ROZETIMAD*30CPR 10MG+10MG

ROZETIMAD COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze modificatrici dei lipidi; inibitori della HMG-CoA reduttasi in associazione con altre sostanze modificatrici dei lipidi.

PRINCIPI ATTIVI

Rozetimad 5 mg/10 mg compresse: ogni compressa contiene 5 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato 243,89 mg. Rozetimad 10 mg/10 mg compresse: ogni compressa contiene 10 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipiente con effetto noto: lattosio monoidrato 238,39 mg. Rozetimad 20 mg/10 mg compresse: ogni compressa contiene 20 mg di rosuvastatina (come sale di calcio) e 10 mg di ezetimibe. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato 228,29 mg. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato; cellulosa microcristallina tipo 102; cellulosa microcristallina tipo 101; croscaramellosa sodica; crospovidone; povidone; sodio laurilsolfato; magnesio stearato.

ECCIPIENTI

Trattamento dell'ipercolesterolemia: Rozetimad e' indicato come aggiunta alla dieta per il trattamento dell'ipercolesterolemia primaria, e come terapia sostitutiva in pazienti adulti adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio come in una combinazione a dosaggio fisso, ma come prodotti separati. Rozetimad e' indicato per ridurre il rischio di eventi cardiovascolari come terapia sostitutiva in pazienti con malattia coronarica (CHD) e storia di sindrome coronarica acuta (ACS), che sono adeguatamente controllati con i singoli principi attivi somministrati contemporaneamente allo stesso dosaggio come in una combinazione a dosaggiofisso, ma come prodotti separati.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Rozetimad compresse e' controindicato: in pazienti con ipersensibilita' ai principi attivi rosuvastatina ed ezetimibe o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; in pazienti con malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasisieriche oltre 3 volte il limite superiore di normalita' (ULN); in pa zienti con compromissione renale grave (clearance della creatinina <30ml/min); in pazienti con miopatia; in pazienti trattati contemporanea mente con ciclosporina; durante la gravidanza e l'allattamento e nelledonne in eta' fertile che non usano idonee misure contraccettive. (ve dere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2).

POSOLOGIA

Posologia. Rozetimad e' indicato in pazienti adulti la cui ipercolesterolemia e' adeguatamente controllata con preparazioni monocomponenti somministrate separatamente alla stessa dose della combinazione raccomandata. il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipolipidica appropriata, che deve essere mantenuta anche durante il trattamento. Rozetimad compresse non e' adatto per la terapia iniziale. L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto e' possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Un aggiustamento della dose puo' essere effettuatodopo 4 settimane di terapia, laddove necessario. La dose giornaliera raccomandata e' di una compressa al giorno assunto con o senza cibo. Rozetimad non e' indicato per quei pazienti che richiedono un dosaggio di 40 mg di rosuvastatina. Deve essere assunto almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante di acidi biliari. Popolazione pediatrica La sicurezza e l'efficacia di Rozetimad nei soggetti di eta' inferiore a 18 anni non e' stata ancora stabilita. I dati al momento disponibili sono descritti nei paragrafi 4.8, 5.1 e 5.2 ma non puo' essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Anziani Nei pazienti con eta' superiore a 70 anni, la dose iniziale raccomandata e' di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). L'inizio del trattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggio corretto e' possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Dosaggio in pazienti con insufficienza renale Non e' necessario alcun aggiustamento della dose in pazienticon compromissione renale lieve o moderato. Nei pazienti con compromi ssione renale moderata (clearance della creatinina < 60 ml/min) la dose iniziale raccomandata e' di 5 mg. La combinazione a dosaggio fisso non e' adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose. L'uso di Rozetimad in pazienti con danno renale grave e' controindicato a tutte le dosi (vedere paragrafi 4.3 e 5.2). Dosaggio in pazienti con compromissione della funzionalita' epatica Non e' richiesto alcun aggiustamento di dosaggio nei pazienti con lieve insufficienza epatica (punteggio Child-Pugh da 5 a 6). Il trattamento con Rozetimad none' raccomandato nei pazienti con insufficienza epatica moderata (punt eggio Child-Pugh da 7 a 9) o grave (punteggio Child-Pugh superiore a 9), (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Rozetimad e' controindicato nei pazienti con malattia epatica in fase attiva (vedere paragrafo 4.3). Etnia Un'aumentata esposizione sistemica di rosuvastatina e' stata osservatanei soggetti asiatici (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). In questi pazient i la dose iniziale raccomandata e' di 5 mg. L'assocIazione a dosaggio fisso non e' adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose. Polimorfismi genetici E' noto che specifici tipi di polimorfismi genetici possono portare ad un aumento dell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafo 5.2). Per quei pazienti che hanno questispecifici tipi di polimorfismi, e' raccomandata una dose giornaliera piu' bassa di Rozetimad. Dosaggio nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia La dose iniziale raccomandata per i pazienti con fattori predisponenti alla miopatia e' di 5 mg di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). La combinazione a dosaggio fisso non e' adatta per una terapia iniziale. I preparati monocomponenti devono essere utilizzati per iniziare il trattamento o per modificare la dose. Terapia concomitante La rosuvastatina e' un substrato per diverse proteine di trasporto(ad es. OATP1B1 e BCRP). Il rischio di miopatia (inclusa la rabdomiol isi) e' maggiore quando Rozetimad viene somministrato in concomitanza con determinati medicinali, che possono aumentare la concentrazione plasmatica di rosuvastatina a causa delle interazioni con queste proteine trasportatrici (ad es. ciclosporina e certi inibitori delle proteasiche includono combinazioni di ritonavir con atazanavir, lopinavir, e/ o tipranavir; vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Quando possibile, devono essere presi in considerazione medicinali alternativi, e, se necessario,la temporanea interruzione della terapia con Rozetimad. In situazioni in cui la co-somministrazione di questi medicinali con Rozetimad e' i nevitabile, il beneficio e il rischio del trattamento concomitante e gli adeguamenti del dosaggio di rosuvastatina devono essere consideraticon attenzione (vedere paragrafo 4.5). Modo di somministrazione Per u so orale. Rozetimad compresse deve essere assunto una volta al giorno,alla stessa ora, a stomaco vuoto o pieno. La compressa deve essere in ghiottita intera con un bicchiere d'acqua.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce. Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolaredi conservazione.

AVVERTENZE

Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, ad es. mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Casi di miopatia e rabdomiolisi sono stati riportati anche con la somministrazione di ezetimibe nella fase post-marketing. Sono stati riportati casi molto rari di rabdomiolisi con l'uso di ezetimibe in monoterapia e con l'aggiunta di ezetimibe ad altri agenti noti per aumentare il rischio di questa patologia. Se si sospetta un caso di miopatia in base a sintomi muscolari o essa viene confermata dai livelli di creatinchinasi, ezetimibe, statina e qualunque agente conosciuto per essere associato con alti rischi di rabdomiolisi, deve essere interrotto immediatamente. I pazienti sono invitati a riportare prontamente qualunque doloremuscolare inspiegato, indolenzimento o debolezza (vedere paragrafo 4. 8). Dosaggio della creatinchinasi: il dosaggio della creatinchinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attivita' fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa confondere l'interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN, oltre 5 volte il limite superiore alla norma), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Qualora tale test confermasse un valore basale di CK > 5xULN il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento. Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, PF/RSE deve essere prescritto con cautela in pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: danno renale; ipotiroidismo; storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie; storia pregressa di tossicita' muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati; abuso di alcool; eta' > 70 anni; casi in cui si puo' verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere 5.2); uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamentodeve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed e' racc omandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al baseline (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento. Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre.In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattam ento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN), o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono <= 5xULN). Nei pazienti asintomatici non e' necessario il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata( Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il tratt amento con statine, inclusa la rosuvastatina. L'IMNM e' caratterizzataclinicamente da debolezza muscolare prossimale e da creatinchinasi si erica elevata, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. La somministrazione contemporanea di rosuvastatina ed altri farmaci in un piccolo numero di pazienti trattati negli studi clinici, non ha evidenziato un aumento degli effetti a carico della muscolatura scheletrica. Tuttavia, nei pazienti sottoposti a terapia con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi somministrati insieme a derivatidell'acido fibrico, compreso gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotin ico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi, si e' registrato un aumento dell'incidenza di miosite e di miopatia. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando viene somministrato in concomitanza con alcuni inibitori della HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Rozetimad e gemfibrozil non e' raccomandata.Il beneficio, in termini di ulteriori modifiche dei livelli lipidici, ottenibile con l'uso combinato di Rozetimad con fibrati o niacina dev e essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi che tali combinazioni comportano. Rozetimad non deve essere somministrato apazienti che manifestino una condizione acuta, grave che possa essere indicativa di miopatia o predisporre allo sviluppo di insufficienza r enale secondaria a rabdomiolisi (per esempio sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti a carico del fegato: in studi clinici controllati in cui i pazienti venivano trattati con ezetimibe ed una statina, sono stati osservati aumenti consecutivi delle transaminasi (>= 3 volte il limite superiore della norma [UNL]). Si raccomanda di eseguire un test di funzionalita' epatica 3 mesi dopo l'inizio del trattamento con rosuvastatina. Il trattamento conla rosuvastatina deve essere interrotto o la dose ridotta se il livel lo delle transaminasi sieriche risulta essere 3 volte maggiore il normale limite superiore. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria, causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, la patologia primaria deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Rozetimad. Rozetimad non e' raccomandato nei pazienti con moderata o grave insufficienza epatica in quanto gli effetti dell'aumento dell'esposizione ad ezetimibe non sono noti (vedere paragrafo 5.2). Effetti a carico del rene. In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, e' stata osservata proteinuria, per lo piu' di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urinee che nella maggior parte dei casi e' stata transitoria e intermitten te. La proteinuria non e' risultata predittiva di danno renale acuto oprogressivo (vedere paragrafo 4.8). Acido fusidico. Rozetimad compres se non deve essere somministrato insieme a formulazioni sistemiche a base di acido fusidico o entro 7 giorni dall'interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l'uso di acido fusidico e' considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere sospeso durante la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati segnalati casi di rabdomiolisi (alcuni fatali) in pazienti che hanno ricevuto una combinazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati di consultare immediatamente il medico in caso di sintomi di debolezza muscolare, dolore o sensibilita'. La terapia con statine puo' essere reintrodotta sette giorni dopol'ultima dose di acido fusidico.

INTERAZIONI

Controindicazioni. Ciclosporina: durante il trattamento concomitante con rosuvastatina e ciclosporina i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere paragrafo 4.3). Rozetimad e' controindicato nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante di rosuvastatina e di ciclosporina non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. In uno studio su otto pazienti post-trapianto renale con clearance della creatinina >50 ml/min a dosaggi stabili di ciclosporina, la somministrazione di una dose singola di 10 mg di ezetimibe ha dato luogo ad un incremento di 3,4 volte (range 2,3 - 7,9 volte) della AUC media per l'ezetimibe totale rispetto ad una popolazione sana di controllo proveniente da un altro studio (n=17) trattata solo con ezetimibe. In uno studiodifferente, un paziente con trapianto renale con insufficienza renale grave in terapia con ciclosporina e con diversi altri medicinali, ha mostrato un'esposizione all'ezetimibe totale superiore di 12 volte a quella dei relativi controlli trattati con ezetimibe da solo. In uno studio di crossover a due periodi su 12 individui sani la somministrazione giornaliera di 20 mg di ezetimibe per 8 giorni con una dose singoladi 100 mg di ciclosporina al settimo giorno ha dato luogo ad un aumen to medio del 15% della AUC della ciclosporina (intervallo compreso trauna diminuzione del 10% ed un aumento del 51%) rispetto ad una dose s ingola di 100 mg di ciclosporina assunta da sola. Non e' stato condotto uno studio controllato sull'effetto della somministrazione concomitante di ezetimibe sull'esposizione alla ciclosporina in pazienti con trapianto renale. Combinazioni non raccomandate Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l'esatto meccanismo dell'interazione, l'uso concomitante degli inibitori delle proteasi puo' aumentare fortemente l'esposizione a rosuvastatina. Per esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea nei volontari sani di 10 mg di rosuvastatina ed una combinazione di due inibitori delle proteasi (300mg di atazanavir/100 mg di ritonavir) e' stata associata con un aumen to approssimativo rispettivamente di tre volte e sette volte dell'AUC e della C max di rosuvastatina allo steady-state. L'uso concomitante di rosuvastatina e alcune combinazioni di inibitori delle proteasi puo'essere preso in considerazione dopo un'attenta valutazione degli aggi ustamenti della dose di rosuvastatina sulla base dell'aumento previstodell'esposizione alla rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 ). L'associazione non e' adatta per una terapia iniziale. L'inizio deltrattamento o l'aggiustamento della dose, se necessario, deve essere effettuato solo con i monocomponenti e dopo aver impostato il dosaggiocorretto e' possibile il passaggio alla combinazione a dose fissa del dosaggio appropriato. Inibitori delle proteine di trasporto : la rosu vastatina e' un substrato per alcune proteine di trasporto inclusi il trasportatore di assorbimento epatico OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di PF/RSE con medicinaliche sono inibitori di queste proteine di trasporto puo' causare un au mento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4,). Gemfibrozil e altri prodotti ipolipemizzanti : l'uso concomitante di rosuvastatina e gemfibrozil ha provocato un aumento di 2 volte della C max e AUC di rosuvastatina (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studispecifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetich e rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (uguali o superiori a 1g/die) di niacina (acido nicotinico)aumentano il rischio di miopatia quando somministrati in concomitanza con inibitori della HMG-CoA reduttasi, probabilmente perche' possono dare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. Nei pazientiche assumono fenofibrato ed ezetimibe i medici devono tenere in consi derazione il possibile rischio di colelitiasi e di malattie della colecisti (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Se si sospetta la colelitiasi in un paziente trattato con ezetimibe e fenofibrato, sono indicati esami della colecisti ed il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.8). La somministrazione concomitante di fenofibrato o gemfibrozil ha aumentato moderatamente le concentrazioni totali di ezetimibe (circa 1,5 e 1,7 volte rispettivamente). La somministrazione concomitantedi ezetimibe con altri fibrati non e' stata studiata. I fibrati posso no aumentare l'escrezione di colesterolo nella bile che porta alla colelitiasi. In studi sull'animale, l'ezetimibe ha talvolta aumentato il colesterolo nella bile della colecisti ma non in tutte le specie (vedere paragrafo 5.3). Un rischio di litogenesi associato all'uso terapeutico di ezetimibe non puo' essere escluso. Acido Fusidico: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico e statine. Il meccanismo di questa interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) e' ancora sconosciuto. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) nei pazienti trattati con questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico sistemico e' necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico (vedere anche paragrafo 4.4). Altre interazioni. Antiacidi: la somministrazione contemporanea di rosuvastatina e di una sospensione di antiacidi contenente alluminio e idrossido di magnesio ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo rosuvastatina. La rilevanza clinica di tale interazione non e' stata studiata. La somministrazione concomitante di antiacidi ha diminuito il tasso diassorbimento di ezetimibe ma non ha avuto effetto sulla biodisponibil ita' di ezetimibe. Tale diminuzione di assorbimento non e' consideratasignificativa dal punto di vista clinico. Eritromicina: l'uso concomi tante di rosuvastatina e di eritromicina ha causato una diminuzione dell'AUC0-t di rosuvastatina del 20% e una diminuzione della C max del 30%. Tale interazione puo' essere causata dall'aumento della motilita' intestinale provocata dall'eritromicina. Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo dimostrano che rosuvastatina non e' ne' un inibitore ne' un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, la rosuvastatina non e' un buon substrato perquesti isoenzimi.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza. Le reazioni avverse segnalate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. Durante gli studiclinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastat ina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. In studi clinici di durata fino a 112 settimane, sono stati somministrati 10 mg di ezetimibe come monoterapia a 2.396 pazienti, con una statina a 11.308 pazienti o con fenofibrati a 185 pazienti. Le reazioni avverse sono state di solito lievi e transitorie. L'incidenza globale degli effetti indesiderati fra ezetimibe e placebo e' risultata simile. Allo stesso modo, il tasso di interruzioni dovute agli eventi avversi e' stato paragonabile fra ezetimibe e placebo. Secondo i dati disponibili 1.200 pazienti hanno assunto combinazioni di rosuvastatina ed ezetimibe in studi clinici. Come riportato nei dati pubblicati in letteratura, le reazioni avverse piu' frequenti correlate al trattamento con combinazioni di rosuvastatina ed ezetimibe in pazienti affetti da ipercolesterolemiasono l'incremento delle transaminasi epatiche, problemi gastrointesti nali e il dolore muscolare. Queste sono reazioni avverse ben note dei principi attivi. Tuttavia non puo' essere esclusa l'interazione farmacodinamica, in termini di effetti indesiderati, tra la rosuvastatina e l'ezetimibe (vedere paragrafo 5.2). Elenco delle reazioni avverse. Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate in base alla seguente convenzione: comune >=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000); molto raro (<1/10.000); non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse sulla base dei dati provenienti da studi clinici e dall'esperienza post-marketing. Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: trombocitopenia^2. Disturbi del sistema immunitario. Raro: reazionidi ipersensibilit?, incluso angioedema^2. Patologie endocrine. Comune : diabete mellito^1,2. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Non comune: diminuzione dell'appetito^3. Disturbi psichiatrici. Non nota: depressione^2,5. Patologie del sistema nervoso. Comune: mal di testa^2,4, vertigini^2; non comune: parestesia^4; molto raro: polineuropatia^2, perdita di memoria^2; non nota: neuropatia periferica^2, disturbidel sonno (compresi insonnia ed incubi)^2. Patologie vascolari. Non c omune: vampate di calore^3, ipertensione^3. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: tosse^3; non nota: dispnea^2,5. Patologie gastrointestinali. Comune: costipazione^2, nausea^2, dolore addominale^3, diarrea^3, flatulenza^3; non comune: dispepsia^3, malattia da reflusso gastroesofageo^3, nausea^3, secchezza delle fauci^4, gastrite^4; raro: pancreatite^2. Patologie epatobiliari. Raro: aumento delle transaminasi epatiche^2; molto raro: ittero^2, epatite^2; non nota: colelitiasi^5, colecistite^5. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non comune: prurito^2,4, eruzione cutanea^2,4, orticaria^2,4; non nota: sindrome di stevens- johnson^2; eritema multiforme^5. Patologie del sistema muscolo- scheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia^2,4; non comune: artralgia^3, spasmi, muscolari^3, dolore al collo^3, mal di schiena^4, debolezza muscolare^4, dolore alle estremit?^4; raro: miopatia (compresa miosite)^2, rabdomiolisi^2; non nota:miopatia necrotizzante immuno-mediata^2, disturbi tendinei, a volte c omplicati da rottura^2. Patologie renali e urinarie. Molto raro: ematuria^2. Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Molto raro: ginecomastia^2. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: astenia^2, affaticamento^3; non comune: dolore toracico^3, dolore^3, astenia^4, edema periferico^4. Esami diagnostici. Comune: incremento della alt e/o della ast^4; non comune: incremento della cpk ematica^3, incremento della gamma- glutamiltransferasi^3, test di funzionalit? epatica anomala^3. ^1 La frequenza dipendera' dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno >= 5,6 mmol/L, BMI >30kg/m^2, livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione) - per la rosuvastatina. ^2 Il profilo della reazione avversa per la rosuvastatina basato sui dati ricavati dagli studi clinici e l'esperienza post-marketing. ^3 Ezetimibe in monoterapia. Reazioni avverse osservate in pazienti trattati con ezetimibe (N=2396) e con un'incidenza maggiore del placebo (N=1159). ^4 Ezetimibe co-somministrata con una statina. Reazioni avverse osservate in pazienti con ezetimibe co-somministrata con una statina (N=11308) e con un'incidenza maggiore della statina somministrata da sola (N=9361). ^5 Ulteriori reazioni avverse dell'ezetimibe, riportate nell'esperienza post-marketing. Dal momento che tali reazioni avverse sono state segnalate in modo spontaneo, le loro frequenze reali non sono note e non possono essere valutate. Con alcune statine sono stati riportati i seguenti avversi effetti indesiderati: disfunzioni sessuali. Casi eccezionali di malattiainterstiziale polmonare, specialmente con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). Come con gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l'incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Effetti a carico del rene: in pazienti trattati con rosuvastatina e' stata riscontrata proteinuria, per lo piu' di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive per le analisi delle urine. Il passaggio delle proteine nelle urine da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre e' stato riscontrato in meno dell'1% dei pazientitalora durante il trattamento con 10 mg e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assen za o tracce a + e' stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggiorparte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente c on il proseguire della terapia. Dall'analisi dei dati provenienti da studi clinici o dall'esperienza post-marketing non e' stato identificato alcun nesso di causalita' tra proteinuria e malattia renale acuta o progressiva. Ematuria e' stata osservata in pazienti trattati con rosuvastatina e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi e' basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in part icolare alle dosi >20 mg, sono stati riportati effetti a carico della muscolatura scheletrica, es. mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose- correlato dei livelli di CK e' stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere sospeso (vedere paragrafo 4.4).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Rozetimad e' controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. Ledonne in eta' fertile devono adottare idonee misure contraccettive. G ravidanza. Rosuvastatina: dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall'inibizione dell'HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza.Gli studi sull'animale hanno fornito prove limitate di tossicita' rip roduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con Rozetimad risulta in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente sospeso. Ezetimibe: non sono disponibili dati clinici sull'uso di ezetimibe in gravidanza. Gli studi sugli animali sull'uso di ezetimibe in monoterapia non hanno mostrato alcuna evidenza di effetti nocivi diretti od indiretti sulla gravidanza, lo sviluppo embriofetale, la nascita o lo sviluppo postnatale (vedere paragrafo 5.3). Allattamento. Rosuvastatina: rosuvastatina e' escreta nel latte di ratto. Non ci sono dati disponibili sull'escrezione del rosuvastatina nel latte materno umano (vedere paragrafo 4.3). Ezetimibe: studi sui ratti hanno mostrato che l'ezetimibe viene escreto nel latte. Non e' noto se ezetimibe e' escreto nel latte materno. Fertilita': non sono disponibili dati di studi clinici sugli effetti dell'ezetimibe sulla fertilita' umana. L'ezetimibe non ha mostrato effetti sulla fertilita' nei ratti maschioo femmina (vedere paragrafo 5.3).