SIMVASTATINA MY*20CPR 10MG

SIMVASTATINA MYLAN GENERICS COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa rivestita con film contiene 10 mg del principio attivo simvastatina. Ogni compressa rivestita con film contiene 20 mg del principio attivo simvastatina. Ogni compressa rivestita con film contiene40 mg del principio attivo simvastatina.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: acido ascorbico idrossianisolo butilato (E320), acido citrico monoidrato, lattosio monoidrato, magnesio stearato, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, talco. Solo per il 10 mg. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, titanio diossido (E171), triacetina, ossido di ferro rosso (E172). Solo per il 20 mg. Rivestimento della compressa: ipromellosa, lattosio monoidrato, titanio diossido (E171), triacetina, ossido di ferrogiallo (E172), ossido di ferro rosso (E172). Solo per il 40 mg. Rives timento della compressa: ipromellosa, titanio diossido (E171), triacetina, ossido di ferro giallo (E172), ossido di ferro rosso (E172), polidestrosio (che contiene piccole quantita' di glucosio e sorbitolo (E420), macrogol 8000.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia. Trattamento della ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come integratore della dieta, quando la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento della ipercolesterolemia familiare omozigote (HoFH) come integratore della dieta e di altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trattamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare Riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, con livelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante perla correzione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardiopr otettive.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Epatopatia in fase attiva o inspiegabili persistenti innalzamenti delle transaminasi sieriche; gravidanza e allattamento; somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo; in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, somministrazione contemporanea di lomitapide con dosi di simvastatina > 40 mg.

POSOLOGIA

Posologia. L'intervallo di dosaggio e' di 5-80 mg/die di simvastatina somministrati per via orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti del dosaggio, se richiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in unasingola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazi oni cardiovascolari che con dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. Ipercolesterolemia. Il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuarequesta dieta durante il trattamento con Simvastatina. Il dosaggio ini ziale e' abitualmente di 10-20 mg/die somministrato in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria una ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/die somministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote. Sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, il dosaggio iniziale raccomandato e' simvastatina 40 mg/die alla sera. In questi pazienti la simvastatina deve essere utilizzata in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (per es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide contemporaneamente a simvastatina, la dose di simvastatina non deve superare i 40 mg / giorno. Prevenzione cardiovascolare. Il dosaggio abituale di simvastatina e' da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatiacoronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta e all'esercizio fisic o. Gli aggiustamenti del dosaggio, se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Terapia concomitante. Simvastatina e' efficace da sola o in associazione ai sequestranti degli acidi biliari. La somministrazione deve avvenire almeno 2 ore prima o almeno 4 ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono simvastatina in concomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil o fenofibrato, la dose di simvastatina non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem, o prodotti contenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a Simvastatina, la dose di Simvastatina non deve superare i 20 mg/die. Danno renale. Non sono necessarie modificazioni del dosaggio in pazienti con danno renale moderato. In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina <30 ml/min), dosaggi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutati e, se ritenuti necessari, somministrati con cautela. Anziani. Non sono necessari aggiustamenti del dosaggio. Popolazione pediatrica. Per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca da almeno un anno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote, l'abituale dosaggio iniziale raccomandato e' 10 mg die somministrato in dose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; si deve continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo di dosaggio raccomandato e' 10-40 mg/die; il dosaggio massimo raccomandato e' 40mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamentopediatrico. Gli aggiustamenti di dosaggio devono essere implementati ad intervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienza di simvastatina in bambini in eta' pre-puberale e' limitata. Modo di somministrazione. Peruso orale. Simvastatina puo' essere somministrata come dose singola a lla sera.

CONSERVAZIONE

Non conservare a temperatura superiore a 25 gradi C.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi. La simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, causa occasionalmente miopatia, che si manifesta come dolore muscolare, dolorabilita' o debolezza associati ad innalzamento del livello della creatin- chinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e molto raramente si sono verificati casi fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina. Come per gli altri inibitori della HMG-CoA reduttasi il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato al dosaggio. Nella banca dati di uno studio clinico in cui 41.413 pazienti sono stati trattati con simvastatina, dei quali 24.747 pazienti (circail 60%) arruolati in studi con un follow-up mediano per un periodo di almeno 4 anni, l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente 0 .03%, 0.08% e 0.61% a 20, 40 e 80 mg/die rispettivamente. In questi studi i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale i pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die (follow-up medio di 6,7 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta' di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1%. Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statine con efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di Simvastatina deve essere usata soltanto in pazienti con grave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine con un piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco. In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n= 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo stu dio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto. La ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epaticheOATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e accrescere il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzion alita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad es. ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un'aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida e un maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato a un alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC) trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischionei portatori eterozigoti dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio rela tivo e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT). Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C dovrebbe essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi miopatia. Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (Immune- Mediated Necrotizing Myopathy, IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM e' caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da un'elevata creatin-chinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Misurazione deilivelli di creatinchinasi. I livelli di creatinchinasi (CK) non devon o essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa che renda plausibile un aumento di CK, in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati entro 5-7 giorni per confermare i risultati. Prima del trattamento Tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano il dosaggio della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia ed istruiti a riferireimmediatamente qualsiasi tipo di dolore muscolare inspiegabile, dolor abilita' o debolezza. E' necessaria cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore basale di riferimento, si deve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei seguenti casi: anziani (eta' >=65 anni); sesso femminile; disfunzione renale; ipotiroidismo non controllato; anamnesi personale o familiare di disordini muscolari ereditari; presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; abuso di alcool. Nei casi suddetti, il rischio che il trattamento comporta deve essere valutato in rapporto al possibile beneficio, e si raccomanda il monitoraggio clinico del paziente. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disordini muscolari durante il trattamentocon un fibrato od una statina, il trattamento con un membro different e della classe deve essere iniziato unicamente con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiore di 5 volte il limite superiore della norma), non deve essere iniziato il trattamento.

INTERAZIONI

Molteplici meccanismi possono contribuire a potenziali interazioni congli inibitori dell'HMG-CoA reduttasi. Farmaci o prodotti a base di er be, che inibiscono alcuni enzimi (ad es., CYP3A4) e/o le vie dei trasportatori (ad es., OATP1B), possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di simvastatina e simvastatina acida e possono determinare un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati in concomitanza per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con simvastatina e/o sulle potenziali alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi posologici. Studi di interazione sono stati effettuati solo sugli adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli Il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica con gemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvastatina. Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei due farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanza e farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati associati con la somministrazione concomitante di simvastatina e di dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>= 1 g/die). Interazioni farmacocinetiche Le raccomandazioni di interazione per i medicinali interagenti sono riassunti di seguito. Interazioni associate con un aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi. Inibitori potenti di cyp3a4. Itraconazolo; ketoconazolo; posaconazolo; voriconazolo; eritromicina; claritromicina; telitromicina; inibitori della proteasi dell'hiv (es. Nelfinavir); boceprevir; telaprevir; nefazodone; cobicistat; ciclosporina; danazolo; gemfibrozil: controindicate con simvastatina. Altri fibrati (eccetto fenofibrato): non superare 10 mg al giorno di simvastatina. Acido fusidico: non ? raccomandato con simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die): per pazienti asiatici, non raccomandata con simvastatina. Amiodarone; amlodipina;verapamil; diltiazem; elbasvir; grazoprevir: non superare 20 mg al gi orno di simvastatina. Lomitapide: nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, non superare 40 mg / giorno di simvastatina. Succo di pompelmo: evitare la somministrazione di succo di pompelmo durante l'assunzione di simvastatina. Effetti di altri medicinali sulla simvastatina. Interazioni con inibitori del CYP3A4. Simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione della attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nel corso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dellaproteasi dell'HIV (es. nelfinavir), nefazodone e medicinali contenent i cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha datoluogo ad un incremento pari a 10 volte dell'esposizione alla simvasta tina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (es. nelfinavir),boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata e cosi' pure quella con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo. Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') e' inevitabile, la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valutato l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agire con cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil o diltiazem. Fluconazolo. Sono stati riportati rari casidi rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di simva statina con fluconazolo. Ciclosporina. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporinacon simvastatina; pertanto l'uso di ciclosporina e' controindicato. S ebbene il meccanismo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l'AUC degli inibitori della HMG-CoA reduttasi. L'aumento dell'AUC di simvastatina acida e' presumibilmente dovuto, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi viene aumentato dalla concomitante somministrazione di danazolo con simvastatina; pertanto l'uso con danazolo e' controindicato. Gemfibrozil. Gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di1,9 volte forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazi one e/o OATP1B1. La somministrazione concomitante di gemfibrozil e' controindicata. Acido Fusidico. Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi puo' essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico per via sistemica con statine. Il meccanismo di questa interazione (sia essa di farmacodinamica o di farmacocinetica, o di entrambe) e' ancora sconosciuto. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti che ricevevano questa combinazione. La co- somministrazione di questa combinazione puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambi gli agenti. Se e' necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con simvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Amiodarone. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di amiodarone con simvastatina. In uno studio clinico e' stata segnalata miopatia nel6% dei pazienti trattati con simvastatina 80 mg e amiodarone. Pertant o la dose di simvastatina non deve superare i 20 mg/die nei pazienti in terapia concomitante con amiodarone. Calcio-antagonisti. Verapamil Il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di verapamil con simvastatina 40 mg o 80 mg. In uno studio di farmacocinetica, la somministrazione concomitante con verapamil ha dato luogo a un incremento pari a 2,3 volte dell'esposizione al metabolita acido presumibilmente a causa, in parte, dell'inibizione delCYP3A4. La dose di simvastatina non deve pertanto superare i 20 mg/di e nei pazienti in terapia concomitante con verapamil.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti eventi avversi, segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici a lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4Scon 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente. Per l'HPS sono stati reg istrati solo gli eventi avversi seri oltre a mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e delle CK. Per il 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se in questi studi l'incidenza con simvastatina era minore o simile a quella con placebo e vi erano eventi da rapporti spontanei simili, con una ragionevole correlazione causale, tali eventi avversi sono stati classificati come rari". Nell'HPS su 20.536 pazienti trattati con simvastatina 40 mg/die (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuta ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg rispetto a5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' s tata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con simvastatina 40 mg.Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (superiori a 3 volte il limite superiore della norma con conferma attraverso test ripetuti ) nello 0,21% (n = 21) dei pazienti trattati con Simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazienti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate come segue: molto comune (>=1/10), comune (>=1/100, <1/10), non comune (>=1/1.000, <1/100), raro (>=1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza nonpuo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Raro: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi. Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia