SANDIMMUN NEORAL*50ML 100MG/ML

SANDIMMUN NEORAL 100 MG/ML SOLUZIONE ORALE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Sostanze immunosoppressori, inibitore della calcineurina.

PRINCIPI ATTIVI

1 ml di soluzione orale contiene 100 mg di ciclosporina. Eccipienti con effetti noti. Etanolo: 94,70 mg/ml. Sandimmun Neoral soluzione oralecontiene 12% v/v di etanolo (9,5% m/v). Glicole propilenico: 94,70 mg /ml. Macrogolglicerolo idrossistearato/olio di ricino poliossile-40 idrogenato: 383,70 mg/ml. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedereparagrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Alfa-tocoferolo, etanolo assoluto, glicole propilenico, mono-di-trigliceridi di olio di mais, macrogolglicerolo idrossistearato, olio di ricino, poliossile 40.

ECCIPIENTI

Indicazioni per il trapianto. Trapianto d'organo: prevenzione del rigetto del trapianto d'organo solido. Trattamento del rigetto cellulare di trapianto in pazienti che hanno ricevuto precedentemente altre terapie immunosoppressive. Trapianto di midollo osseo: prevenzione del rigetto del trapianto allogenico di midollo osseo e di cellule staminali. Profilassi o trattamento della malattia da trapianto verso ospite (graft-versus-host disease, GVHD). Indicazioni diverse dal trapianto. Uveite endogena: trattamento dell'uveite posteriore o intermedia di origine non infettiva a rischio di grave perdita della funzione visiva, in pazienti nei quali le terapie convenzionali non sono risultate efficacio provocano effetti indesiderati inaccettabili. Trattamento dell'uvei te di Behcet con ripetuti attacchi infiammatori a carico della retina nei pazienti senza manifestazioni neurologiche. Sindrome nefrosica Sindrome nefrosica steroido-dipendente e steroido-resistente dovuta a glomerulopatie primarie quali nefropatia a lesioni minime, glomerulosclerosi focale e segmentaria o glomerulonefrite membranosa. Sandimmun Neoral puo' essere usato per indurre e mantenere la remissione della malattia. Puo' essere anche usato per mantenere la remissione indotta da corticosteroidi, consentendone la sospensione. Artrite reumatoide: trattamento dell'artrite reumatoide severa in fase attiva. Psoriasi Trattamento della psoriasi grave in pazienti in cui la terapia convenzionale e' inappropriata o inefficace. Dermatite atopica: Sandimmun Neoral e' indicato nei pazienti con dermatite atopica grave quando e' richiesta una terapia sistemica.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Associazione con prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) (vedere paragrafo 4.5). Associazione con medicinali che sono substrati per la pompa di efflusso multifarmaco, glicoproteina-P o per i peptidi di trasporto degli anioni organici (OATP) e per i quali le elevate concentrazioni plasmatiche sono associate ad eventi avversi gravi e/o minacciosi per la vita, ad es.bosentan, dabigatran etexilato e aliskiren (vedere paragrafo 4.5).

POSOLOGIA

Posologia: gli intervalli posologici riportati per la somministrazioneorale devono essere intesi solo come indicazioni di riferimento. Le d osi giornaliere di Sandimmun Neoral devono essere somministrate in duedosi refratte distribuite in parti uguali durante la giornata. Si rac comanda che Sandimmun Neoral sia somministrato secondo un programma regolare per quanto riguarda l'orario e in relazione ai pasti. SandimmunNeoral deve essere prescritto solo da o in stretta collaborazione con un medico esperto in terapia immunosoppressiva e/o trapianto d'organo . Trapianto. Trapianto d'organo solido: il trattamento con Sandimmun Neoral deve iniziare entro 12 ore prima dell'intervento chirurgico con la somministrazione di una dose di 10-15 mg/kg somministrata in 2 dosirefratte. Questa dose deve essere mantenuta come dose giornaliera per 1-2 settimane dopo l'intervento ed essere ridotta gradualmente second o i protocolli di immunosoppressione locali sulla base dei livelli ematici, fino al raggiungimento di una dose di mantenimento raccomandata di circa 2-6 mg/kg somministrata in 2 dosi refratte. Quando Sandimmun Neoral e' somministrato con altri immunosoppressori (es. con corticosteroidi o come parte di una terapia triplice o quadruplice), possono essere impiegate dosi piu' basse (es. 36 mg/kg suddivisi in 2 dosi refratte per il trattamento iniziale). Trapianto di midollo osseo: la dose iniziale deve essere somministrata il giorno precedente il trapianto. Nella maggior parte dei casi, per questo scopo si preferisce usare Sandimmun concentrato per soluzione per infusione. La dose raccomandata per via endovenosa e' 3-5 mg/kg/die. L'infusione e' mantenuta allo stesso livello di dose nel periodo immediatamente successivo al trapianto per una durata non superiore a 2 settimane, prima di passare alla terapia di mantenimento per via orale con Sandimmun Neoral alla dose giornaliera di circa 12,5 mg/kg in 2 somministrazioni refratte. Il trattamento di mantenimento deve essere protratto per almeno 3 mesi (e preferibilmente per 6 mesi) prima di ridurre la dose gradualmente a zero entro 1 anno dopo il trapianto. Qualora la terapia iniziale sia effettuatacon Sandimmun Neoral, la dose giornaliera raccomandata e' 12,5-15 mg/ kg suddivisa in 2 somministrazioni refratte, a partire dal giorno prima del trapianto. In presenza di disturbi gastrointestinali che potrebbero ridurre l'assorbimento del farmaco, possono essere necessarie dosimaggiori di Sandimmun Neoral o l'uso di Sandimmun per via endovenosa. In alcuni pazienti, dopo la sospensione del trattamento con ciclospor ina puo' instaurarsi una GVHD, ma di solito si ottiene una risposta favorevole con la ripresa della terapia. In questi casi si deve somministrare una dose di carico iniziale di 10-12,5 mg/kg, seguita dalla somministrazione giornaliera per via orale della dose di mantenimento che e' risultata adeguata in precedenza. Basse dosi di Sandimmun Neoral devono essere impiegate per il trattamento di una lieve GVHD di tipo cronico. Indicazioni diverse dal trapianto. Quando Sandimmun Neoral e' utilizzato in indicazioni note diverse dal trapianto, devono essere rispettate le seguenti precauzioni di carattere generale: prima di iniziare il trattamento deve essere determinato accuratamente il valore pre-trattamento della funzionalita' renale mediante almeno due determinazioni. La velocita' di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), calcolata mediante l'utilizzo della formula MDRD, puo' essere utilizzata negli adulti per stimare la funzionalita' renale e deve essere utilizzata unaformula appropriata per valutare la eGFR nei pazienti pediatrici. Poi che' Sandimmun Neoral puo' compromettere la funzione renale, e' necessario valutare frequentemente la funzione renale. Se la eGFR diminuiscedi oltre il 25% rispetto al valore basale in piu' di una misurazione, la dose di Sandimmun Neoral deve essere ridotta del 25-50%. Se la dim inuzione della eGFR rispetto al basale supera il 35%, si deve prenderein considerazione un'ulteriore riduzione della dose di Sandimmun Neor al. Queste raccomandazioni si applicano anche se i valori del pazienterimangono entro l'intervallo di normalita' del laboratorio. Se entro un mese la riduzione del dosaggio non e' efficace nel migliorare la eGFR, il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere interrotto (vedereparagrafo 4.4). E' necessario il controllo regolare della pressione a rteriosa. Prima di iniziare la terapia e' necessaria la determinazionedella bilirubina e dei parametri che valutano la funzione epatica, du rante il trattamento si raccomanda un attento monitoraggio. Determinazioni dei lipidi sierici, potassio, magnesio e acido urico sono consigliabili prima del trattamento e periodicamente durante il trattamento. Il controllo occasionale dei livelli ematici di ciclosporina puo' essere importante nelle indicazioni diverse dal trapianto, ad es. quando Sandimmun Neoral e' somministrato in associazione a sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o nel caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumentata intolleranza al farmaco che si manifesta come disfunzione renale). La via orale e' la normale via di somministrazione. Se si usa il concentrato per soluzione per infusione, si deve prestare particolare attenzionealla somministrazione per via endovenosa di un dosaggio adeguato corr ispondente al dosaggio somministrato per via orale. Si raccomanda di consultarsi con un medico esperto nell'uso della ciclosporina. Ad eccezione di pazienti con uveite endogena con rischio per la vista e di bambini con sindrome nefrosica, la dose totale giornaliera non deve mai superare 5 mg/kg. Per il trattamento di mantenimento si deve determinare su base individuale la minima dose efficace e ben tollerata. Il trattamento con Sandimmun Neoral deve essere interrotto nei pazienti che, entro un dato intervallo di tempo (vedere sotto per informazioni specifiche), non raggiungono una risposta adeguata o nei quali la dose efficace non e' compatibile con le norme per la sicurezza del trattamento.Uveite endogena: per indurre la remissione si raccomanda di iniziare con 5 mg/kg/die per via orale suddivisi in 2 somministrazioni fino al raggiungimento della remissione dell'infiammazione attiva dell'uvea e del miglioramento dell'acuita' visiva. In casi refrattari, la dose puo' essere aumentata a 7 mg/kg/die per un limitato periodo. Per ottenerela remissione iniziale o per controllare attacchi infiammatori ocular i, possono essere somministrati in concomitanza corticosteroidi per via sistemica a dosi giornaliere di 0,2-0,6 mg/kg di prednisone o di altri corticosteroidi qualora il solo Sandimmun Neoral non sia sufficiente a controllare la situazione. Dopo 3 mesi il dosaggio dei corticosteroidi puo' essere ridotto alla minima dose efficace.

CONSERVAZIONE

Sandimmun Neoral soluzione orale deve essere conservato tra 15 gradi Ce 30 gradi C, ma non al di sotto di 20 gradi C per piu' di 1 mese in quanto contiene componenti oleosi di origine naturale che tendono a solidificare a basse temperature. Al di sotto di 20 gradi C puo' presentarsi una formazione gelatinosa, che e' comunque reversibile quando conservata a temperature fino a 30 gradi C prima dell'uso. Si possono osservare anche leggeri flocculi e un lieve sedimento. Questi fenomeni non compromettono l'efficacia e la sicurezza del prodotto; il dosaggio mediante la pipetta risulta comunque preciso. Per le condizioni di conservazione dopo la prima apertura del medicinale, vedere paragrafo 6.3.

AVVERTENZE

Supervisione del medico: Sandimmun Neoral deve essere prescritto solo da medici specialisti che abbiano esperienza di terapia immunosoppressiva e che possano garantire un adeguato follow-up, che include regolari visite mediche complete, misurazione della pressione arteriosa e controlli dei parametri di sicurezza di laboratorio. I pazienti sottoposti a trapianto che ricevono questo medicinale devono essere seguiti da centri attrezzati con laboratori adatti e personale medico di supportoadeguato. Il medico responsabile della terapia di mantenimento deve r icevere le informazioni complete per il monitoraggio del paziente. Linfomi e altre neoplasie: come altri immunosoppressori, la ciclosporina aumenta il rischio di insorgenza di linfomi e altre neoplasie maligne,in particolare quelle della cute. L'aumento del rischio sembra essere correlato al grado e alla durata dell'immunosoppressione piuttosto ch e all'uso di agenti specifici. Per questo motivo un regime di trattamento comprendente diversi immunosoppressori (ciclosporina inclusa) deveessere usato con attenzione in quanto puo' portare a patologie linfop roliferative e neoplasie d'organo, alcune delle quali con esito mortale. A causa del potenziale rischio di neoplasie maligne cutanee, i pazienti in trattamento con Sandimmun Neoral, in particolare quelli in trattamento per psoriasi o dermatite atopica, devono essere avvisati di evitare l'esposizione eccessiva al sole senza protezione e non devono essere esposti contemporaneamente a raggi ultravioletti B o a fotochemioterapia con PUVA. Infezioni: come altri immunosoppressori, la ciclosporina predispone i pazienti allo sviluppo di diverse infezioni batteriche, micotiche, parassitarie e virali, spesso con patogeni opportunisti. In pazienti trattati con ciclosporina e' stata osservata l'attivazione di infezioni latenti da poliomavirus che possono condurre a nefropatia associata a poliomavirus (PVAN), soprattutto nefropatia da virus BK (BKVN) o a leucoencefalopatia progressiva multifocale (PML) associata a virus JC. Queste condizioni sono spesso correlate ad una elevata carica immunosoppressiva totale e devono essere prese in considerazione nella diagnosi differenziale di pazienti immunosoppressi con funzione renale in deterioramento o sintomi neurologici. Sono stati riportatiesiti gravi e/o fatali. Devono essere impiegate strategie profilattic he e terapeutiche efficaci, in modo particolare in pazienti sottopostia terapia immunosoppressiva multipla a lungo termine. Tossicita' rena le: una complicazione frequente e potenzialmente grave, un aumento della creatinina sierica e dell'urea, puo' insorgere durante la terapia con Sandimmun Neoral. Queste alterazioni funzionali sono dosedipendentie sono inizialmente reversibili, rispondendo di solito a una riduzion e della dose. Durante il trattamento a lungo termine, alcuni pazienti possono sviluppare alterazioni strutturali del rene (es. fibrosi interstiziale), per le quali, nei pazienti sottoposti a trapianto di rene, deve essere formulata una diagnosi differenziale con il rigetto nel trapianto di rene. Pertanto e' richiesto un controllo frequente della funzionalita' renale secondo le linee guida locali per l'indicazione in questione (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Epatotossicita': Sandimmun Neoral puo' determinare anche aumenti dose-dipendenti, reversibili della bilirubinemia e degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicita'e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnala zioni includevano pazienti con co-morbidita' significative, condizionisottostanti ed altri fattori confondenti incluse complicanze infettiv e e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.8). E' necessario un controllo accurato dei parametri di valutazione della funzionalita' epatica e i valori anormali possono richiedere la riduzione del dosaggio (vedere paragrafi 4.2 e5.2). Anziani (65 anni e oltre): nei pazienti anziani la funzionalita ' renale deve essere monitorata con particolare attenzione. Monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina (vedere paragrafo 4.2): quando Sandimmun Neoral e' utilizzato nei pazienti trapiantati, il monitoraggio routinario dei livelli ematici di ciclosporina e' una importante misura di sicurezza. Per il monitoraggio dei livelli ematici di ciclosporina nel sangue intero e' preferibile l'impiego di metodi basati su anticorpi monoclonali specifici (determinazione del farmaco immodificato); puo' essere anche usato un metodo HPLC, in grado anch'esso di determinare il farmaco immodificato. Se viene utilizzato il plasma o il siero, deve essere seguito un protocollo standard di separazione (tempo etemperatura). Per il monitoraggio iniziale dei pazienti sottoposti a trapianto di fegato, per assicurare un dosaggio che fornisca una adeguata immunosoppressione, si deve usare l'anticorpo monoclonale specifico, o effettuare determinazioni contemporanee impiegando sia l'anticorpo monoclonale specifico che quello non specifico. Nei pazienti non trapiantati si raccomanda il monitoraggio occasionale dei livelli ematicidi ciclosporina, ad es. quando Sandimmun Neoral e' somministrato in a ssociazione a sostanze che possono interferire con la farmacocinetica della ciclosporina o in caso di risposta clinica insolita (ad es. mancanza di efficacia o aumento dell'intolleranza al farmaco che si manifesta anche come disfunzione renale). E' necessario tenere presente che la concentrazione di ciclosporina nel sangue, nel plasma o nel siero e' soltanto uno dei molti fattori che contribuiscono allo stato clinicodel paziente. I risultati devono quindi essere impiegati solo come gu ida alla determinazione del dosaggio, insieme agli altri parametri clinici e di laboratorio. Ipertensione: durante la terapia con Sandimmun Neoral, e' necessario controllare regolarmente la pressione arteriosa.In caso si manifesti ipertensione, deve essere adottata un'adeguata t erapia antipertensiva. Si deve preferire un medicinale antipertensivo che non interferisca con la farmacocinetica della ciclosporina, es. isradipina (vedere paragrafo 4.5). Aumento dei lipidi ematici: poiche' e' stato riportato che Sandimmun Neoral induce un lieve aumento reversibile dei lipidi ematici, e' consigliabile valutarne i livelli prima del trattamento e dopo il primo mese di terapia. In caso di aumento, si deve considerare l'assunzione di una dieta ipolipidica e, se necessario, la riduzione del dosaggio di ciclosporina. Iperkaliemia: la ciclosporina aumenta il rischio di iperkaliemia, soprattutto in pazienti con disfunzione renale.

INTERAZIONI

Interazioni con medicinali: dei diversi farmaci che interagiscono con la ciclosporina, vengono di seguito elencati quelli per cui sono stateadeguatamente comprovate le interazioni e che determinano conseguenze cliniche. E' noto che vari farmaci sono in grado di aumentare o dimin uire le concentrazioni plasmatiche o ematiche di ciclosporina, agendo per inibizione competitiva o induzione degli enzimi coinvolti nel suo metabolismo, in particolare il CYP3A4. La ciclosporina e' anche un inibitore del CYP3A4, glicoproteina-P trasportatore di efflusso multifarmaco e proteine trasportatori di anioni organici (OATP) e puo' aumentare i livelli plasmatici di farmaci concomitanti che sono substrati dello stesso enzima e/o del trasportatore. Medicinali noti per ridurre o aumentare la biodisponibilita' della ciclosporina: nei pazienti trapiantati si devono misurare frequentemente i livelli di ciclosporina e, senecessario, correggerne il dosaggio, in particolare durante l'inizio o la sospensione di medicinali somministrati in concomitanza. Nei pazienti non sottoposti a trapianto, il rapporto tra livelli ematici ed effetti clinici e' meno consolidato. Qualora vengano somministrati in concomitanza a ciclosporina medicinali noti per aumentarne i livelli, potrebbero essere piu' appropriati una frequente valutazione della funzione renale ed un attento monitoraggio degli effetti collaterali correlati alla ciclosporina rispetto alla determinazione dei livelli ematici. Medicinali che diminuiscono i livelli di ciclosporina: e' atteso chetutti gli induttori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P diminuiscano i livelli di ciclosporina. Esempi di medicinali che diminuiscono i li velli di ciclosporina sono: barbiturici, carbamazepina, oxcarbazepina,fenitoina; nafcillina, sulfadimidina e.v; probucolo, orlistat, hyperi cum perforatum (erba di San Giovanni), ticlopidina, sulfinpirazone, terbinafina, bosentan. I prodotti contenenti Hypericum perforatum (erba di San Giovanni) non devono essere usati in concomitanza con SandimmunNeoral a causa del rischio di diminuzione dei livelli ematici di cicl osporina e quindi di riduzione dell'effetto (vedere paragrafo 4.3). Rifampicina induce il metabolismo intestinale ed epatico della ciclosporina. Durante la somministrazione concomitante potrebbe essere necessario aumentare le dosi di ciclosporina di 3-5 volte. Octreotide diminuisce l'assorbimento orale della ciclosporina quindi puo' essere necessario un aumento del 50% della dose di ciclosporina o un passaggio alla somministrazione endovenosa. Medicinali che aumentano i livelli di ciclosporina: tutti gli inibitori del CYP3A4 e/o della glicoproteina-P possono portare ad un aumento dei livelli di ciclosporina. Esempi sono: Nicardipina, metoclopramide, contraccettivi orali, metilprednisolone (dosi elevate), allopurinolo, acido colico e derivati, inibitori della proteasi, imatinib, colchicina, nefazodone. Antibiotici macrolidi: Eritromicina puo' aumentare di 4-7 volte l'esposizione alla ciclosporina, talvolta causando nefrotossicita'. E' stato riportato che la claritromicina raddoppi l'esposizione alla ciclosporina. Azitromicina aumenta ilivelli di ciclosporina di circa il 20%. Antimicotici azolici: Ketoco nazolo, fluconazolo, itraconazolo e voriconazolo possono aumentare di piu' del doppio l'esposizione alla ciclosporina. Verapamil aumenta le concentrazioni ematiche di ciclosporina di 2-3 volte. La somministrazione concomitante di telaprevir ha determinato un aumento di circa 4,64volte dell'esposizione normalizzata a dosi di ciclosporina (AUC). Ami odarone aumenta sensibilmente la concentrazione plasmatica della ciclosporina contemporaneamente ad un aumento della creatinina sierica. Questa interazione puo' verificarsi molto tempo dopo la sospensione dell'amiodarone a causa della sua emivita molto lunga (circa 50 giorni). E'stato riportato che danazolo aumenta le concentrazioni ematiche di ci closporina di circa il 50%. Diltiazem (a dosi di 90 mg/die) puo' aumentare le concentrazioni plasmatiche di ciclosporina fino al 50%. Imatinib puo' aumentare l'esposizione alla ciclosporina e la C max di circa il 20%. Interazioni con il cibo: e' stato riportato che la contemporanea assunzione di pompelmo e di succo di pompelmo aumenta la biodisponibilita' della ciclosporina. Associazioni con rischio aumentato di nefrotossicita' Deve essere posta attenzione nel somministrare ciclosporina in associazione con altri principi attivi con effetti nefrotossici sinergici, come ad esempio: aminoglicosidi (comprese gentamicina, tobramicina), amfotericina B, ciprofloxacina, vancomicina, trimetoprim (+ sulfametossazolo); derivati dell'acido fibrico (es. bezafibrato, fenofibrato); FANS (compresi diclofenac, naproxene, sulindac); melfalan; antagonisti dei recettori H2 (es. cimetidina, ranitidina); metotrexate (vedere paragrafo 4.4). Durante l'uso concomitante di un farmaco che puo' manifestare sinergia nefrotossica, si deve effettuare un attento monitoraggio della funzione renale. Se si manifestasse una significativa alterazione della funzione renale, si deve ridurre il dosaggio del medicinale somministrato in concomitanza o valutare un trattamento alternativo. L'uso concomitante di ciclosporina e tacrolimus deve essere evitato a causa del rischio di nefrotossicita' e di interazione farmacocinetica tramite CYP3A4 e/o P-gp (vedere paragrafo 4.4). Impatto della terapia DAA La farmacocinetica della ciclosporina puo' essere influenzata da cambiamenti nella funzionalita' epatica durante la terapia DAA, correlata alla clearance del virus HCV. Un attento monitoraggio e un potenziale aggiustamento della dose di ciclosporina sono giustificati per garantire una continua efficacia. Effetti della ciclosporina su altri farmaci: la ciclosporina e' un inibitore del CYP3A4, della pompa diefflusso multifarmaco glicoproteina-P (Pgp) e delle proteine di trasp orto di anioni organici (OATP). La somministrazione concomitante di ciclosporina e di farmaci che sono substrati di CYP3A4, P-gp e di OATP puo' aumentare i livelli plasmatici dei medicinali somministrati in concomitanza che sono substrati di questo enzima e/o trasportatore. Alcuni esempi sono elencati di seguito: la ciclosporina puo' ridurre la clearance di digossina, colchicina, inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine) e etoposide. Se uno qualsiasi di questi medicinali viene somministrato in concomitanza con la ciclosporina, e' necessaria una attentaosservazione clinica per consentire una rilevazione precoce delle man ifestazioni tossiche dei medicinali, seguita da riduzione del dosaggioo da sospensione dei medicinali stessi. Quando sono somministrate in concomitanza a ciclosporina, il dosaggio delle statine deve essere ridotto e l'uso concomitante di alcune statine deve essere evitato secondo le raccomandazioni riportate nei rispettivi fogli illustrativi.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le principali reazioni avverse osservate in studi clinici e associate alla somministrazione di ciclosporina comprendono disfunzione renale, tremore, irsutismo, ipertensione, diarrea, anoressia, nausea e vomito. Molti effetti indesiderati associati alla terapia con ciclosporina sono dose-dipendenti e rispondono alla riduzione della dose. Nelle diverse indicazioni il profilo complessivo degli effetti collaterali e' essenzialmente lo stesso; esistono tuttavia differenze di incidenza e gravita'. A causa delle dosi inizialipiu' elevate e della maggiore durata della terapia di mantenimento ne cessaria dopo il trapianto, gli effetti indesiderati sono piu' frequenti e comunemente piu' gravi in pazienti trapiantati che in pazienti trattati per altre indicazioni. Infezioni e infestazioni: i pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio di infezioni (virali, batteriche, micotiche, parassitarie) (vedere paragrafo 4.4). Possono insorgere infezioni di tipo generalizzato e di tipo localizzato. Le infezioni preesistenti possono anche aggravarsi e la riattivazione delle infezioni da poliomavirus puo' condurre a nefropatia associata apoliomavirus (PVAN) o a leucoencefalopatia multifocale progressiva (P ML) associata a virus JC. Sono stati riportati esiti gravi e/o fatali.Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi): i pazienti in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina inclusi, sono ad aumentato rischio disviluppare linfomi o disordini linfoproliferativi e altri tumori, in particolare della pelle. La frequenza di tumori aumenta con l'intensita' e la durata della terapia (vedere paragrafo 4.4). Alcuni tumori possono avere un esito fatale. Riassunto delle reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici. Le reazioni avverse al farmaco osservatein studi clinici sono elencate sulla base della classificazione per s istemi e organi secondo MedDRA. All'interno di ciascuna classificazione per sistemi e organi, le reazioni avverse al farmaco sono elencate sulla base della frequenza, riportando la piu' frequente per prima. All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse al farmaco sono riportate in ordine decrescente di gravita'. Inoltre la corrispondente categoria di frequenza per ciascuna reazione avversa al farmaco si basa sulla seguente convenzione (CIOMS III): molto comune (>=1/10); comune (>=1/100, <1/10); non comune (>=1/1.000, <1/100); raro (>=1/10.000, <1/1.000) molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Reazioni avverse al farmaco osservate in studi clinici. Patologie del sistema emolinfopoietico. Comune: leucopenia; non comune: trombocitopenia, anemia; raro: sindrome uremica emolitica, anemia emolitica microangiopatica; nonnota*: microangiopatia trombotica, porpora trombotica trombocitopenic a. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: iperlipidemia; comune: iperglicemia, anoressia, iperuricemia, iperkaliemia, ipomagnesiemia. Patologie del sistema nervosa. Molto comune: tremore, cefalea; comune: convulsioni, parestesia; non comune: encefalopatia inclusa sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (pres), segni e sintomi quali convulsioni, confusione, disorientamento, iporeattivita' agli stimoli, agitazione, insonnia, disturbi della visione, cecita' corticale, coma, paresi e atassia cerebellare; raro: polineuropatia motoria; molto raro: edema del disco ottico, incluso papilloedema, con possibile disturbo visivo secondario ad ipertensione intracranica benigna; non nota*: emicrania. Patologie vascolari. Molto comune: ipertensione; comune: vampate. Patologie gastrointestinali. Comune: nausea, vomito, disagio/dolore addominale, diarrea, iperplasia gengivale, ulcera peptica; raro: pancreatite. Patologie epatobiliari. Comune: funzionalita' epatica anormale (vedere paragrafo 4.4); non nota*: epatotossicita' e danno epatico incluse colestasi, ittero, epatite e infarto epatico con alcuni esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Molto comune: irsutismo; comune: acne, ipertricosi; non comune: eruzioni cutanee allergiche; non nota*: dolore agli arti inferiori. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Comune: mialgia, crampi muscolari; raro: debolezza muscolare, miopatia. Patologie renali e urinarie. Molto comune: disfunzione renale (vedere paragrafo 4.4). Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella. Raro: disturbi mestruali, ginecomastia. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Comune: piressia, stanchezza; non comune: edema, aumento di peso. * Reazioni avverse riportate sulla base dell'esperienza post-marketing per le quali la frequenza e' non nota a causa della mancanza di un reale denominatore. Altre reazioni avverse sulla base dell'esperienza post-marketing: ci sono stati casi da studi clinici e segnalazioni spontanee di epatotossicita' e danno epatico inclusi colestasi, ittero, epatite ed infarto epatico in pazienti trattati con ciclosporina. La maggior parte delle segnalazioni includevano pazienti con co-morbidita' significative,condizioni sottostanti ed altri fattori confondenti comprese complica nze infettive e terapie concomitanti con potenziale epatotossico. In alcuni casi, principalmente nei pazienti trapiantati, sono stati segnalati esiti fatali (vedere paragrafo 4.4). Nefrotossicita' acuta e cronica: i pazienti in trattamento con terapie a base di inibitori della calcineurina (CNI), inclusi ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina, sono ad aumentato rischio di nefrotossicita' acuta o cronica. Ci sono state segnalazioni da studi clinici e dopo la commercializzazione associate all'uso di Sandimmun Neoral. Casi di nefrotossicita' acuta hanno riportato disturbi dell'omeostasi ionica, come iperkaliemia, ipomagnesiemia e iperuricemia. I casi che segnalano modifiche morfologiche croniche comprendono ialinosi arteriolare, atrofia tubolare e fibrosi interstiziale (vedere paragrafo 4.4). Dolore agli arti inferiori: sonostati riportati casi isolati di dolore agli arti inferiori associati all'uso della ciclosporina. Il dolore agli arti inferiori e' stato anche osservato come parte della sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina (CIPS). Popolazione pediatrica: studi clinici hanno incluso bambini da un 1 anno di eta' in poi che hanno ricevuto ciclosporina a dose standard con un profilo di sicurezza paragonabile a quello degli adulti.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicita' riproduttiva nel ratto e nel coniglio. L'esperienza con Sandimmun Neoral in donne in gravidanza e' limitata. Le donne gravide sottoposte a trapianto in trattamento con terapie immunosoppressive, ciclosporina e regimi contenenti ciclosporina compresi, sono a rischio di parto prematuro(<37 settimane). E' disponibile una casistica limitata di osservazion i su bambini di eta' fino a 7 anni circa che sono stati esposti a ciclosporina nella fase di vita uterina. In questi bambini la funzione renale e la pressione sanguigna sono risultati nella norma. Non sono tuttavia stati condotti studi adeguati e controllati in donne in gravidanza e pertanto, Sandimmun Neoral non deve essere utilizzato in gravidanza a meno che il potenziale beneficio per la madre non giustifichi il potenziale rischio fetale. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmun Neoral deve essere tenuto in considerazione nelle donne in gravidanza (vedere paragrafo 4.4). Allattamento: la ciclosporina passa nel latte materno. Anche il contenuto di etanolo delle formulazioni di Sandimmun Neoral deve essere tenuto in considerazione nelle donne che allattano (vedere paragrafo 4.4). Le madri in trattamento conSandimmun Neoral non devono allattare al seno per la potenzialita' di Sandimmun Neoral di causare gravi reazione avverse in neonati/bambini allattati al seno. Si deve decidere se astenersi dall'allattamento al seno o dall'uso del medicinale tenendo in considerazione l'importanza del medicinale per la madre. Fertilita': vi sono dati limitati in mer ito all'effetto di Sandimmun Neoral sulla fertilita' umana (vedere paragrafo 5.3).