SIMVASTATINA ABC*28CPR RIV20MG

SIMVASTATINA ABC COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Questo farmaco da 10 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene: simvastatina 10 mg. Questo farmaco da 20 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene: simvastatina 20 mg. Questo farmaco da 40 mg compresse rivestite con film. Ogni compressa contiene: simvastatina 40 mg.

ECCIPIENTI

1 compressa rivestita con film da 10 mg contiene. Eccipienti: lattosiomonoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorb ico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido giallo, ferro ossido rosso. 1 compressa rivestita con film da 20 mg contiene. Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido giallo. 1 compressa rivestita con film da 40 mg contiene. Eccipienti: lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo, acido ascorbico, acido citrico monoidrato, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, ipromellosa, idrossipropilcellulosa, titanio diossido, talco, ferro ossido rosso.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia: trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) come integratoredella dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapiecardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti; epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente; ravidanza e allattamento; somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina,, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo; in pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di questo farmaco da 40 mg.

POSOLOGIA

Posologia: l'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti della dose, se richiesti, debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimanesino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose all a sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenzialirischi. Ipercolesterolemia: il paziente deve essere posto in regime d i dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con questo farmaco. La dose iniziale e' abitualmente 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggioraccomandato e' questo farmaco 40 mg/die alla sera. In questi pazient i questo medicnale deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti nonsono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanz a con questo farmaco, la dose di questo medicinale non deve superare 40 mg/die. Prevenzione cardiovascolare: il dosaggio abituale di questo farmaco va da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senzaiperlipidemia). La terapia farmacologia puo' essere iniziata simultan eamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante: questo medicinale e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o piu' di 2 ore prima o piu' di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono questo farmaco in concomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil o fenofibrato la dose di questo medicinale non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a questo farmaco, il dosaggio di questo medicinale non deve superare i 20 mg/die. Pazienti con danno renale: non sono necessarie modificazioni della dose in pazienti con danno renale moderato. In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, somministrate con cautela. Anziani: non sono necessari aggiustamenti delladose. Popolazione pediatrica: per i bambini e gli adolescenti (ragazz i in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale usuale raccomandata e' 10 mg/die somministrata in dose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devonoessere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; occorre continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo posologico raccomandato e' 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata e' 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienza con questo farmaco nei bambini in eta' puberale e' limitata. Modo di somministrazione: questo medicinale va somministrato per via orale. Questo farmaco puo' essere somministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti deilivelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superio re della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi cono senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si so no molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, 24.747 pazienti (circa il 60%) dei quali arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente. In questi studi clinici, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto delmiocardio sono stati trattati con Simvastatina 80 mg/die (follow-up d i 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1%. Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di Simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usatouna dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco. In uno studio clinico nei quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiativi esi deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzio nalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultatodi inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es.ciclosporina) sia i n pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa 1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro unanno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: i livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati.

INTERAZIONI

Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due medicinali. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>=1 g/die). Interazioni farmacocinetiche. Effetti di altri farmaci sulla simvastatina: il seguente riassunto riassume le raccomandazioni per la prescrizione di agenti interagenti. Interazioni farmacologiche associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Agenti interagenti. Potenti inibitori del cyp3a4, per es. Itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori delle proteasi dell'hiv (per es. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil; raccomandazioni per la prescrizione: controindicati con simvastatina. Altri fibrati (eccetto fenofibrato); raccomandazioni per la prescrizione: non superare 10 mg/die di simvastatina. Acido fusidico; raccomandazioni per la prescrizione: non raccomandato con simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (>=)1 g/die); raccomandazioni per la prescrizione: per pazienti asiatici, non raccomandata con simvastatina. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, elbasvir, grazoprevir; raccomandazioni per la prescrizione: non superare 20 mg/die di simvastatina. Lomitapide; raccomandazioni per la prescrizione: nei pazienti con if omozigote, non superare 40 mg/die di simvastatina. Succo di pompelmo. Raccomandazioni per la prescrizione: evitare di bere succo di pompelmo quando si assume simvastatina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina. Interazioni con il CYP3A4: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando laconcentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori inclu dono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione al metabolita acido. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV(per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritrom icina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e'controindicata come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Se il trattamento con potenti inbitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando siassocia la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno po tenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem. Fluconazolo: sono stati segnalati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo. Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi piu' alti di simvastatina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi piu' alti di simvastatina; pertanto, l'uso con danazolo e' controindicato.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono stati registrati solo effetti indesiderati gravi oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontaneiragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causali ta', questi eventi avversi sono stati classificati come rari". Nell'HPS su 20.536 pazienti trattati con Simvastatina 40 mg/die (n = 10.269)o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragon abili fra pazienti trattati con Simvastatina 40 mg e pazienti trattaticon placebo nei 5 anni di durata media dello studio. La frequenza di interruzione del trattamento dovuta ad effetti indesiderati e' risultata paragonabile (4,8% nei pazienti trattati con questo farmaco da 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con Simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con Simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguentecriterio: molto comune (> 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comun e (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia