SIMVASTATINA DOC*28CPR RIV20MG

SIMVASTATINA DOC COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 10 o 20 o 40 mg di simvastatina.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460) amido pregelatinizzato, butilidrossianisolo (E320), acido ascorbico (E300), acido citrico (E330), silice colloidale anidra (E55 l),talco (E553b), magnesio stearato (E470b). Rivestimento con film: ipro mellosa (E464), ferro ossido rosso (E 172), ferro ossido giallo (E 172), trietilcitrato (E l505), titanio biossido (E 171), talco (E553b), povidone (E 1201).

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia. Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es., esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare. Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV(ad es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e ne fazodone).

POSOLOGIA

L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via oralein dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Ildosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolestero lemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che condosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quand o ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolemia. Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale e' abitualmente di 10- 20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria un'ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato e' simvastatina 40 mg/die alla sera o 80 mg/die in tre dosidivise di 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazi enti simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare II dosaggio abituale di simvastatina e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta ed all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra Terapia concomitante Simvastatina e' efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazol, gemfibrozil o altri fibrati (eccetto il fenofibrato) in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20 mg/die. In pazienti che assumono diltiazem o amlodipina in concomitanza a simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg/die. Dosaggio nell'insufficienza renale. Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina < 30ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente val utati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Uso negli anziani. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Popolazione pediatrica. In bambini e adolescenti (maschi al secondo stadio Tanner e superiore e femmine dopo almeno un anno dal menarca, tra 10 e 17 anni d'eta') affetti da ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale raccomandata e' di 10 mg una volta al giorno, alla sera. Bambini e adolescenti devono essere messi a dieta standard ipocolesterolemizzante prima di iniziare il trattamento con simvastatina; questa dieta deve essere continuata durante il trattamento con simvastatina L'intervallo di dose raccomandato e' 10-40 mg/giorno; la dose massima raccomandata e' di 40 mg/giorno. Le dosi devono essere individualizzate in funzione dell'obiettivo terapeutico, come consigliato dalle raccomandazioni nel trattamento pediatrico. Gli aggiustamenti devono essere fatti ad intervalli di 4 settimane o piu'. L'esperienza nell'uso di simvastatina in bambini in eta' prepubere e' limitata.

CONSERVAZIONE

Conservare nella confezione originale. Non conservare a temperatura superiore ai 25 gradi C.

AVVERTENZE

La simvastatina puo' occasionalmente causare miopatia che si manifestacon dolore muscolare, dolorabilita' o debolezza associati ad innalzam enti dei livelli della creatin-chinasi. Segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. Non misurare i livelli di CK dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento diCK. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale ques ti vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Prima del trattamento: informare del rischio di miopatia e riportare qualsiasi tipo di dolore muscolare, dolorabilita' o debolezza non spiegabili.Pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi: prescrivere c on cautela le statine. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamento con un fibrato od unastatina, iniziare con cautela il trattamento con un membro differente della classe. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al b asale non iniziare il trattamento. Durante il trattamento: se compare dolore, debolezza o crampi muscolari senza causa apparente, misurare ilivelli di CK; se elevati, interrompere la terapia. Interrompere il t rattamento in caso di sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo.Solo se la sintomatologia regredisce ed i livelli di CK tornano alla normalita' si puo' considerare la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statina alternativa al piu' basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. Interrompere la simvastatina qualche giorno prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche puo' aumentare l'esposizione sistemica a simvastatina e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta alla interazione con altri farmaci, sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T > C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T > C), che codifica per una proteina meno attiva, manifestano una aumentata esposizione sistemica a simvastatina e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad un alto dosaggio di simvastatina (80mg) e', in generale, di circa l'1%, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele omozigote C, trattati con 80mg, hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre neiportatori eterozigoti dell'allele C il rischio e' 1,5%. In pazienti c on il genotipo piu' comune, il rischio corrispondente e' 0,3%. Ove disponibile, considerare la genotipizzazione per la presenza dell'allele C come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere ai singoli pazienti 80mg di simvastatina, ed evitate le alte dosi, in coloro che sono portatori del genotipo CC. Le statine, come effetto diclasse, aumentano la glicemia e, in alcuni pazienti ad alto rischio d i sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui e' appropriato il ricorso alla terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, e' superato dalla riduzione del rischio vascolare con l'uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. Monitorare i pazienti a rischio sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee-guida nazionali. Durante gli studi clinici, in alcuni pazienti adulti che ricevevano simvastatina, si sono verificati aumenti persistenti delle transaminasi sieriche. Quando in questi pazienti il farmaco e' stato interrotto o sospeso, i livelli delle transaminasi di solito sono tornati lentamente ai livelli di pretrattamento. Eseguire in tutti i pazienti gli esami di funzionalita' epatica prima di iniziare e, in seguito, quando indicato dal punto di vista clinico. Sottoporre pazienti per i quali e' stato stabilito un dosaggio di 80mg ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio del dosaggio di 80mg, e in seguito con cadenza periodica per il primo anno. Porre attenzione particolare a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche edin questi pazienti ripetere prontamente le rilevazioni e quindi esegu ite piu' frequentemente. Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specie se questi aumentano fino a tre volte il limite massimo della norma e sono persistenti, sospendere la simvastatina. Usare con cautela in pazienti che consumano quantita' sostenute di alcool. A seguito di trattamento con simvastatina, segnalati aumenti moderati delle transaminasi sieriche. Queste alterazioni sono apparse subito dopol'inizio del trattamento con simvastatina, sono state spesso transito rie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non e' stata richiesta l'interruzione della terapia. Con alcune statine segnalati casi di malattia polmonare interstiziale, specie a seguito di terapia a lungo termine, i cui sintomi possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali. Se si sospetta una patologia polmonare interstiziale, interrompere la terapia. In pazienti tra10 e 17 anni di eta', affetti da ipercolesterolemia familiare eterozi gote, sicurezza ed efficacia di simvastatina sono state valutate in uno studio clinico controllato su adolescenti maschi al secondo stadio Tanner e superiore, e femmine dopo almeno un anno dal menarca. I pazienti trattati con simvastatina hanno mostrato un profilo di eventi avversi generalmente simile a quello dei pazienti trattati con placebo. Nonsi e' evidenziato nessun effetto sulla crescita o sulla maturazione s essuale negli adolescenti maschi o femmine o nessun effetto sulla durata del ciclo mestruale nelle femmine. Le adolescenti devono essere indirizzate verso un appropriato metodo contraccettivo durante la terapiacon simvastatina. L'efficacia e la sicurezza non sono state studiate in pazienti di eta' inferiore a 18 anni per periodi superiori a 48 settimane, e gli effetti a lungo termine sulla maturazione fisica, intellettuale e sessuale rimangono ignoti. La simvastatina non e' stata studiata in pazienti di eta' inferiore a 10 anni di eta', ne' in bambini in eta' prepubere ne' in bambine prima del menarca. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

INTERAZIONI

Studi di interazione: effettuati solo su adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con medicinali ipolipemizzanti che possono causare miopatia, quando somministrati da soli. Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, aumenta nel corso della co-somministrazione con fibrati. In aggiunta, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono co-somministrati non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Associati rari casi di miopatia/rabdomiolisi con la co-somministrazione di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico. Interazioni farmacocinetiche. Interazioni tra medicinali associate ad un aumentato rischio di miopatia/rabdomiolisi. Inibitori potenti del CYP3A4: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, eritromicina, claritromicina,telitromicina, inibitori delle proteasi dell'HIV, nefazodone: controi ndicati con simvastatina, se necessari sospendere la simvastatina nel corso del trattamento. Gemfibrozil: evitare ma se necessario non superare la dose di 10mg di simvastatina al giorno. Ciclosporina, danazol, altri fibrati (eccetto fenofibrato): non superare la dose di 10mg di simvastatina al giorno. Amiodarone, verapamil: non superare la dose di 20mg di simvastatina al giorno. Diltiazem, amlodipina: non superare ladose di 40mg di simvastatina al giorno. Acido fusidico: monitorare st rettamente. Considerare la temporanea sospensione del trattamento con simvastatina. Evitare il succo di pompelmo quando si assume simvastatina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina. Interazioni che coinvolgono inibitori del CYP3A4. Simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano ilrischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso del la terapia con simvastatina. Segnalati rari casi di rabdomiolisi associati alla co- somministrazione di simvastatina e fluconazolo. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una co-somministrazione diciclosporina specie con dosaggi piu' alti di simvastatina. Nei pazien ti in terapia concomitante con ciclosporina, il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10mg/die. L'aumento dell'AUC per la simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta a seguito della co-somministrazione di danazol con le dosi piu' alte di simvastatina. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla co-somministrazione di amiodarone con i dosaggi piu' elevati di simvastatina: la dose di simvastatina non sia superiore i 20mg/die, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio dimiopatia e rabdomiolisi. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aument a con la co- somministrazione di verapamil con simvastatina 40mg o 80mg, presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4: la dose di simvastatina non sia superiori ai 20mg/die nei pazienti in terapia concomitante con verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla co-somministrazione di diltiazem con simvastatina 80mg, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4: la dose di simvastatina non superi i 40mg/die in pazienti in terapia concomitante con diltiazem, a meno che il beneficioclinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di m iopatia e rabdomiolisi. Terapia concomitante con amlodipina e simvastatina 80mg: aumenta il rischio di miopatia; la dose di simvastatina nonsuperi i 40mg/die in pazienti in terapia concomitante con amlodipina, a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all' aumento del rischio di miopatia e rabdomiolisi. Associati rari casi dimiopatia/rabdomiolisi con la co- somministrazione di simvastatina e d i dosaggi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico. Il rischio di miopatia, inclusa rabdomiolisi, puo' essere aumentato dalla co- somministrazione di acido fusidico sistemico e statine. Segnalazioni di rabdomiolisi (inclusi alcuni casi fatali) nei pazienti che hanno ricevuto questa associazione. Se il trattamento con acido fusidico e' necessario, sospendere il trattamento con Simvastatina Doc per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4, pertanto l'assunzione concomitante con simvastatina ha dato luogo ad un aumento di 7 volte dell'esposizione allasimvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1, 9 volte. Evitare pertanto l'assunzione di succo di pompelmo durante iltrattamento con simvastatina. Segnalati casi di miopatia e rabdomioli si con la co-somministrazione di colchicina e simvastatina nei pazienti con insufficienza renale: monitorare attentamente. La rifampicina e'un potente induttore del CYP3A4: i pazienti in terapia a lungo termin e con rifampicina possono riscontrare una riduzione dell'efficacia di simvastatina. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri medicinali. La simvastatina non esercita un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Percio' non ci si aspettano effetti di simvastatinasulle concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal citocr omo P450 3A4. Anticoagulanti orali In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina20-40mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli antico agulanti cumarinici. Segnalati casi molto rari di INR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato o interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici a lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4 S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente). Per l'HPS sono stati registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli effetti avversi elencati sotto. In questi studi, se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come rari". Nell'HPS, su 20.536 pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,l% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Visono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti) n ello 0,21% (n=21) dei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n=9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (>=l/100, < 1/10), non comune (>=1/1000, < 1/100), raro (>=l/10.000, < 1/1000), molto raro (<1/10.000), non nota (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi. Disturbi psichiatrici .Molto raro: insonnia