RXULTI*28CPR RIV 4MG

RXULTI COMPRESSE RIVESTITE CON FILM. Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Cio' permettera' la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 perinformazioni sulle modalita' di segnalazione delle reazioni avverse.

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Psicolettici.

PRINCIPI ATTIVI

RXULTI 0,25 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 0,25 mg di brexpiprazolo. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene circa 45,8 mg di lattosio (come monoidrato). RXULTI 0,5 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 0,5 mg di brexpiprazolo. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene circa45,5 mg di lattosio (come monoidrato). RXULTI 1 mg compresse rivestit e con film Ogni compressa rivestita con film contiene 1 mg di brexpiprazolo. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rivestita con film contiene circa 45,0 mg di lattosio (come monoidrato). RXULTI 2 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 2mg di brexpiprazolo. Eccipiente con effetti noti: ogni compressa rive stita con film contiene circa 44,1 mg di lattosio (come monoidrato). RXULTI 3 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 3 mg di brexpiprazolo. Eccipiente con effetti noti: ognicompressa rivestita con film contiene circa 43,1 mg di lattosio (come monoidrato). RXULTI 4 mg compresse rivestite con film: ogni compressa rivestita con film contiene 4 mg di brexpiprazolo. Eccipiente con eff etti noti: ogni compressa rivestita con film contiene circa 42,2 mg dilattosio (come monoidrato). Per l'elenco completo degli eccipienti, v edere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato; amido di mais; cellulosa microcristallina; idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione; idrossipropilcellulosa; stearato di magnesio; acqua purificata. Rivestimento della compressa: ipromellosa; talco; diossido di titanio. RXULTI 0,25 mg compresse rivestite con film: ossido di ferro E 172 (giallo, rosso,nero). RXULTI 0,5 mg compresse rivestite con film: ossido di ferro E 172 (giallo, rosso). RXULTI 1 mg compresse rivestite con film: ossido di ferro E 172 (giallo). RXULTI 2 mg compresse rivestite con film: ossido di ferro E 172 (giallo, nero). RXULTI 3 mg compresse rivestite confilm: ossido di ferro E 172 (rosso, nero).

ECCIPIENTI

RXULTI e' indicato per il trattamento della schizofrenia nei pazienti adulti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

POSOLOGIA

Posologia. La dose iniziale raccomandata per brexpiprazolo e' di 1 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4. L'intervallo della dose target raccomandata per brexpiprazolo va da 2 mg a 4 mg una volta al giorno. In base alla risposta clinica e alla tollerabilita' del paziente, ladose di brexpiprazolo puo' essere titolata a 2 mg una volta al giorno dal giorno 5 al giorno 7 e successivamente a 4 mg al giorno 8. La dos e massima giornaliera raccomandata e' di 4 mg. Passaggio da altri antipsicotici a brexpiprazolo: quando si passa da altri antipsicotici a brexpiprazolo si deve considerare una titolazione crociata graduale, coninterruzione graduale del precedente trattamento mentre si inizia la terapia con brexpiprazolo. Passaggio ad altri antipsicotici da brexpiprazolo: quando si passa ad altri antipsicotici da brexpiprazolo, non e' necessaria alcuna titolazione crociata graduale; il nuovo antipsicotico deve essere iniziato alla sua dose piu' bassa e brexpiprazolo interrotto. Occorre considerare che la concentrazione plasmatica di brexpiprazolo diminuisce gradualmente e sara' completamente eliminata in 1-2settimane. Popolazioni speciali. Anziani: non sono state stabilite la sicurezza e l'efficacia di brexpiprazolo nel trattamento della schizo frenia in pazienti di eta' pari e superiore a 65 anni (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Non e' possibile consigliare una dose minima efficace/sicura in questa popolazione. Danno renale: la dose massima raccomandatanei pazienti con danno renale da moderato a grave e' ridotta a 3 mg u na volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Compromissione epatica: la dose massima raccomandata nei pazienti con compromissione epatica moderata o grave (punteggio di ChildA-Pugh >= 7) e' ridotta a 3 mg una volta al giorno (vedere paragrafo 5.2). Metabolizzatori lenti del CYP2D6:nei pazienti noti per essere metabolizzatori lenti del CYP2D6, e' nec essario modificare il dosaggio dimezzando le dosi raccomandate. Per i metabolizzatori lenti noti del CYP2D6, durante l'assunzione di inibitori forti o moderati del CYP3A4, sono necessarie ulteriori modifiche del dosaggio fino a un quarto della dose raccomandata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Aggiustamenti posologici dovuti a interazioni: nei pazienti che assumono allo stesso tempo forti inibitori/indttori del CYP3A4 oforti inibitori del CYP2D6 sono necessari aggiustamenti della dose. S e si interrompe l'inibitore/induttore del CYP3A4 o l'inibitore del CYP2D6 puo' essere necessario riportare la dose alla dose originale (vedere paragrafo 4.5). In caso di reazioni avverse nonostante l'aggiustamento della dose di RXULTI, deve essere rivalutata la necessita' dell'uso concomitante di RXULTI e di un inibitore del CYP2D6 o di CYP3A4. Tabella 1: aggiustamenti posologici di RXULTI nei pazienti che sono metabolizzatori lenti del CYP2D6 e per l'uso concomitante con inibitori delCYP. Metabolizzatori lenti del CYP2D6. Metabolizzatori lenti noti del CYP2D6: somministrare met? della dose raccomandata. Metabolizzatori l enti noti del CYP2D6 che assumono inibitori forti/moderati del CYP3A4:somministrare un quarto della dose raccomandata. Pazienti che assumon o inibitori del CYP2D6 e/o inibitori del CYP3A4. Forti inibitori del CYP2D6: somministrare met? della dose raccomandata. Forti inibitori delCYP3A4: somministrare met? della dose raccomandata. Inibitori forti/m oderati del CYP2D6 con inibitori forti/moderati del CYP3A4: somministrare un quarto della dose raccomandata. Pazienti che assumono induttoriforti del CYP3A4: se brexpiprazolo viene utilizzato in concomitanza c on induttori forti del CYP3A4 (es. rifampicina), in un paziente stabilizzato che assume brexpiprazolo e' necessario titolare gradualmente ladose giornaliera di brexpiprazolo fino a raddoppiare la dose raccoman data nel corso di 1-2 settimane. Successivamente, se in base alla risposta clinica e' necessario regolare ulteriormente la dose, questa puo'essere aumentata fino a un massimo di tre volte la dose giornaliera r accomandata. Quando brexpiprazolo viene usato in concomitanza con induttori forti del CYP3A4, la dose giornaliera non deve superare 12 mg. E' preferibile suddividere la somministrazione di brexpiprazolo in due volte al giorno poiche' la somministrazione in una sola volta al giorno determina una fluttuazione elevata tra i livelli minimi e di picco (vedere paragrafo 4.5). Gli induttori del CYP3A4 esercitano il loro effetto in maniera dipendente dal tempo e possono essere necessarie almeno 2 settimane per raggiungere l'effetto massimo dopo l'inizio dell'assunzione. Al contrario, dopo l'interruzione, il declino dell'induzione del CYP3A4 puo' richiedere almeno 2 settimane. Popolazione pediatrica:la sicurezza e l'efficacia di brexpiprazolo nei bambini e negli adole scenti di eta' inferiore ai 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: uso orale. Le compresse rivestite con film possono essere assunte con o senza cibo.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Durante il trattamento antipsicotico, il miglioramento delle condizioni cliniche del paziente puo' richiedere da diversi giorni ad alcune settimane. I pazienti devono essere strettamente monitorati per l'interoperiodo. Idea e comportamento suicida: il verificarsi di un comportam ento suicidario e' insito nelle malattie psicotiche e nei disturbi dell'umore e in alcuni casi e' stato segnalato subito dopo l'inizio o il cambio di una terapia antipsicotica, incluso il trattamento con brexpiprazolo (vedere paragrafo 4.8). Il trattamento antipsicotico deve essere accompagnato da una stretta supervisione dei pazienti ad alto rischio. Disturbi cardiovascolari: Brexpiprazolo non e' stato valutato nei pazienti con anamnesi di infarto miocardico/cardiopatia ischemica o malattia cardiovascolare clinicamente significativa, poiche' tali pazienti sono stati esclusi dalle sperimentazioni cliniche. Brexpiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con malattia cardiovascolare documentata (anamnesi di infarto miocardico o cardiopatia ischemica, insufficienza cardiaca o anomalie della conduzione), malattia cerebrovascolare, condizioni che possono predisporre i pazienti all'ipotensione(disidratazione, ipovolemia e trattamento con medicinali antipertensi vi) o all'ipertensione (comprese le forme accelerate o maligne). Prolungamento dell'intervallo QT: nei pazienti trattati con antipsicotici puo' svilupparsi il prolungamento dell'intervallo QT. Nelle sperimentazioni cliniche, sono stati segnalati solo pochi casi non gravi di prolungamenti dell'intervallo QT associati a brexpiprazolo. Si deve prestare cautela quando si prescrive brexpiprazolo in pazienti con malattia cardiovascolare documentata, con anamnesi familiare di prolungamento dell'intervallo QT, squilibrio elettrolitico o uso concomitante con altri medicinali che si ritiene prolunghino l'intervallo QT (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Tromboembolia venosa: casi di tromboembolia venosa (TEV) sono stati riportati con farmaci antipsicotici. Dal momento che i pazienti trattati con antipsicotici presentano spesso fattori di rischio acquisiti per TEV, tutti i possibili fattori di rischio per TEV devono essere identificati prima e durante il trattamento con brexpiprazolo e devono essere adottate misure preventive. Ipotensione ortostatica e sincope: le reazioni avverse correlate all'ipotensione ortostatica possono includere capogiro, leggera confusione mentale e tachicardia. Generalmente questi rischi sono massimi all'inizio del trattamento con antipsicotici e durante l'aumento della dose. I pazienti a maggiore rischio di queste reazioni avverse (ad es. anziani) o a maggiore rischiodi sviluppare complicanze ipotensive, comprendono soggetti con disidr atazione, ipovolemia, trattamento con medicinali antipertensivi, anamnesi di malattia cardiovascolare (es. insufficienza cardiaca, infarto miocardico, ischemia, o anomalie della conduzione), anamnesi di malattia cerebrovascolare, nonche' i pazienti che sono naive agli antipsicotici. In questi pazienti, deve essere valutata una dose iniziale piu' bassa e una titolazione piu' lenta e vanno monitorati i segni vitali ortostatici (vedere paragrafo 4.2). Sindrome neurolettica maligna (SNM): in associazione al trattamento antipsicotico, incluso brexpiprazolo (vedere paragrafo 4.8), e' stato segnalato un complesso di sintomi potenzialmente fatali denominato sindrome neurolettica maligna (SNM). Le manifestazioni cliniche della SNM sono iperpiressia, rigidita' muscolare, stato mentale alterato ed evidenza di instabilita' autonomica (polsoo pressione arteriosa irregolare, tachicardia, diaforesi e disritmia cardiaca). Ulteriori segni possono includere aumento della creatinfosfochinasi, mioglobinuria (rabdomiolisi) e insufficienza renale acuta. Se un paziente sviluppa segni e sintomi indicativi di SNM, o presenta febbre alta inspiegabile senza ulteriori manifestazioni cliniche di SNM, e' necessario interrompere immediatamente brexpiprazolo. Sintomi extrapiramidali (EPS, extrapyramidal symptoms): i sintomi extrapiramidali(compresa la distonia acuta) sono effetti noti della classe degli ant ipsicotici. Brexpiprazolo deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi documentata di EPS. Discinesia tardiva: nei pazienti trattati con antipsicotici puo' svilupparsi una sindrome caratterizzata da movimenti discinetici, involontari e potenzialmente irreversibili. Sebbene la prevalenza della sindrome sembri essere massima tra gli anziani, specialmente le donne anziane, e' impossibile affidarsi alle stime di prevalenza per prevedere, all'inizio del trattamento antipsicotico,quali pazienti possono sviluppare la sindrome. Se in un paziente in t erapia con brexpiprazolo compaiono segni e sintomi di discinesia tardiva, si deve valutare la riduzione della dose o l'interruzione della somministrazione. Questi sintomi possono peggiorare temporaneamente o persino insorgere dopo l'interruzione del trattamento. Reazioni avverse cerebrovascolari: le sperimentazioni cliniche controllate con placebo su alcuni antipsicotici in pazienti anziani con demenza hanno mostratoun'incidenza maggiore di reazioni avverse cerebrovascolari (accidenti cerebrovascolari e attacchi ischemici transitori), inclusi casi fatal i, rispetto ai soggetti trattati con placebo. Pazienti anziani con psicosi correlata alla demenza: Brexpiprazolo non e' stato studiato nei pazienti anziani con demenza e non e' raccomandato per il trattamento dei pazienti anziani con demenza dato il rischio aumentato di mortalita' complessiva. Iperglicemia e diabete mellito: nei pazienti trattati con antipsicotici atipici e' stata segnalata iperglicemia, in alcuni casi estrema e associata a chetoacidosi, a coma iperosmolare oppure al decesso. I fattori di rischio che possono predisporre i pazienti alle complicanze gravi includono obesita' e anamnesi familiare di diabete. Ipazienti trattati con qualsiasi tipo di antipsicotici, incluso brexpi prazolo, devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni esintomi di iperglicemia (come polidipsia, poliuria, polifagia e debol ezza). Prima o subito dopo l'inizio del trattamento antipsicotico deveessere valutata la glicemia a digiuno. Durante il trattamento a lungo termine devono essere monitorati regolarmente i livelli glicemici per identificare l'eventuale peggioramento del controllo glicemico.

INTERAZIONI

Brexpiprazolo viene metabolizzato prevalentemente mediante CYP3A4 e CYP2D6. Potenziale per altri medicinali di influenzare Brexpiprazolo. Inibitori del CYP3A4: la co-somministrazione di ketoconazolo (200 mg duevolte al giorno per 7 giorni), un potente inibitore del CYP3A4, assie me a una singola dose orale di brexpiprazolo da 2 mg ha aumentato l'AUC di brexpiprazolo del 97% senza produrre alcuna variazione nella C max. In base ai risultati degli studi di interazione, si raccomanda di aggiustare la dose di brexpiprazolo, dimezzandola, quando brexpiprazoloviene somministrato in concomitanza di forti inibitori del CYP3A4 (it raconazolo, ketoconazolo, ritonavir e claritromicina). Induttori del CYP3A4: la co-somministrazione di rifampicina (600 mg due volte al giorno per 12 giorni), un potente induttore del CYP3A4, assieme a una singola dose orale di brexpiprazolo da 4 mg ha determinato una diminuzioneapprossimativa rispettivamente del 31% nella C max e del 73% nella AU C di brexpiprazolo. Se brexpiprazolo viene usato in concomitanza con forti induttori del CYP3A4 (ad esempio rifampicina) la dose totale giornaliera necessaria di brexpiprazolo deve essere aumentata approssimativamente del triplo rispetto alla dose raccomandata (vedere paragrafo 4.2). La somministrazione di brexpiprazolo una volta al giorno quando vengono somministrati gli induttori del CYP3A4 determina una fluttuazione elevata tra i livelli minimi e di picco, per cui e' preferibile la somministrazione suddivisa in due volte al giorno. Inibitori del CYP2D6: la co-somministrazione di una singola dose orale di brexpiprazolo da 2 mg con la chinidina (324 mg/die per 7 giorni), un potente inibitore del CYP2D6, ha aumentato l'AUC di brexpiprazolo del 94% senza produrre alcuna variazione nella C max. In base ai risultati degli studi di interazione, quando somministrato in concomitanza con forti inibitori delCYP2D6 (chinidina, paroxetina e fluoxetina), si raccomanda di aggiustare la dose di brexpiprazolo dimezzandola. In base alle stime ricavate dall'analisi della farmacocinetica di popolazione, e' prevedibile che i metabolizzatori forti di CYP2D6 che ricevono inibitori del CYP3A4e anche inibitori del CYP2D6, o i metabolizzatori deboli del CYP2D6 c he ricevono forti inibitori del CYP3A4, abbiano un aumento approssimativamente da 4 volte a 5 volte nelle concentrazioni di brexpiprazolo; in questi soggetti e' quindi raccomandato l'aggiustamento a un quarto della dose (vedere paragrafo 4.2). Potenziale di brexpiprazolo di influenzare altri medicinali: in base ai risultati degli studi in vitro, e'improbabile che brexpiprazolo determini interazioni farmacocinetiche clinicamente importanti con i medicinali metabolizzati dagli enzimi del citocromo P450. Brexpiprazolo non influisce sull'assorbimento dei medicinali che sono substrati del trasportatore della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, Breast Cancer Resistance Protein) edel trasportatore della glicoproteina P (P-gp). Si deve prestare part icolare cautela se brexpiprazolo viene somministrato insieme a medicinali noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT o squilibrio elettrolitico. Se brexpiprazolo viene somministrato insieme a medicinali noti per aumentare la creatina fosfochinasi (CPK), deve essere valutato il possibile effetto additivo con l'aumento della CPK indotto da brexpiprazolo. Interazioni farmacodinamiche: non sono attualmente disponibili informazioni sulle interazioni farmacodinamiche di brexpiprazolo. Prestare cautela quando si prescrive brexpiprazolo con altri medicinali. Considerati gli effetti primari di brexpiprazolo sul sistema nervoso centrale (SNC), prestare cautela quando brexpiprazolo viene usato in combinazione con alcol o altri medicinali attivi sul SNC che hanno reazioni avverse sovrapposte, come ad esempio la sedazione (vedere paragrafo 4.8).

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse da farmaci (ADR, adverse drug reactions) piu' spesso osservate sono state acatisia (5,6%) e aumento ponderale (3,9%). Elenco tabellare delle reazioni avverse: di seguito sono indicate le incidenze delle ADR associate alla terapia con brexpiprazolo. La tabella si basa sulle reazioni avverse segnalate nelle sperimentazioni cliniche a breve termine, controllate conplacebo, di Fase 2 e 3, con le pertinenti dosi terapeutiche (da 2 mg a 4 mg). Tutte le ADR sono elencate in base alla classificazione per sistemi e organi (CSO) e per frequenza: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravita'. Disturbi del sistema immunitario. Comune: eruzione cutanea; Non comune: angioedema orticaria tumefazione del viso. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: aumento ponderale. Disturbi psichiatrici. Non comune: tentato suicidio idea suicida; Non nota: disturbo da gioco d'azzardo comportamento impulsivo alimentazione incontrollata shopping compulsivo comportamento sessuale compulsivo. Patologie del sistema nervoso. Comune: acatisia capogiro tremore sedazione; Non comune: parkinsonismo; Non nota: crisi convulsive sindrome maligna da neurolettici (smn). Patologie cardiache. Non nota: qt dell'elettrocardiogramma, prolungato. Patologie vascolari. Non comune: tromboembolia venosa (incluse embolia polmonare e trombosi venosa profonda) ipotensione ortostatica. Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche. Non comune: tosse. Patologie gastrointestinali. Comune: diarrea nausea dolore addominale superiore; Non comune: carie dentaria flatulenza. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: dolore dorsale dolore agli arti; Non comune: mialgia; Non nota: rabdomiolisi. Condizioni di gravidanza, puerperio e perinatali. Non nota: sindrome da astinenza da sostanza d'abuso neonatale (vedere paragrafo 4.6). Esami diagnostici. Molto comune: prolattina ematica aumentata (1); Comune: creatina fosfochinasi ematica aumentata; Non comune: pressione arteriosa aumentata trigliceridi ematici aumentati enzimi epatici aumentati. (1) La classificazione della prolattina ematicaaumentata si basa sui criteri della potenziale rilevanza clinica PCR, Potentially Clinically Relevant), cioe' > 1 x limite superiore della norma (ULN, upper limit of normal).

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: i dati relativi all'uso di brexpiprazolo in donne in gravidanza non esistono o sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Brexpiprazolo non e' raccomandato durante la gravidanza e in donne in eta' fertile che non usano misure contraccettive. I neonati esposti agli antipsicotici, compreso brexpiprazolo, durante il terzo trimestre di gravidanza sono a rischio di reazioni avverse, inclusi sintomi extrapiramidali e/o di astinenza che possono variare in gravita' e durata dopoil parto. Sono stati segnalati casi di agitazione, ipertonia, ipotoni a, tremore, sonnolenza, sofferenza respiratoria e disturbi della nutrizione. Cio' significa che i neonati devono essere monitorati attentamente. Allattamento: non e' noto se brexpiprazolo o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Dati farmacodinamici/tossicologici disponibili in animali hanno mostrato l'escrezione di brexpiprazolo/metaboliti nel latte delle ratte (vedere paragrafo 5.3). Il rischio per i neonati/lattanti non puo' essere escluso. Si deve decidere se interrompere l'allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con brexpiprazolo, tenendo in considerazione il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilita': non e' stato valutato l'effetto di brexpiprazolo sulla fertilita' umana. Gli studi sugli animali hanno mostrato una fertilita' femminileridotta (vedere paragrafo 5.3).