SIMVASTATINA HEX*28CPR 40MG

SIMVASTATINA HEXAL COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori dell'HMG CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Simvastatina.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: amido pregelatinizzato, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, butilidrossianisolo (E320), acido ascorbico(E300), acido citrico monoidrato (E330), magnesio stearato. Rivestime nto: ipromellosa, talco, titanio diossido (E171). In aggiunta alle compresse 10-20 mg: ferro ossido rosso (E172), ferro ossido giallo (E172); in aggiunta in compresse 40 mg: ferro ossido rosso (E172).

ECCIPIENTI

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta o ad altri trattamenti non farmacologici (come l'esercizio fisico, la riduzione delpeso corporeo) e' inadeguata. Trattamento dell'ipercolesterolemia fam iliare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati.Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalita' e della morbi lita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come adiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti; epatopatia in fase attiva o innalzamenti persistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente; gravidanza ed allattamento; somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (quali itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (es. nelfinavir), eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone.

POSOLOGIA

L'intervallo di posologia e' di 5-80 mg/die per via orale in dose singola alla sera. L'aggiustamento del dosaggio, se richiesto, deve essereapportato ad intervalli non inferiori alle 4 settimane, fino ad un ma ssimo di 80 mg al giorno somministrati in dose singola alla sera. La dose di 80 mg e' raccomandata solo nei pazienti con grave ipercolesterolemia ed alto rischio di complicazioni cardiovascolari. Ipercolesterolemia: il paziente deve essere sottoposto ad una dieta ipocolesterolizzante standard, e deve proseguire questa dieta durante il trattamento con simvastatina. La dose iniziale abituale e' di 10-20 mg/die somministrata in dose singola alla sera. I pazienti che richiedono una forte riduzione del C-LDL (piu' del 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come riportato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote: 40 mg/die alla sera o 80 mg/die suddivisi in3 singole dosi, 20 mg, 20 mg, ed una dose serale di 40 mg. In questi pazienti, simvastatina deve essere usata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (es. aferesi dell'LDL) o nel caso in cui questi trattamenti non fossero disponibili. Prevenzione cardiovascolare: 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera nei pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). Laterapia farmacologica puo' essere iniziata contemporaneamente alla di eta e all'esercizio fisico. Aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti con le modalita' riportate sopra. Terapia concomitante: simvastatina e' efficace da sola o in combinazione con sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire o > 2 ore prima o > 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti in trattamento con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (ad eccezione del fenofibrato) o di dosi ipolipemizzanti (>=1 g/die) di niacina, contemporaneamente a simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. Nei pazienti in trattamento con amiodarone o verapamil in concomitanza con simvastatina, la dose non deve superare i 20 mg/die. Posologia nell'insufficienza renale: non e' necessaria alcuna riduzione del dosaggio. In pazienti con grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), i dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere considerati con attenzione e, se ritenuto necessario, devono essere implementati con cautela. Uso nei pazienti anziani: non e' necessario un aggiustamento deldosaggio. Uso nei bambini e negli adolescenti: l'efficacia e la sicur ezza dell'utilizzo nei bambini non sono state ancora stabilite. Percio' simvastatina non e' raccomandata per uso pediatrico.

CONSERVAZIONE

Blister: non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Conservare i blister nella confezione originale per tenerli al riparo dalla luce. Flacone: non conservare a temperatura superiore ai 30 gradi C. Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dalla luce.

AVVERTENZE

La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, puo' occasionalmente causare miopatia, che si manifesta con dolore, dolorabilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti dei livelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma.La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insuff icienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e si sono molto raramente verificati effetti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. I livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso oin presenza di qualsiasi causa alternativa di aumento di CK in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK s ono significativamente elevati al basale questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per conferma dei risultati. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riportareimmediatamente qualsiasi tipo di dolore, dolorabilita' o debolezza mu scolari non spiegabili. Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, si deve misurare illivello di CK prima di iniziare il trattamento nei casi seguenti: anz iani, disfunzione renale, ipotiroidismo non controllato, storia personale o familiare di disordini muscolari ereditari, presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato, abuso di alcool. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale, non deve essere iniziato il trattamento. Se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolorabilita', debolezza o crampi muscolari senza causa apparente, occorre misurare i livelli di CK. In caso di livelli significativamente elevati di CK, in assenza di esercizio fisico intenso, occorre interrompere la terapia. Si deve considerare l'interruzione del trattamento, inoltre, se i sintomi muscolari sono gravi e causano fastidio quotidiano, anche se i valori di CK risultino inferiori a 5 volte il limite superiore della norma. Si deve interrompere il trattamento in caso di sospetto di miopatia perqualsiasi altro motivo. Solo se la sintomatologia regredisce ed i liv elli di CK tornano alla normalita', si puo' prendere in considerazionela reintroduzione della statina o l'introduzione di una statina alter nativa al piu' basso dosaggio e sotto stretto monitoraggio. La terapiacon simvastatina deve essere temporaneamente interrotta qualche giorn o prima di interventi chirurgici di elezione importanti e in caso di comparsa di qualsiasi condizione medica o chirurgica importante. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato significativamente dall'uso concomitante di simvastatina con i potenti inibitori del CYP3A4, e con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato anche dall'uso concomitante di altri fibrati, niacina a dosaggi ipolipemizzanti o dall'uso concomitante di amiodaroneo verapamil con i dosaggi piu' elevati di simvastatina. Di conseguenz a, riguardo agli inibitori del CYP3A4, l'uso concomitante di simvastatina con itraconazolo, ketoconazolo, inbitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicato. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina non puo' essere evitato, la terapia consimvastatina deve essere interrotta durante il trattamento. Inoltre, si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori meno potenti del CYP3A4: ciclosporina, verapamil, diltiazem. L'assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina deve essere evitata. Il dosaggio di simvastatina non deve superare i 10 mg/die in pazienti in terapia concomitante con ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o dosaggi ipolipemizzanti di niacina. L'uso in associazione di simvastatina con gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all'aumento dei rischi che tale associazione comporta. Si deve agire con cautela quando il fenofibrato viene prescritto con la simvastatina, in quanto entrambi i farmaci possono causare miopatia se somministrati da soli. L'uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia. I pazienti per i quali e' stato stabilito un dosaggio di 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica per il primo anno di trattamento. Attenzione particolare deve essere posta a quei pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, ed in questi pazienti, le rilevazioni debbono essere ripetute prontamente e quindi eseguite piu' frequentemente.Se i livelli delle transaminasi evidenziano un aumento, specialmente se questi aumentano fino a tre volte il limite superiore della norma esono persistenti, la simvastatina deve essere sospesa. Il prodotto de ve essere usato con cautela in pazienti che consumano quantita' sostenute di alcool. Come con altri farmaci ipolipemizzanti, aumenti moderati delle transaminasi sieriche sono stati segnalati a seguito di trattamento con simvastatina. Queste alterazioni sono apparse subito dopo l'inizio del trattamento con simvastatina, sono state spesso transitorie, non sono state accompagnate da alcun sintomo e non e' stata richiesta l'interruzione della terapia. Il medicinale contiene lattosio: i pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Con alcune statine sono riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, soprattutto con la terapia a lungo termine. La sintomatologia puo' includere dispnea, tosse non produttiva e deterioramento dello stato di salute generale.

INTERAZIONI

Interazioni con medicinali ipolipidemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, incluso rabdomiolisi, e' aumentato durante l'uso contemporaneo di fibrati e niacina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono co-somministrati, non c'e' alcuna prova che il rischio di miopatia superi la somma dei rischi individuali di ciascun agente. Interazioni Con Farmaci Associate all'Aumentato Rischio Di Miopatia/Rabdomiolisi. Potenti inibitori del CYP3A4: itraconazolo, chetoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi, nefazodone sono controindicati con simvastatina; gemfibrozil: evitare ma, se necessario, non superare i 10 mg di simvastatina giornalieri; ciclosporina, danazolo, altri fibrati Niacina (>= 1g/die): non superare i 10 mg di simvastatina giornalieri; amiodarone, verapamil: non superare i 20 mg di simvastatina giornalieri; diltiazem: non superare i 40 mg di simvastatina giornalieri; acido fusidico: i pazienti devono essere strettamente monitorati. Dovrebbe essere considerata una temporanea sospensione del trattamento con simvastatina. Evitare il succo di pompelmo. Interazioni connesse al CYP3A4: simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. Inibitori potenti del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell'attivita' inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapia con simvastatina. La co- somministrazione di itraconazolo ha provocato un incremento dell'esposizione all'acido simvastatinico superiore a 10 volte. La telitromicina ha provocato un incremento dell'esposizione all'acido simvastatinico di 11 volte. Pertanto, la combinazione con itraconazolo, ketoconazolo, inibitori dell'HIV proteasi, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se il trattamento con itraconazolo,ketoconazolo, eritromicina, claritromicina o telitromicina e' inevita bile, sospendere la terapia con simvastatina. Usare cautela nella combinazione di simvastatina con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti. Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi viene aumentato dalla co- somministrazione di ciclosporina in particolare con alti dosaggidi simvastatina. Per questo motivo, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg giornalieri nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali con ciclosporina. Nonostante il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina ha mostrato un aumento dell'AUC degli inibitori dell'HMG-CoA redattasi. L'aumento nell'AUC per l'acido simvastatinico e' presubilmente causato, in parte, all'inibizionedel CYP3A4. Danazolo: il rischio di miopatia/rabdmiolisi e' aumentato dalla co-somministrazione di danazolo con dosi piu' alte di simvastat ina. Gemfibrozil: aumenta l'AUC dell'acido simvastatinico di 1,9 volte, probabilmente a causa dell'inibizione della via dell'acido glucuronico. Amiodarone e verapamil: il rischio di miopatia e rabdomiolisi viene aumentato dalla co-somministrazione di amiodarone o verapamil con dosi piu' alte di simvastatina. La dose di simvastatina non deve superare i 20 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente amiodarone o verapamil, a meno che il beneficio clinico non sia ritenuto maggiore dell'aumentato rischio di miopatia e rabdomiolisi. Diltiazem: l'analisi delle sperimentazioni cliniche disponibili mostravano un'incidenza di circa l'1% di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 80 mg e diltiazem. Il rischio di miopatia nei pazienti che assumevano simvastatina 40 mg non era aumentato con l'uso contemporaneo di diltiazem. La co- somministrazione di diltiazem ha prodotto un aumento di2,7 volte dell'esposizione dell'acido simvastatinico, probabilmente a causa dell'inibizione del CYP3A4. Per questo motivo, la dose di simva statina non deve eccedere i 40 mg al giorno nei pazienti che assumono contemporaneamente medicinali con diltiazem. Acido fusidico: il rischio di miopatia potrebbe essere aumentato attraverso la co-somministrazione di acido fusidico con statine, includendo le simvastatine. Casi isolati di rabdomiolisi sono stati riportati con simvastatina. Considerare la sospensione temporanea del trattamento con simvastatina. Se si dimostra necessario, i pazienti in cura con l'acido fusidico e la simvastatina devono essere strettamente monitorati. Anticoagulanti orali: in due studi clinici, uno condotto su volontari sani e l'altro su pazienti ipercolesterolemici, 20-40 mg al giorno di simvastatina potenziavano modestamente l'effetto degli anticoagulanti cumarinici: il tempo diprotrombina, riportato come rapporto internazionale normalizzato (INR ), aumentava, da un valore basale da 1,7 a 1,8 e da 2,6 a 3,4 rispettivamente nei volontari e nei pazienti. Sono stati riportati casi molto rari di INR elevato. Nei pazienti trattati con anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima dell'inizio della terapia con simvastatina e abbastanza frequentemente durante l'inizio della terapia per assicurarsi che non si verifichino alterazionisignificative del tempo di protrombina. Una volta documentato un temp o di protrombina stabile, i tempi di protrombina possono essere monitorati agli intervalli usualmente raccomandati per i pazienti in cura con anticoagulanti cumarinici. Se viene cambiata o interrotta la dose disimvastatina, ripetere la stessa procedura. Non si sono verificati ep isodi emorragici o cambiamenti del tempo di protrombina associati allaterapia con simvastatina in pazienti che non assumono anticoagulanti. La simvastatina non ha un effetto inibitorio sul citocromo P450 3A4. Di conseguenza, e' improbabile che la simvastatina modifichi le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti effetti avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla basedella valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo. Per l'HPS sono stat i registrati solo eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tuttigli effetti avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardan ti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita',questi eventi avversi sono stati classificati come rari". Alterazion i del sangue e del sistema linfatico. Rari: anemia. Disturbi del sistema nervoso. Rari: cefalea, parestesia, capogiro, neuropatia periferica. Apparato gastrointestinale. Rari: stipsi, dolore addominale, meteorismo, dispepsia, diarrea, nausea, vomito, pancreatite. Sistema epatobiliare. Rari: epatite/ittero. Cute e annessi. Rari: eruzione cutanea, prurito, alopecia. Apparato muscoloscheletrico, tessuto connettivo e tessuto osseo. Rari: miopatia, rabdomiolisi, mialgia, crampi muscolari. Disordini generali e alterazioni del sito di somministrazione. Rari: astenia. E' stata segnalata raramente una apparente sindrome da ipersensibilita' che ha incluso alcune delle seguenti caratteristiche: angioedema, sindrome lupus-simile, polimialgia reumatica, dermatomiosite, vasculite, trombocitopenia, eosinofilia, aumento della VES, artrite ed artralgia, orticaria, fotosensibilita', febbre, vampate, dispnea e malessere. Ricerche. Rari: aumenti delle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotransferasi, gamma-glutamil transpeptidasi), aumenti della fosfatasi alcalina