SIMVASTATINA KRKA*28CPR RIV 20

SIMVASTATINA MONTERESEARCH

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Simvastatina.

ECCIPIENTI

>>Nucleo: lattosio monoidrato; amido pregelatinizzato; butil-idrossi-anisolo (E320); acido citrico anidro; acido ascorbico (E300); amido di mais; cellulosa microcristallina (E460); magnesio stearato (E572). >>Rivestimento: ipromellosa (E464); talco (E553b); propilenglicole; titanio diossido (E171).

ECCIPIENTI

Trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alla dieta e ad altre terapie non-farmacologiche (per es. esercizio fisico, riduzione del peso) risulta inadeguata. Trattamento dell'ipercolesterolemia familiare omozigote in aggiunta alla dieta e ad altre terapie ipolipemizzanti (peres. LDL-aferesi) o qualora tali terapie non risultassero adeguate. Ri duzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti affetti da patologia cardiovascolare aterosclerotica manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come adiuvante per la correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' alla simvastatina o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Patologia epatica in fase attiva od innalzamento persistente senza causa evidente delle transaminasi sieriche. Gravidanza e allattamento. Somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (per es.itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi di HIV, eritromi cina, claritromicina, telitromicina e nefazodone).

POSOLOGIA

Uso orale. L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die somministrati per via orale in un'unica dose alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere effettuati ad intervalli non inferiori a4 settimane, fino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in un'unic a dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti affetti da ipercolesterolemia grave ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari. >>Ipercolesterolemia: il paziente deve essere postoin regime di dieta standard per diminuire i livelli di colesterolo, e deve continuare tale dieta per tutta la durata del trattamento con si mvastatina. La normale dose di partenza e' di 10-20 mg/die somministrati in un'unica dose alla sera. I pazienti che necessitano di una forteriduzione del colesterolo LDL (oltre il 45%) possono iniziare con una dose di partenza di 20-40 mg/die somministrati come dose singola la s era. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, dovrebbero essere effettuati come specificato sopra. >>Ipercolesterolemia familiare omozigote: 40 mg/die alla sera o 80 mg/die in 3 dosi suddivise da 20 mg, 20mg, ed una dose serale da 40 mg. In questi pazienti la simvastatina d eve essere utilizzata in aggiunta ad altre terapie ipolipemizzanti (es. LDL-aferesi) o se tali terapie non sono disponibili. >>Prevenzione cardiovascolare: da 20 a 40 mg/die somministrati come dose singola la sera nei pazienti ad alto rischio di coronaropatia (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente a dieta ed esercizio fisico. >>Terapia concomitante: la simvastatina e' efficace sia in monoterapia che in associazione a sequestrantidegli acidi biliari (colestiramina, colestipol). La somministrazione deve avvenire oltre 2 ore prima o piu' di 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Nei pazienti in terapia conciclosporina, danazolo, gemfibrozil, altri fibrati (eccetto il fenofi brato) o con dosi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) di niacina in associazione alla simvastatina, la dose di quest'ultima non dovrebbe superare i10 mg/die. Nei pazienti in terapia con amiodarone o verapamil in asso ciazione a simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato non e' necessaria alcuna modifica del dosaggio. Nei pazienti affetti da grave insufficienza renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), dosaggi superiori ai 10 mg/die devono essere valutati con attenzione e, qualora necessario, aumentati con cautela. Anziano: non e' necessario alcun aggiustamento del dosaggio. Efficacia e sicurezza d'uso non sono state testate nel bambino; non e' raccomandata per uso pediatrico.

CONSERVAZIONE

Non conservare al di sopra di 30 gradi C.

AVVERTENZE

Causa occasionalmente miopatia che si manifesta con dolore muscolare, dolorabilita' o debolezza, con valori di creatinina chinasi (CK) che superano di oltre 10 volte il normale limite superiore (LSN). A volte la miopatia assume la forma di rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria, e i casi di mortalita' sono stati molto rari. Il rischio aumenta con l'innalzamento dei livelli dell'attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma; e' inoltre correlato alla dose. Misurazione della creatinina chinasi: non deve essere misurata dopo un esercizio fisico intenso o in presenza di qualsiasi altra probabile causa alternativa responsabile dell'aumento della CK, poiche' cio' rende difficile l'interpretazione dei valori. Qualora i livelli basali di CK fossero significativamente elevati (> 5 x ULN),devono essere misurati nuovamente entro un periodo che va da 5 a 7 gi orni piu' tardi, in modo da confermarli. Tutti i pazienti che inizianouna terapia con simvastatina, o che aumentano il dosaggio della stess a, devono essere avvisati del rischio di miopatia e istruiti di riferire con prontezza qualsiasi dolore muscolare, dolorabilita' o debolezzanon spiegabili. In presenza di pazienti con fattori predisponenti all a rabdomiolisi e' necessario agire con cautela. Al fine di stabilire un valore basale di riferimento, e' necessario misurare il valore di CKprima di iniziare la terapia nei seguenti casi: anziani (eta' > 70 an ni); compromissione della funzionalita' renale; ipotiroidismo non controllato; storia personale o familiare di disturbi muscolari ereditari;precedente storia di tossicita' muscolare con una statina od un fibra to; - abuso di alcool. E' necessario prendere in considerazione il rischio associato al trattamento rispetto ai possibili benefici, e si raccomanda il monitoraggio clinico. Se un paziente ha sofferto in precedenza di disturbi muscolari durante il trattamento con una statina o un fibrato, la terapia con un membro diverso della stessa classe dovrebbeessere iniziata con cautela. Se i livelli basali di CK sono significa tivamente elevati (> 5 x ULN), la terapia non deve essere intrapresa. Se compaiono dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente e' in trattamento con una statina, e' necessario misurare i suoi livelli di CK. Se risulta che tali livelli sono significativamente elevati (> 5 x ULN) in assenza di intenso esercizio fisico, la terapia deve essere interrotta. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano malessere giornaliero, anche se i livelli di CK sono inferiori a 5 x ULN, e' possibile prendere in considerazione l'interruzione del trattamento. Se vi e' sospetto di miopatia per qualsiasi altro motivo, il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi si risolvono ed i livelli di CK tornano alla normalita', e' possibile prendere in considerazione la reintroduzione della statina o l'introduzione di una statina alternativa al dosaggio piu' basso e sotto stretto monitoraggio. La terapia deve essere temporaneamente interrotta qualche giorno prima di una chirurgia maggiore di elezione e in caso di comparsa di qualsiasi importante condizione medica o chirurgica. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta in maniera significativa con l'utilizzo di simvastatina in associazione a potenti inibitori del CYP3A4 (quali itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina,inibitori delle proteasi di HIV, nefazodone), oltre che con gemfibrozil e ciclosporina. Il rischio aumenta anche con l'uso concomitante di altri fibrati, niacina adosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die) o con l'uso concomitante di amio darone o verapamil e i dosaggi piu' elevati di simvastatina. Vi e' inoltre un leggero aumento del rischio quando il diltiazem viene utilizzato in associazione alla simvastatina 80 mg. L'uso in associazione a itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi di HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone, e' controindicato. Usare cautela quando si associa la simvastatina con altri inibitori del CYP3A4 meno potenti quali ciclosporina, verapamil e diltiazem. E' necessario evitare l'assunzione concomitante di succo di pompelmo e simvastatina. La dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con farmaci contenenti ciclosporina, danazolo, gemfibrozil, o niacina a dosaggi ipolipemizzanti (>= 1 g/die). L'uso in associazione a gemfibrozil deve essere evitato a meno che i benefici non siano verosimilmente superiori all'aumento dei rischi che tale associazione comporta. I benefici derivanti dall'uso di simvastatina10 mg/die in associazione ad altri fibrati (eccetto il fenofibrato), niacina o ciclosporina, devono essere attentamente valutati rispetto ai rischi potenziali di queste associazioni. Procedere con cautela quando il fenofibrato viene prescritto in associazione alla simvastatina, poiche' entrambi i farmaci possono causare miopatia quando somministrati singolarmente. L'uso concomitante di simvastatina a dosaggi superiori a 20 mg/die con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che i benefici clinici non siano verosimilmente superiori all'aumento del rischio di miopatia. In studi clinici sono comparsi aumenti persistenti (fino a > 3 x ULN) delle transaminasi sieriche. Quando in tali pazienti la terapia e' stata interrotta o sospesa, i livelli delle transaminasi sono solitamente ritornati lentamente ai livelli precedenti laterapia. Effettuare gli esami della funzionalita' epatica prima di in iziare il trattamento e in seguito quando indicato dal punto di vista clinico. I pazienti per i quali e' stato stabilito un aumento del dosaggio fino a 80 mg devono essere sottoposti ad un ulteriore test prima della somministrazione, 3 mesi dopo l'inizio della somministrazione del dosaggio di 80 mg, e in seguito con cadenza periodica (es. ogni 6 mesi) per il primo anno di trattamento. E' necessario prestare particolare attenzione ai pazienti che sviluppano elevati livelli di transaminasi sieriche, e in tali pazienti le misurazioni devono essere ripetute puntualmente, e quindi effettuate con maggiore frequenza. Utilizzare con cautela nei pazienti che consumano rilevanti quantita' di alcool. Sono stati riferiti moderati (< 3 x ULN) innalzamenti delle transaminasi sieriche. Tali cambiamenti sono comparsi subito dopo l'inizio della terapia con simvastatina, erano spesso transitori, non sono stati accompagnati da alcun sintomo e non e' stata necessaria l'interruzione della terapia. Il medicinale contiene lattosio.

INTERAZIONI

Il rischio di miopatia aumenta durante la somministrazione concomitante di simvastatina con fibrati e niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die). Inoltre, esiste un'interazione farmacocinetica con il gemfibrozil, risultante in un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando la simvastatina e il fenofibrato vengono somministrati in associazione, non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e di farmacocinetica. La simvastatina e' un substrato del citocromo P4503A4. Potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi poiche' aumentano la concentrazione dell'atti vita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma durante la terapiacon simvastatina. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, inib itori delle proteasi di HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone e' controindicata. Se la terapia con uno di questi nonpuo' essere evitata, il trattamento con simvastatina deve essere sosp eso per tutta la durata della terapia. Usare cautela quando si associala simvastatina ad altri inibitori del CYP3A4 meno potenti quali cicl osporina, verapamil, diltiazem. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di ciclosporina, particolarmente quando si utilizzano i dosaggi piu' alti di simvastatina. Pertanto, nei pazienti in terapia. concomitante con ciclosporina la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. Sebbene il meccanismo non sia stato pienamente compreso, la ciclosporina fa aumentare l'AUC della simvastatina acida presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione del CYP3A4. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi aumenta con la somministrazione concomitante di danazolo e le piu' alte dosi di simvastatina. Il gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte, probabilmente a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione. La dose di simvastatina non dovrebbe superare i 20 mg/die nei pazienti in politerapia con amiodarone o verapamil a meno che il beneficioclinico non sia verosimilmente superiore all'aumento del rischio di m iopatia e rabdomiolisi. La dose di simvastatina non dovrebbe superare i 40 mg/die nei pazienti che ricevono una terapia concomitante con diltiazem, a meno che i probabili benefici clinici superino l'aumento delrischio di miopatia e rabdomiolisi. Durante la terapia con simvastati na e' da evitare l'assunzione di succo di pompelmo. La simvastatina non ha effetti inibitori sul citocromo P450 3A4; non dovrebbe influenzare le concentrazioni plasmatiche di sostanze metabolizzate dal citocromo P450 3A4. Nei pazienti che assumono anticoagulanti cumarinici, il tempo di protrombina deve essere determinato prima di iniziare la terapia con simvastatina, e con una certa frequenza durante l'inizio della terapia per evitare che avvengano alterazioni significative. La terapiacon simvastatina non e' stata associata a sanguinamento o a cambiamen ti nei tempi di protrombina nei pazienti che non assumono anticoagulanti.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti eventi avversi, che sono stati riferiti nel corso degli studi clinici ed/o nel corso della esperienza post-marketing, sono state classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di sperimentazioni cliniche di grandi dimensioni, a lungo termine, controllate con placebo, compresi gli studi HPS e 4S, rispettivamente con 20.536 e 4.444 pazienti. Per lo studio HPS sono stati riferiti solo eventi avversi seri, oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e CK. Per lo studio 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se in queste sperimentazioni i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano inferiori o simili a quelli ottenuti con il placebo, e vi erano segnalazionidi eventi spontanei simili ragionevolmente classificabili come correl ati con rapporto di causalita', tali eventi avversi sono stati classificati come rari". Nella sperimentazione HPS che ha coinvolto 20.536 pazienti in terapia con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza erano confrontabili tra i pazienti trattati con simvastatina 40 mg e quelli trattati con placebo nel corso dei 5 anni di durata media dello studio. Le percentuali di interruzione dovute all'insorgenza di effetti collaterali erano confrontabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia era < 0,1%nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg. Sono stati registrati l ivelli elevati delle transaminasi (> 3 x ULN confermati con ripetizione dell'esame) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti in terapia con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Molto comune (> 1/10), comune (>= 1/100 < 1/10), non comune (>= 1/1000 < 1/100), raro (>= 1/10,000 < 1/1000) e molto raro (< 1/10,000),incluse le segnalazioni isolate. Sperimentazioni. Rari: aumenti nelle transaminasi sieriche (alanina aminotransferasi, aspartato aminotrans ferasi, g-glutamil transpeptidasi), elevate fosfatasi alcaline