SIMVASTATINA AURO*28CPR 40MG

SIMVASTATINA AUROBINDO COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

nibitori della HMG-CoA riduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Ciascuna compressa rivestita con film contiene 10 mg di simvastatina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 20 mg di simvastatina. Ciascuna compressa rivestita con film contiene 40 mg di simvastatina. Eccipiente con effetti noti: lattosio monoidrato Una compressa rivestita con film contiene 70 mg di lattosio monoidrato. Una compressa rivestita con film contiene 140 mg di lattosio monoidrato. Una compressa rivestita con film contiene 280 mg di lattosio monoidrato. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: butilidrossianisolo (E 320), acido ascorbico (E 300), acido citrico monoidrato (E 330), cellulosa microcristallina (E 460a), amido di mais pregelatinizzato, lattosio monoidrato, magnesiostearato (E 470B). Rivestimento della compressa: ipromellosa (E 464), idrossipropilcellulosa (E 463), titanio diossido (E 171), talco (E 55 3b), ferro ossido giallo (E 172) - (Per 10/20 mg), ferro ossido rosso (E 172) - (Per 10/20/40 mg).

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia. Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote (IF omozigote) come aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare nei pazienti conmanifesta malattia cardiovascolare aterosclerotica o diabete mellito, con livelli di colesterolo sia normali che aumentati, come terapia ag giuntiva per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. Malattie epatiche in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6). Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUCdi circa 5 volte o piu') (es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazol o, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e medicinali contenenti cobicistat (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). In pazienti con IF omozigote, somministrazione concomitante di lomitapide con dosi di Simvastatina Aurobindo > di 40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia: l'intervallo del dosaggio e' di 5-80 mg al giorno per via orale somministrati in dose singola alla sera. L'aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere fatto ad intervalli di non meno di 4 settimane, sino ad un massimo di 80 mg al giorno somministrati in dosesingola alla sera. La dose di 80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardi ovascolari che non hanno raggiunto i loro obiettivi di trattamento condosi piu' basse e quando ci si aspettano benefici che prevalgano sui rischi potenziali (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia: ilpaziente deve essere sottoposto ad una dieta standard povera di coles terolo e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina Aurobindo. La dose usuale iniziale e' di 10-20 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono una forte riduzione delle LDL-C (piu' del 45%) possono iniziare con 20-40 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. L'aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose raccomandata di simvastatina e' di 40 mg al giorno somministrati alla sera. In questi pazienti Simvastatina Aurobindo deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Simvastatina Aurobindo, la dose di simvastatina non deve superare 40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4 e 4.5). Prevenzione cardiovascolare: la dose usuale di Simvastatina Aurobindo e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata contemporaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. L'aggiustamento del dosaggio, se necessario, deve essere effettuato come specificato sopra. Terapia concomitante. Simvastatina Aurobindo e' efficace da sola o in associazione con i sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve essere fatta o piu' di 2 ore prima o piu' di 4 ore dopo l'assunzione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono Simvastatina Aurobindo in concomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 10 mg/die. Nei pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazemo prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir contemporaneamente a Sim vastatina Aurobindo, la dose di Simvastatina Aurobindo non deve superare i 20 mg al giorno (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Danno renale: neipazienti con danno renale moderato non sono necessarie modifiche del dosaggio. Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance dellacreatinina <30 ml/min), dosi superiori a 10 mg al giorno devono esser e attentamente valutate e, se ritenute necessarie, introdotte con cautela. Uso nei pazienti anziani Non e' necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Popolazione pediatrica: per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post menarca daalmeno un anno, 10-17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la consueta dose iniziale raccomandata e' di 10 mg una volta al giorno la sera. Bambini e adolescenti devono essere messi a dieta standard per diminuire il colesterolo prima di iniziare il trattamento con simvastatina; questa dieta deve continuare durante il trattamento con simvastatina. Il range di dosaggio raccomandato e' 10-40 mg algiorno; la dose massima raccomandata e' 40 mg al giorno. Le dosi devo no essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato come consigliato dalle raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). L'aggiustamento deve essere fatto ad intervalli di 4 settimane o piu'. L'esperienza di simvastatina nell'eta' pre-puberale e' limitata. Modo di somministrazione: Simvastatina Aurobindo va somministrata per via orale. Simvastatina Aurobindo puo' essere somministrata come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare per la conservazione.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina, cosi' come altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, puo' causare occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore, dolorabilita' o debolezza muscolare associati a un aumento della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore del valore normale [ULN]. La miopatia talvolta si manifesta come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e si sono verificati molto raramente casi con esito fatale. Il rischio di miopatia e' aumentato da livelli elevati di attivita' inibitoria della HMG-CoA riduttasi nel plasma (cioe' livelli elevati di simvastatina e di acido simvastatinico nel plasma), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo della simvastatina e/o con le vie del trasportatore (vedere paragrafo 4.5). Come per gli altri inibitori della HMG-CoA riduttasi, ilrischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose. In uno studi o clinico nel quale 41.413 pazienti sono stati trattati con la simvastatina, 24.747 (circa il 60%) sono stati arruolati in studi con un follow-up mediano di almeno 4 anni, l'incidenza della miopatia e' stata approssimativamente lo 0,03%, lo 0,08% e lo 0,61% a 20, 40 e 80 mg al giorno rispettivamente. In questi studi, i pazienti sono stati attentamente controllati e sono stati esclusi alcuni medicinali che provocano interazioni. In uno studio clinico in cui i pazienti con una storia di infarto miocardico erano trattati con simvastatina 80 mg al giorno (follow-up medio anni 6.7), l'incidenza della miopatia era approssimativamente 1.0% in confronto allo 0.02% dei pazienti trattati con 20 mg al giorno. Approssimativamente meta' di questi casi di miopatie si sono verificati durante il primo anno di trattamento. L'incidenza della miopatia durante ogni anno successivo al trattamento era approssimativamente dello 0.1% (vedere paragrafo 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di Simvastatina Aurobindo deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con medicinali e i paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n=7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n=5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizionesistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come r isultato di inibizione dovuta a medicinali interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a una alta dose (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio relativo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C deve essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, devono essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Determinazione dei livelli di creatinchinasi La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di una qualsiasi causa alternativa plausibile di aumento della CK poiche' questo rende difficile l'interpretazione del valore. Qualora i livelli basali della CK siano significativamente elevati (>5 x ULN), i livelli devono essere misurati di nuovo dopo 5 -7 giorniper confermare i risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti ch e iniziano la terapia con la simvastatina, o ai quali la dose di simvastatina sta per essere aumentata, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare subito qualsiasi dolore muscolare, dolorabilita' o debolezza senza causa evidente. Deve essere usata cautela nei pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, deve essere misurato il livello di CK prima di iniziare il trattamento nelle seguenti situazioni: pazienti anziani (eta' >= 65 anni); genere femminile; compromissione renale; ipotiroidismo non controllato; storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari; precedente storia di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; abuso di alcol. In tali situazioni, deve essere considerato il rischio del trattamento in relazione aipossibili benefici, ed e' raccomandato un monitoraggio clinico. Se un paziente ha precedentemente sofferto di disturbi muscolari durante il trattamento con fibrati o statine, il trattamento con un farmaco dive rso appartenente alla stessa classe deve essere iniziato con cautela. Se i livelli basali di CK sono significativamente elevati (>5 x ULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento: se insorgono dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente e' in trattamento con una statina, i livelli di CK devono essere misurati. Se, in assenza di un esercizio fisico intenso, questi livelli si riscontrano essere significativamente elevati (>5 x ULN), il trattamento deve essere interrotto.

INTERAZIONI

Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe che inibiscono determinati enzimi (ad esempio CYP3A4) e/o trasportatori (per esempio OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e acido simvastatinico e possono comportare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci utilizzati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle potenziali interazioni con simvastatina e/o la potenziale alterazione di enzimi o trasportatori e possibili aggiustamenti di dose e posologia. Gli studi sulle interazioni sono stati condotti soltanto negli adulti. Interazioni farmacodinamiche.Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopat ia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, e' aumentato durante l'uso contemporaneo di fibrati. Inoltre, vi e' un'interazione farmacocinetica con il gemfibrozil che produceun aumento delle concentrazioni plasmatiche di simvastatina (vedere s otto Interazioni farmacocinetiche e paragrafi 4.3 e 4.4). Quando la simvastatina e il fenofibrato sono somministrati contemporaneamente, nonc'e' alcuna evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla so mma dei rischi individuali di ciascun medicinale. Non sono disponibilidati di farmacovigilanza e farmacocinetica adeguati per gli altri fib rati. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con simvastatina co-somministata con dosi di niacina che modificano i lipidi (>=1 g al giorno) (vedere paragrafo 4.4). Interazioni farmacocinetiche:le raccomandazioni circa la prescrizione di medicinali interagenti so no riassunte nella tabella sotto riportata (vengono forniti ulteriori dettagli nel testo; vedere anche i paragrafi 4.2, 4.3 e 4.4). Interazioni con farmaci associate ad aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi. Potenti inibitori del cyp3a4: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'hiv, (es. Nelfinavir), boceprevir, telaprevir,nefazodone, cobicistat, ciclosporin, danazol, gemfibrozil: controindi cati con la simvastatina. Altri fibrati (eccetto fenofibrato): non superare i 10 mg di simvastatina giornalieri. Acido fusidico: non raccomandato con simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (>=1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con simvastatina. Amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, elbasvir, grazoprevir: non superare i 20 mg di simvastatina giornalieri. Lomitapide: nei pazienti con if omozigote, non superare 40 mg/die di simvastatina. Daptomicina: si deve prendere in considerazione la sospensione temporanea della simvastatina neipazienti che assumono daptomicina, a meno che i benefici della sommin istrazione concomitante superino i rischi (vedere paragrafo 4.4). Succo di pompelmo: evitare l'assunzione di succo di pompelmo quando si assume la simvastatina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina Interazioni che interessano gli inibitori del CYP3A4: la simvastatina e'un substrato del citocromo P450 3A4. Inibitori potenti del citocromo P450: 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi nel corso della terapia con simvastatina innalzando il livello di attivita' inibitoria sulla HMG-CoA reduttasi nel plasma. Questi inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat. L'uso contemporaneo di itraconazolo ha prodotto un aumento superiore a 10 volte dell'esposizione alla simvastatina in forma acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha incrementatodi 11 volte l'esposizione alla simvastatina acida. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori del la HIV proteasi (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata, come pure con gemfibrozil, ciclosporina edanazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibit ori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di una statina alternativa) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa la simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, o diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Ticagrelor: la co- somministrazione di ticagrelor e simvastatina ha aumentato la C max della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56%, e ha prodotto un incremento della C max della simvastatina- acido del 64% e dell'AUC del 52%, con alcuni incrementi individuali superiori di 2-3 volte. La co-somministrazione di ticagrelor e dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giornopuo' causare reazioni avverse dovute alla simvastatina, e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non ci sono stati effetti d ella simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. L'uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg non e' raccomandato. Fluconazolo Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere sezione 4.4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione contemporanea di ciclosporina con simvastatina; pertanto, l'uso con ciclosporina e' controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato di aumentare l'AUCdegli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC per la si mvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisiaumenta con l'assunzione contemporanea di danazolo con simvastatina: pertanto, l'uso con danazolo e' controindicato (vedere i paragrafi 4.3e 4.4). Gemfibrozil Il gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina i n forma acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell'inibizione del processo di glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere paragrafi 4.3 e 4.4).La somministrazione concomitante con gemfibrozil e' controindicata. A cido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) e' ancorasconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcu ni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti eventi avversi segnalati durante studi clinici e/o segnalati dopo l'immissione in commercio, sono classificate in base alla valutazione del tasso di incidenza durante ampi studi clinici, a lungo termine e controllati verso placebo, in particolare lo studio HPS (Heart Protection Study) e lo studio 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study) con 20.536 e 4.444 pazienti, rispettivamente (vedere paragrafo 5.1). Per l'HPS, sono stati registrati solo eventi avversigravi come mialgia, aumento delle transaminasi sieriche e del CK. Per il 4S, sono stati registrati tutti gli eventi avversi riportati di se guito. Se in questi studi i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili, in base alla valutazione del rapporto di causalita', come correlati, questi eventi avversi sono stati classificati come rari". Nell'HPS (vedere paragrafo 5.1) che ha coinvolto 20.536 pazienti trattati con 40 mgal giorno di simvastatina (n=10.269) o placebo (n=10.267), i profili di sicurezza sono stati sovrapponibili tra i pazienti trattati con 40 mg di simvastatina e i pazienti trattati con placebo su una media di 5anni di studio. La frequenza di interruzione dovuta agli effetti inde siderati e' stata simile (4,8% nei pazienti trattati con la simvastatina 40 mg in confronto al 5,1% nei pazienti trattati con il placebo). L'incidenza di miopatia e' stata <0,1% nei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina. Sono state riscontrate transaminasi elevate (>3 x ULN, confermato da test ripetuto) nello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con 40 mg di simvastatina in confronto allo 0,09% (n=9) dei pazientitrattati con il placebo. La frequenza degli effetti indesiderati e' i ndicata come segue: Molto comune (>=1/10) Comune (>=1/100, <1/10) Non comune (>=1/1.000, <1/100) Raro (>=1/10.000, <1/1.000) Molto raro (<1/10.000) Non nota (la frequenza non puo' essere definita sulla base deidati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anem ia. Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia