SIMVASTATINA EG*28CPR RIV 40MG

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento dell'ipercolesterolemia familiareomozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzan ti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente. Simvastatina e' controindicata durante la gravidanza . La sicurezza nelle donne in gravidanza non e' stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con simvastatina nelle donne in gravidanza. Sono state ricevute segnalazioni rare di anomalie congenite a seguito di esposizione intrauterina agli inibitori della HMG-CoA reduttasi. Tuttavia, in un'analisi prospettivadi circa 200 gravidanze esposte durante il primo trimestre a simvasta tina o ad un altro inibitore della HMG-CoA redattasi strettamente correlato, l'incidenza di anomalie congenite e' risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Questo numero di gravidanze e' stato statisticamente sufficiente ad escludere un aumento nelle anomalie congenite pari a 2,5 volte o superiore rispetto all'incidenza di base. Sebbene non vi sia alcuna evidenza che l'incidenza di anomalie congenite nella progenie dei pazienti trattati con Simvastatina od altri inibitori della HMG-CoA reduttasi strettamente correlati differisca da quella osservata nella popolazione generale, il trattamento delle madri con Simvastatina puo' ridurre nel feto i livelli del mevalonato, un precursore della biosintesi del colesterolo. L'aterosclerosi e' un processo cronico e abitualmente l'interruzione dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza dovrebbe avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato con la ipercolesterolemia primaria. Per queste ragioni, simvastatina non deve essere usata in donne in gravidanza, che desiderano iniziare una gravidanza o sospettino uno stato_di gravidanza. Il trattamento con simvastatina deve essere sospeso perla durata della gravidanza o fino a che non sia stato determinato che la donna non e' in gravidanza. Non e' noto se la simvastatina o i suo i metaboliti siano escreti nel latte materno. Poiche' molti farmaci vengono escreti nel latte materno e poiche' potrebbero verificarsi reazioni avverse serie, le donne che assumono simvastatina non devono allattare i loro bambini.

USO / VIA DI SOMMINISTRAZIONE

Inibitore della HMG-CoA reduttasi.

POSOLOGIA

Ipercolesterolemia: l'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singol a dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia severa e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Ipercolesterolemia, il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. Il dosaggio iniziale e' usualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria un'ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45 %) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono_essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote, sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio raccomandato e' di 40 mg/die di simvastatina alla sera o di 80 mg/die in tre dosi divise in 20 mg, 20 mg, e una dose alla sera di 40 mg. In questi pazienti simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Prevenzione cardiovascolare, il dosaggio abituale di simvastatina e' da 20 a 40 mg/die somministrati indose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia cor onarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante, simvastatina e' efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofibrato) o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (= 1 g/die) in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone o verapamil in concomitanza a simvastatina, il dosaggio di simvastatina non deve superare i 20mg/die. Dosaggio nell'insufficienza renale, non sono necessarie modif icazioni del dosaggio in pazienti con insufficienza renale moderata. In pazienti con insufficienza renale severa (clearance della creatinina< 30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentament e valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Uso negli anziani, non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Uso nei bambini e negli adolescenti, l'efficacia e la sicurezza dell'uso nei bambini non sono state accertate. Simvastatina non e' pertanto raccomandata per l'uso pediatrico.

INTERAZIONI

Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nelcorso della somministrazione concomitante con fibrati e niacina (acid o nicotinico)(>=1 g/die). Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e di farmacocinetica. La simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell'attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, e nefazodone. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizione alla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. Pertanto, l'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non e' evitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori_del CYP3A4 meno potenti: ciclosporina, verapamil, diltiazem. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina in particolare con dosaggi piu' alti di simvastatina. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l'AUC della simvastatina acida; questo aumento presumibilmente e' dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosaggi piu' alti di simvastatina. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e'aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone o verapam il con dosaggi piu' alti di simvastatina. In uno studio clinico in corso e' stata segnalata miopatia nel 6 % dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Un'analisi degli studi clinici disponibiliha mostrato un'incidenza di miopatia di circa l'1 % nei pazienti trat tati con simvastatina 40 mg o 80 mg e verapamil. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo ad un incremento pari a 2,3 volte nell'esposizione alla simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone o verapamil, a menoche il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Un'analisi degli studi cli nici disponibili ha mostrato un'incidenza di miopatia dell'1 % nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non e' stato aumentato dal diltiazem assunto in concomitanza. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di diltiazem ha causato un aumento di 2,7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Il dosaggio di simvastatina nondeve pertanto superare i 40 mg/die in pazienti in terapia concomitant e con diltiazem, a meno che il beneficio clinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di miopatia e di rabdomiolisi. Il succo di pompelmo inibisce il citocromo P450 3A4. L'assunzione concomitante di grandi quantita' (piu' di un litro al giorno) di succo di pompelmo e simvastatina ha dato luogo ad un aumento di 7 volte nell'esposizione alla simvastatina acida. Anche l'assunzione di 240 ml di succo di pompelmo al mattino e simvastatina alla sera ha dato luogo ad un aumento di 1,9 volte. L'assunzione di succo di pompelmo durante il trattamento con simvastatina deve pertanto essere evitata. In due studi clinici, uno in volontari normali e l'altro in pazienti ipercolesterolemici, la simvastatina 20-40 mg/die ha avuto un modesto effetto di potenziamento degli anticoagulanti cumarinici: il tempo di protrombina riportato come International Normalized Ratio (INR) e' aumentato da un basale di 1,7 a 1,8 e da un basale di 2,6 a 3,4 nei volontari e nei pazienti in studio, rispettivamente. Sono stati segnalati casi molto rari diINR elevata. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare il trattamento con simvastatina e con frequenza sufficiente nel corso delle prime fasi della terapia in modo da assicurare che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Una volta documentato un tempo di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli raccomandati abitualmente per i pazienti in terapia con anticoagulanti cumarinici. Se il dosaggio di simvastatina viene modificato od interrotto si deve ripetere la medesima procedura. La terapia con simvastatina non e' stata associata a sanguinamento o ad alterazioni del tempo di protrombina in pazienti non in terapia con anticoagulanti. Effetti della simvastatina sulla farmacocinetica di altri prodotti medicinali La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Non e' pertanto attesa un'azione della simvastatina sulle concentrazioni plasmatiche delle sostanze metabolizzate attraverso il citocromo P450 3A4.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti eventi avversi che sono stati segnalati nel_corsodegli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso diampi studi clinici dilungo termine controllati con placebo, inclusi l 'HPS e il 4S con 20.536 e4.444 pazienti rispettivamente. Nel caso dell'HPS sono stati registrati solo eventi avversi gravi nonche' mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della CK. Nel caso del 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se i tassi diincidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a q uelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come rari". Nell'HPS 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuti ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1 % nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1 % nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi(> 3 x LSN confermati da test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazi enti trattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (>=1/100, < 1/10), non comune (>=1/1.000, < 1/100), raro (>=1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000) incluse segnalazioni isolate. Disturbi del sistema emolinfopoietico: rari: anemia. Disturbi del sistema nervoso: rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica. Disturbi dell'apparato gastrointestinale: rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite.Disturbidell'apparato epatobiliare: rari: epatite/ittero. Disturbi cutanei e del tessuto sottocutaneo: rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Disturbi del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo: rari: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari. Disturbi generalie a livello della sede di somministrazione: rari: astenia. stata seg nalata raramente un'apparente sindrome da ipersensibilita' che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupussimile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispnea e malessere. Esami diagnostici: rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi), aumentidella fosfatasi alcalina