SIMVASTATINA ALT*28CPR RIV20MG

SIMVASTATINA ALTER COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

SIMVASTATINA ALTER 10 mg compresse rivestite con film, ogni compressa contiene principio attivo: simvastatina 10 mg. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato. SIMVASTATINA ALTER 20 mg compresse rivestite con film, ogni compressa contiene principio attivo: simvastatina 20 mg. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato. SIMVASTATINA ALTER 40 mg compresse rivestite con film, ogni compressa contiene: principio attivo: simvastatina 40 mg. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, olio di ricino idrogenato, amido pregelatinizzato, talco, magnesio stearato, ipromellosa, silice colloidale anidra, macrogol 6000, titaniodiossido, butil-idrossianisolo.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia: trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipientielencati al paragrafo 6.1; epatopatia in fase attiva o innalzamenti p ersistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente; gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6); somministrazione concomitantedi potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone) (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina, o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5)

POSOLOGIA

Posologia: l'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, debbono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari, che con il trattamento a dosi piu' basse non hanno raggiunto ilrisultato terapeutico desiderato e quando i benefici superano i poten ziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia: il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con SIMVASTATINAALTER. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 1020 mg/die somministr ato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio iniziale raccomandato e' SIMVASTATINA ALTER 40 mg/die alla sera. In questi pazienti SIMVASTATINA ALTER deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare: il dosaggio abituale di SIMVASTATINA ALTER e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologia puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra.Terapia concomitante: SIMVASTATINA ALTER e' efficace da solo o in ass ociazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono SIMVASTATINA ALTER, in concomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, il dosaggio di SIMVASTATINA ALTER non devesuperare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina , verapamil, o diltiazem in concomitanza con SIMVASTATINA ALTER, il dosaggio di SIMVASTATINA ALTER non deve superare i 20 mg/die (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Dosaggio nell'insufficienza renale: non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Uso negli anziani: non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Popolazione pediatrica. Uso nei bambini e negli adolescenti (eta' 10-17 anni): per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote la dose iniziale usuale raccomandata e' 10 mg/die in dose singola alla sera. Ibambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta stan dard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; occorre continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo posologico raccomandato e' 10-40 mg/die; la dose massima raccomandata e' 40 mg/die. Le dosi devono essere personalizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati a intervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienza con Simvastatina Alter nei bambini in eta' prepuberale e' limitata.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura inferiore ai 25 gradi C.

AVVERTENZE

Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune-Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM e' caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (ULN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. In una banca dati di studi clinici in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, con 24.747 pazienti (circa il 60%) trattati per almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die, rispettivamente.In questi studi clinici, i pazienti sono stati attentamente monitorat i e alcuni prodotti medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell' 1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspettache i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trat tati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischiodi miopatia causata da interazioni con i medicinali ed i paragrafi 4. 2, 4.3, e 4.5). Misurazione dei livelli di creatinchinasi: I livelli di creatin chinasi (CK) non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Prima del trattamento: tutti i pazienti cheiniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio dell a stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, sensibilita' o debolezza muscolari non spiegabili. Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi.Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve m isurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anziani (eta' >= 65 anni); sesso femminile; compromissione renale; ipotiroidismo non controllato; anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari; presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; abuso di alcool. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, ed in caso di trattamento si raccomanda lo stretto monitoraggio del paziente. Se il paziente ha avuto unaprecedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento c on un fibrato od una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CKsono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il lim ite superiore della norma), non deve essere iniziato il trattamento. Durante il trattamento: Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi muscolari senza causa apparente, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK (superiore a 5 volte il limite superiore della norma), in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Si deve considerare l'interruzione deltrattamento, inoltre, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fas tidio quotidiano, anche se i valori di CK risultino inferiori a 5 volte il limite superiore della norma. Si deve interrompere il trattamentoin caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo. Solo se l a sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalita', si puo' prendere in considerazione la reintroduzione della statina ol'introduzione di una statina alternativa al piu' basso dosaggio e so tto stretto monitoraggio. Un piu' alto tasso d'incidenza di miopatia e' stato riscontrato in pazienti titolati alla dose di 80 mg (vedere paragrafo 5.1).

INTERAZIONI

Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e i paragrafi 4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die) (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche:il seguente elenco riassume le raccomandazioni per la prescrizione ri guardanti i medicinali che interagiscono con simvastatina (ulteriori dettagli sono contenuti nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3, e4.4). Interazioni farmacologiche associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Medicinali che interagiscono con simvastati na; potenti inibitori del cyp3a4: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'hiv (per es. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, gemfibrozil, ciclosporina, danazolo; raccomandazioni per la prescrizione: controindicati con simvastatina. Medicinali che interagiscono con simvastatina: altri fibrati (eccetto fenofibrato); raccomandazioni per la prescrizione: non superare 10 mg/die di simvastatina. Medicinali che interagiscono con simvastatina: amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem; raccomandazioni per la prescrizione: non superare 20 mg/die di simvastatina. Medicinali che interagiscono con simvastatina: acido fusidico; raccomandazioni per la prescrizione: i pazienti devono essere tenuti sotto stretto monitoraggio. Pu? essere considerata l'interruzione temporanea del trattamento con simvastatina. Medicinali che interagiscono con simvastatina: succo di pompelmo; raccomandazioni per la prescrizione: evitare di bere succo di pompelmo quando si assume simvastatina. Effetti di altri farmaci sulla simvastatina. Interazioni con il CYP3A4: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (per es nelfinavir), boceprevir, telaprevir e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogoad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione al met abolita acido della simvastatina (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione al metabolita acido della simvastatina. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Fluconazolo: sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina; pertanto l'uso con ciclosporina e' controindicato (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con simvastatina; pertanto l'uso con danazolo e' controindicato (vedere paragrafi 4.3e 4.4). Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina aci da di 1,9 volte possibilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil e' controindicata. Amiodarone: il rischio dimiopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomita nte di amiodarone con simvastatina (vedere paragrafo 4.4). In uno studio clinico in corso e' stata segnalata miopatia nel 6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertanto, la dose di simvastatina non deve essere superiore a 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Calcio-antagonisti. Verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitantecon verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte dell'es posizione al metabolita acido presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil. Diltiazem: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di diltiazem con simvastatina 80 mg (vedere paragrafo 4.4). In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione al metabolita acido, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem. Amlodipina: i pazienti in terapia concomitante con amlodipina e simvastatina hanno un aumentato rischio di miopatia. In uno studio di farmacocinetica,la somministrazione concomitante di amlodipina ha causato un aumento di 1,6 volte nell'esposizione al metabolita acido.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso postmarketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati comerari". Nell'HPS (vedere paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati c on simvastatina 40 mg/die (n= 10.269) o placebo (n= 10.267), i profilidi sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con si mvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. La frequenza di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore dellanorma con conferma attraverso test ripetuti) nello 0,21% (n= 21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n= 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune(>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.0 00, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Patologie psichiatriche. Molto raro: insonnia