SIMBATRIX*28CPR RIV 40MG

SIMBATRIX COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

SIMBATRIX 10 mg compresse rivestite con film, ogni compressa contiene principio attivo: simvastatina 10 mg. SIMBATRIX 20 mg compresse rivestite con film, ogni compressa contiene principio attivo: simvastatina 20 mg. SIMBATRIX 40 mg compresse rivestite con film, ogni compressa contiene principio attivo: simvastatina 40 mg. Eccipiente (i) con effettinoti: ogni compressa da 10 mg contiene 70,7 mg di lattosio monoidrato ; ogni compressa da 20 mg contiene 141,5 mg di lattosio monoidrato; ogni compressa da 40 mg contiene 282,9 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere sezione 6.1.

ECCIPIENTI

1 compressa rivestita con film da 10 mg contiene. Eccipienti: lattosiomonoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorb ico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcel lulosa, titanio diossido talco, ferro ossido giallo, fero ossido rosso. 1 compressa rivestita con filmda 20 mg contiene. Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatini zzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato,cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipr opilcel lulosa, titanio diossido talco, ferro ossido giallo. 1 compressa rivestita con film da 40 mg contiene. Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato,butilidrossianisolo, acido ascorbico, acidocitrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ip romellosa, idrossipropilcel lulosa, titanio diossido talco, ferro ossido rosso.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia: trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) come integratoredella dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapiecardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipientielencati al paragrafo 6.1. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti p ersistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravidanza e allattamento (vedere sezione 4.6). Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, vori conazolo), inibitori della proteasi dell'HIV, (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e medicinali contenenti cobicistat (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Simbatrix 40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia: l'intervallo posologico e' di 5-80 mg/die somministrati pervia orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se r ichiesti, debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia: il pazientedeve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e de ve continuare questa dieta durante il trattamento con SIMBATRIX. La dose iniziale e' abitualmente di 10 - 20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del CLDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20- 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti della dose, senecessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercoleste rolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata e' SIMBATRIX 40 mg/die alla sera. In questi pazienti SIMBATRIX deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o sequesti trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lo mitapide in concomitanza con Simbatrix, la dose di Simbatrix non deve superare 40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Prevenzione cardiovascolare: il dosaggio abituale di SIMBATRIX e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante: SIMBATRIX e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o piu' di 2 ore prima o piu' di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari.Per i pazienti che assumono Simbatrix in concomitanza a fibrati, dive rsi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato la dose di SIMBATRIX non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a SIMBATRIX, il dosaggio di SIMBATRIX non deve superare i 20 mg/die (vedere sezioni 4.4 e 4.5). Pazienti con danno renale: bnbon sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con danno renale moderato. In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Anziani: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Popolazione pediatrica: per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno unanno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare ete rozigote, la dose iniziale usuale raccomandata e' di 10/mg die, somministrata in dose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; occorre continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo posologico raccomandato e' 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata e' 40 mg/die.Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeut ico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti di dosaggio devono essere effettuati ad intervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienzacon SIMBATRIX nei bambini in eta' prepuberale e' limitata. Modo di so mministrazione: Simbatrix va somministrato per via orale. Simbatrix puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifestacon dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari associati ad innalzam enti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limitesuperiore della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomio lisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuriae si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di mi opatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. In una banca dati di studi clinici nei quali 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 pazienti (circa il 60%) dei quali arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenzadi miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/d ie, rispettivamente. In questi studi clinici, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infartodel miocardio sono stati trattati con Simbatrix 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta di questi casi di miopatia si e verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e piu' elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di Simbatrix deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspettache i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trat tati con simvastatina 80 mg per i quali e necessario un agente che interagisce, deve essere usato una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con medicinali e paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e stata approssimativamente dello 0,05 % per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24 % per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa.Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzion alita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica a simvastatina e accrescere il rischio di miopatia erabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come ris ultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T > C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T > C), che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva, hanno un'aumentata esposizione sistemica a simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa 1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele omozigote C (chiamato anche CC)trattasi con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia en tro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C(CT) e' il 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genot ipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione rischio-beneficio prima di prescrivere 80mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in c ui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione, non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: i livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Prima del trattamento: tutti i pazienti che iniziano laterapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, de vono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari non spiegabili. Le statine devono essere prescritte con cautelain pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani (eta' >= 65 anni); sesso femminile; compromissione renale; ipotiroidismo non controllato; anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari; presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; abuso di alcool. In tali situazioni, occorre valutare il rischio del trattamento in relazione al possibile beneficio, e si raccomanda un monitoraggio clinico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma), non deve essere iniziato il trattamento.

INTERAZIONI

Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi e' una interazionefarmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli p lasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche ei paragrafi 4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono som ministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascunodei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeg uati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche: la seguente tabella riassume le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti (ulteriori dettagli sono contenuti nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.4). Interazioni farmacologiche associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Agenti interagenti; potenti inibitori del cyp3a4, per es.: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'hiv (per es. nelfinavir), boceprevir telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil; raccomandazioni per la prescrizione: controindicati con simvastatina. Agenti interagenti: altri fibrati (eccetto fenofibrato); raccomandazioni per la prescrizione: non superare 10 mg/die di simvastatina. Agenti interagenti: acido fusidico; raccomandazioni per la prescrizione: non raccomandato con simvastatina. Agenti interagenti: niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die); raccomandazioni per la prescrizione: per pazienti asiatici, non raccomandata con simvastatina. Agenti interagenti: amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, elbasvir; grazoprevir; raccomandazioni per la prescrizione: non superare 20 mg/die di simvastatina. Agenti interagenti: lomitapide; raccomandazioni per la prescrizione: nei pazienti con if omozigote, non superare 40 mg/die di simvastatina. Agenti interagenti: succo di pompelmo; raccomandazioni per la prescrizione: evitare di bere succo di pompelmo quando si assume simvastatina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina. Interazioni con il CYP3A4: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione al metabolita acido della simvastatina (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione al metabolita acido. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo: sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina; pertanto l'uso con ciclosporina e controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non siastato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentar e l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con simvastatina; pertanto, l'uso con danazolo e' controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l'AUC dellasimvastatina acida di 1,9 volte, forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4).La somministrazione concomitante con gemfibrozil e' controindicata. A cido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) e ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. La co-somministrazione di questa combinazione puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Se e necessario il trattamento con acido fusidico, il trattamento con simvastatina deve essereinterrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ve dere anche paragrafo 4.4. Amiodarone: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina (vedere il paragrafo 4.4). In uno studio clinico e' stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Calcio - antagonisti. Verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4).

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post- marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere sezione 5.1). Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati comerari". Nell'HPS (vedere il paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattat i con SIMVASTATINA 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con SIMVASTATINA 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. La frequenza di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati e' risultata paragonabile (4,8% nei pazienti trattati con SIMVASTATINA 40 mg rispetto a 5,1 % nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con SIMVASTATINA 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con SIMVASTATINA 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (>= 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Disturbipsichiatrici. Molto raro: insonnia