota: dispnea. Patologie epatobiliari. Raro: aumento delle transaminasi epatiche; molto raro: ittero, epatite; non nota: colelitiasi, colecistite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito, eruzione cutanea, orticaria; non nota: sindrome di stevens- johnson, eritema multiforme. Patologie del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia; non comune: artralgia, spasmi muscolari, dolore al collo, mal di schiena, debolezza muscolare, dolore alleestremita'; raro: miopatia (compresa miosite), rabdomiolisi, sindrome simil- lupoide, lacerazione muscolare; non nota: miopatia necrotizzan te immuno-mediata, disturbi tendinei, a volte complicati da rottura. Patologie renali e urinarie. Molto raro: ematuria. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia. Patologiesistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comun e: astenia, affaticamento; non comune: dolore toracico, dolore, astenia, edema periferico. Esami diagnostici. Comune: incremento della alt e/o della ast; non comune: incremento della cpk ematica? incremento della gamma-glutamiltransferasi, test di funzionalita' epatica anomala. Con alcune statine sono stati riportati i seguenti avversi effetti indesiderati: disfunzioni sessuali; casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente con la terapia a lungo termine. Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina e' stata riscontrata proteinuria, per lo piu' di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre e' stato riscontrato in meno dell'1% dei pazienti talora durante il trattamento con 10 mg e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + e' stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall'analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall'esperienza post-marketing non e' stato identificato alcun nesso di causalita' tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Ematuria e' stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi e' basso. Effetti acarico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuv astatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK e' stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deveessere sospeso. Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibi tori della HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina e' stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si trattava di un aumento lieve, asintomatico e transitorio. La frequenza di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell'aumento delle transaminasi epatiche) e' piu' elevata con la dose da 40 mg. Indagini diagnostiche In studi clinici controllati in monoterapia, l'incidenza degli aumenti delle transaminasi sieriche importanti dal punto di vista clinico (ALT e/o AST >= 3 x ULN consecutivi) e' risultata simile fra ezetimibe (0,5%) e placebo (0,3%). Negli studi clinici in somministrazione concomitante, l'incidenza e' risultata dell'1,3% per i pazienti trattati con ezetimibe in associazione con una statina e dello 0,4% per i pazienti trattati con una statina da sola. Tali aumenti sono stati generalmente asintomatici, non associati acolestasi, e sono rientrati ai valori basali dopo interruzione della terapia o con trattamento continuato.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Questo medicinale e' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Le donne in eta' fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Gravidanza. Rosuvastatina: dal momento che il colesterolo e glialtri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per l o sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull'animale hanno fornito evidenze limitate di tossicita' riproduttiva. Se una paziente in terapia con questo farmaco risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Ezetimibe. Non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale. Allattamento. Rosuvastatina: rosuvastatina e' escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull'escrezione della rosuvastatina nel latte materno umano. Ezetimibe. Studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se ezetimibe e' escreto nel latte materno. Fertilita': non sono disponibili dati derivanti da studi clinici sugli effetti dell'ezetimibe sulla fertilita' umana. L'ezetimibe non ha mostrato effetti sullafertilita' nei ratti maschio o femmina.