SIMVASTATINA ZEN*28CPR 20MG

SIMVASTATINA ZENTIVA 20 MG, COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Inibitori della HMG-CoA reduttasi.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 20 mg di simvastatina. Eccipiente(i) con effetti noti: ogni compressa contiene 149,0 mg di lattosio anidro. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere il paragrafo 6.1.

ECCIPIENTI

Nucleo della compressa: lattosio anidro, cellulosa microcristallina, amido di mais pregelatinizzato, butilidrossianisolo, magnesio stearato,talco. Film di rivestimento: idrossipropilcellulosa, ipromellosa, tit anio diossido (E 171), talco.

ECCIPIENTI

Ipercolesterolemia: trattamento dell'ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, in aggiunta alla dieta, quando la risposta alladieta e ad altri trattamenti non farmacologici (es. esercizio fisico, riduzione del peso corporeo) e' inadeguata. Trattamento dell'ipercole sterolemia familiare omozigote (IF omozigote) in aggiunta alla dieta edi altri trattamenti ipolipemizzanti (es. LDL aferesi) o se tali trat tamenti non sono appropriati. Prevenzione cardiovascolare: riduzione della mortalita' e della morbilita' cardiovascolare in pazienti con malattia aterosclerotica cardiovascolare manifesta o diabete mellito, conlivelli di colesterolo normali o aumentati, come coadiuvante per la c orrezione di altri fattori di rischio e di altre terapie cardioprotettive (vedere paragrafo 5.1).

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; epatopatia in fase attiva o innalzamentipersistenti delle transaminasi sieriche senza causa evidente; gravida nza e allattamento (vedere il paragrafo 4.6); somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano la AUC di circa 5 volte o piu') (per es. itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (per es. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat) (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5); somministrazione concomitante di gemfibrozil, ciclosporina o danazolo (vedere paragrafi 4.4 e 4.5); in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote, somministrazione concomitante di lomitapidecon dosi di Simvastatina Zentiva maggiori di 40 mg (vedere paragrafi 4.2, 4.4 e 4.5).

POSOLOGIA

Posologia: l'intervallo posologico e' di 5-80 mg/die somministrati pervia orale in dose singola alla sera. Aggiustamenti della dose, se ric hiesti, devono essere fatti ad intervalli di non meno di 4 settimane sino ad un massimo di 80 mg/die somministrati in una singola dose alla sera. Il dosaggio di 80 mg e' raccomandato solo nei pazienti con ipercolesterolemia grave e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari, che a dosi piu' basse non hanno raggiunto gli obiettivi terapeutici e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Ipercolesterolemia: il paziente deve essere posto in regime di dieta standard ipocolesterolemica e deve continuare questa dieta durante il trattamento con Simvastatina Zentiva. La dose iniziale e' abitualmente di 10-20 mg/die somministrati in dose singola alla sera. I pazienti per i quali e' necessaria un'ampia riduzione del C-LDL (superiore al 45%) possono iniziare con 20-40 mg/diesomministrati in dose singola alla sera. Gli aggiustamenti della dose , se necessari, devono essere eseguiti come specificato sopra. Ipercolesterolemia familiare omozigote: sulla base dei risultati di uno studio clinico controllato, la dose iniziale raccomandata e' di 40 mg/die di Simvastatina Zentiva alla sera. In questi pazienti Simvastatina Zentiva deve essere utilizzato in aggiunta ad altri trattamenti ipolipemizzanti (ad es. LDL aferesi) o se questi trattamenti non sono disponibili. Nei pazienti che assumono lomitapide in concomitanza con Simvastatina Zentiva, la dose di Simvastatina Zentiva non deve superare i 40 mg/die (vedere paragrafi 4.3, 4.4, 4.5). Prevenzione cardiovascolare: la dose abituale di Simvastatina Zentiva va da 20 a 40 mg/die somministrati in dose singola alla sera in pazienti ad alto rischio di cardiopatia coronarica (CHD, con o senza iperlipidemia). La terapia farmacologica puo' essere iniziata simultaneamente alla dieta e all'esercizio fisico. Gli aggiustamenti della dose, se necessari, devono essere eseguiticome specificato sopra. Terapia concomitante: Simvastatina Zentiva e' efficace da solo o in associazione ai sequestranti degli acidi biliar i. La somministrazione deve avvenire o piu' di 2 ore prima o piu' di 4ore dopo la somministrazione di un sequestrante degli acidi biliari. Per i pazienti che assumono Simvastatina Zentiva in concomitanza a fibrati, diversi da gemfibrozil (vedere paragrafo 4.3) o fenofibrato, la dose di Simvastatina Zentiva non deve superare i 10 mg/die. In pazienti che assumono amiodarone, amlodipina, verapamil, diltiazem o prodotticontenenti elbasvir o grazoprevir in concomitanza a Simvastatina Zent iva, la dose di Simvastatina Zentiva non deve superare i 20 mg/die (vedere i paragrafi 4.4 e 4.5). Pazienti con danno renale: non sono necessarie modifiche della dose in pazienti con danno renale moderato. In pazienti con danno renale grave (clearance della creatinina < 30 ml/ min), dosi superiori a 10 mg/die devono essere attentamente valutate e, se ritenute necessarie, somministrate con cautela. Anziani: non sono necessari aggiustamenti della dose. Popolazione pediatrica: per i bambini e gli adolescenti (ragazzi in stadio di Tanner II e superiore e ragazze in post-menarca almeno da 1 anno, dai 10 ai 17 anni di eta') con ipercolesterolemia familiare eterozigote, la dose iniziale usuale raccomandata e' 10 mg/die somministrata in dose singola alla sera. I bambini e gli adolescenti devono essere posti in regime di dieta standard ipocolesterolemica prima di iniziare il trattamento con simvastatina; occorre continuare questa dieta durante il trattamento con simvastatina. L'intervallo posologico raccomandato e' 10-40 mg /die; la dose massima raccomandata e' 40 mg/die. Le dosi devono essere individualizzate in base all'obiettivo terapeutico raccomandato secondo le raccomandazioni per il trattamento pediatrico (vedere i paragrafi 4.4 e 5.1). Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati ad intervalli di 4 o piu' settimane. L'esperienza con Simvastatina Zentiva nei bambini in eta' prepuberale e' limitata. Modo di somministrazione: Simvastatina Zentiva va somministrata per via orale. Simvastatina Zentiva puo' esseresomministrato come dose singola alla sera.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

AVVERTENZE

Miopatia/rabdomiolisi: la simvastatina, come altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, occasionalmente causa miopatia, che si manifesta con dolore, sensibilita' o debolezza muscolari associati ad innalzamenti deilivelli della creatinchinasi (CK) di oltre 10 volte il limite superio re della norma. La miopatia si manifesta a volte come rabdomiolisi cono senza insufficienza renale acuta secondaria a mioglobinuria e, molt o raramente, si sono verificati esiti fatali. Il rischio di miopatia e' aumentato da alti livelli di attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma (cioe' elevati livelli plasmatici di simvastatina e simvastatina acida), che possono essere dovuti, in parte, a farmaci interagenti che interferiscono con il metabolismo e/o le vie del trasportatore della simvastatina (vedere paragrafo 4.5). Come con altri inibitori dell'HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' correlato alla dose. In una banca dati di studi clinici nei quali sono stati trattati con simvastatina 41.413 pazienti, 24.747 (circa il 60%) dei quali arruolati in studi con un follow up mediano di almeno 4 anni,l'incidenza di miopatia e' stata di circa 0,03%, 0,08% e 0,61% a 20, 40 e 80 mg/die rispettivamente. In questi studi clinici, i pazienti sono stati attentamente monitorati e alcuni medicinali interagenti sono stati esclusi. In uno studio clinico nel quale pazienti con anamnesi di infarto del miocardio sono stati trattati con simvastatina 80 mg/die(follow-up medio di 6,7 anni) l'incidenza della miopatia e' stata app rossimativamente dell'1,0% rispetto a un'incidenza dello 0,02% riscontrata nei pazienti trattati con 20 mg/die. Approssimativamente la meta'di questi casi di miopatia si e' verificata durante il primo anno di trattamento. L'incidenza di miopatia durante ogni anno successivo di trattamento e' stata approssimativamente dello 0,1% (vedere paragrafi 4.8 e 5.1). Il rischio di miopatia e' piu' elevato nei pazienti trattati con simvastatina 80 mg rispetto alle altre terapie a base di statinecon efficacia simile nel ridurre il C-LDL. Pertanto, la dose di 80 mg di Simvastatina Zentiva deve essere usata soltanto in pazienti con gr ave ipercolesterolemia e ad alto rischio di complicazioni cardiovascolari che non hanno raggiunto gli obiettivi del trattamento con dosi piu' basse e quando ci si aspetta che i benefici siano superiori ai potenziali rischi. In pazienti trattati con simvastatina 80 mg per i quali e' necessario un agente che interagisce, deve essere usata una dose piu' bassa di simvastatina o un regime alternativo a base di statine conun piu' basso potenziale di interazioni farmaco-farmaco (vedere sotto Misure per ridurre il rischio di miopatia causata da interazioni con i medicinali e paragrafi 4.2, 4.3, e 4.5). In uno studio clinico nel quale pazienti ad alto rischio di malattia cardiovascolare sono stati trattati con simvastatina 40 mg/die (follow-up mediano di 3,9 anni), l'incidenza di miopatia e' stata approssimativamente dello 0,05% per i pazienti non cinesi (n = 7.367) rispetto allo 0,24% per i pazienti cinesi (n = 5.468). Sebbene l'unica popolazione asiatica valutata in questo studio clinico fosse quella cinese, si deve usare cautela quando si prescrive la simvastatina a pazienti asiatici e si deve necessariamente utilizzare la dose piu' bassa. Ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto: la ridotta funzionalita' delle proteine di trasporto epatiche OATP puo' aumentare l'esposizione sistemica alla simvastatina acida e aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi. Una ridotta funzionalita' puo' verificarsi sia come risultato di inibizione dovuta a farmaci interagenti (ad esempio ciclosporina) sia in pazienti portatori del genotipo SLCO1B1 c.521T>C. I pazienti portatori dell'allele del gene SLCO1B1 (c.521T>C) che codifica per una proteina OATP1B1 meno attiva hanno un aumentata esposizione sistemica alla simvastatina acida eun maggior rischio di miopatia. Il rischio di miopatia correlato ad u n alto dosaggio (80 mg) di simvastatina e' di circa l'1% in generale, senza test genetici. Sulla base dei risultati dello studio SEARCH, i portatori dell'allele C omozigote (detto anche CC), trattati con 80 mg hanno un rischio del 15% di sviluppare miopatia entro un anno, mentre il rischio nei portatori dell'allele C (CT) e' 1,5%. Il rischio e' 0,3% in pazienti con il genotipo piu' comune (TT) (vedere paragrafo 5.2).Ove disponibile, la genotipizzazione per la presenza dell'allele C de ve essere considerata come parte della valutazione beneficio-rischio prima di prescrivere 80 mg di simvastatina ai singoli pazienti e le alte dosi, in quelli in cui si riscontra il genotipo CC, dovrebbero essere evitate. Tuttavia, l'assenza di questo gene nella genotipizzazione non esclude che possa svilupparsi la miopatia. Misurazione dei livelli di creatinchinasi: i livelli di CK non devono essere misurati dopo esercizio intenso o in presenza di qualsiasi causa alternativa di aumentodi CK, in quanto cio' rende difficile l'interpretazione dei dati. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale maggiore di 5 volte il limite superiore della norma) questi vanno rimisurati dopo 5-7 giorni per confermare i risultati. Prima del trattamento: tutti i pazienti che iniziano la terapia con simvastatina o che aumentano le dosi della stessa, devono essere informati del rischio di miopatia e istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi tipo di dolore, sensibilita' o debolezza muscolari non spiegabili. Le statine devono essere prescritte con cautela in pazienti con fattori predisponenti per la rabdomiolisi. Allo scopo di stabilire un valore di riferimento al basale, sideve misurare il livello di CK prima di iniziare il trattamento nei c asi seguenti: anziani (eta' >= 65 anni); sesso femminile; compromissione renale; ipotiroidismo non controllato; anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari; presenza di episodi pregressi di tossicita' muscolare con una statina o un fibrato; abuso di alcool. In tali situazioni, il rischio del trattamento deve essere considerato inrapporto al possibile beneficio, ed e' raccomandato il monitoraggio c linico. Se il paziente ha avuto una precedente esperienza di disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con un membro differente della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (maggiori di 5 volte il limite superiore alla norma), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento: se durante il trattamento con statine il paziente riferisce la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi muscolari, occorre misurare i livelli di CK.

INTERAZIONI

Meccanismi multipli possono contribuire a potenziali interazioni con gli inibitori della HMG Co-A reduttasi. Farmaci o prodotti a base di erbe che inibiscono determinati enzimi (ad es. CYP3A4) e/o vie di trasporto (ad es. OATP1B) possono aumentare le concentrazioni plasmatiche disimvastatina e simvastatina acida e possono portare ad un aumentato r ischio di miopatia/rabdomiolisi. Consultare le informazioni sulla prescrizione di tutti i farmaci usati contemporaneamente per ottenere ulteriori informazioni sulle loro potenziali interazioni con la simvastatina e/o sul potenziale di alterazioni degli enzimi o dei trasportatori e sui possibili aggiustamenti della dose e dei regimi. Studi di interazioni sono stati condotti solo negli adulti. Interazioni farmacodinamiche. Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia quando somministrati da soli: il rischio di miopatia, inclusa la rabdomiolisi, risulta aumentato nel corso della somministrazione concomitante con fibrati. Inoltre, vi e' una interazione farmacocinetica congemfibrozil che porta ad un aumento dei livelli plasmatici di simvast atina (vedere sotto Interazioni farmacocinetiche e i paragrafi 4.3 e 4.4). Quando simvastatina e fenofibrato vengono somministrati in concomitanza non vi e' evidenza che il rischio di miopatia sia superiore alla somma dei rischi individuali connessi a ciascuno dei farmaci. Per gli altri fibrati non sono disponibili dati adeguati di farmacovigilanzae di farmacocinetica. Rari casi di miopatia/rabdomiolisi sono stati a ssociati con simvastatina in co-somministrazione con dosi di niacina in grado di modificare il profilo lipidico (>=1g/die) (vedere paragrafo4.4). Interazioni farmacocinetiche: nell'elenco sottostante vengono r iassunte le raccomandazioni sulla prescrizione di farmaci che interagiscono con simvastatina (ulteriori dettagli sono forniti nel testo; vedere anche paragrafo 4.2, 4.3 e 4.4). Interazioni da farmaco associate all'aumento del rischio di Miopatia/Rabdomiolisi. Potenti inibitori del CYP3A4 (per es.: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina), inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone, cobicistat, ciclosporina, danazolo, gemfibrozil: controindicati con simvastatina. Altri fibrati (eccetto fenofibrato): non superare ladose di 10 mg al giorno di simvastatina. Acido fusidico: non e' racco mandato con simvastatina. Niacina (acido nicotinico) (>= 1 g/die): perpazienti asiatici, non raccomandata con simvastatina. Amiodarone, aml odipina, verapamil, diltiazem, elbasvir, grazoprevir: non superare la dose di 20 mg al giorno di simvastatina. Lomitapide: per i pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote non superare 40 mg di simvastatina al giornodaptomicina: deve essere considerato di sospendere temporaneamente simvastatina zentiva nei pazienti che assumono daptomicinaa meno che i benefici della somministrazione concomitante non superin o il rischio. Succo di pompelmo: evitare il succo di pompelmo quando si assume simvastatina. Effetti di altri farmaci sulla simvastatina. Interazioni con gli inibitori del CYP3A4: la simvastatina e' un substrato del citocromo P450 3A4. I potenti inibitori del citocromo P450 3A4 aumentano il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando la concentrazione dell'attivita' inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma nelcorso della terapia con simvastatina. Tali inibitori includono itraco nazolo, ketoconazolo, posaconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempionelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodone e medicinali contenen ti cobicistat. La somministrazione concomitante di itraconazolo ha dato luogo ad un incremento superiore a piu' di 10 volte dell'esposizionealla simvastatina acida (il metabolita attivo beta-idrossiacido). La telitromicina ha causato un incremento pari ad 11 volte dell'esposizione alla simvastatina acida. L'associazione con itraconazolo, ketoconazolo posaconazolo, voriconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV (ad esempio nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicina, claritromicina, telitromicina, nefazodone e medicinali contenenti cobicistat e' controindicata come pure con gemfibrozil, ciclosporina e danazolo (vedere paragrafo 4.3). Se il trattamento con potenti inibitori del CYP3A4 (agenti che aumentano l'AUC di circa 5 volte o piu') non e' evitabile,la terapia con simvastatina deve essere sospesa (e deve essere valuta to l'uso di un'altra statina) nel corso del trattamento. Si deve agirecon cautela quando si associa simvastatina con alcuni altri inibitori del CYP3A4 meno potenti: fluconazolo, verapamil, diltiazem (vedere i paragrafi 4.2 e 4.4). Ticagrelor: la co-somministrazione di simvastatina con ticagrelor ha aumentato la Cmax della simvastatina dell'81% e l'AUC del 56% e ha aumentato la Cmax dell'acido simvastatina del 64% e l'AUC del 52% con alcuni aumenti individuali pari a 2-3 volte. La co-somministrazione di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg al giorno puo' causare reazioni avverse di simvastatina e deve essere valutata rispetto ai potenziali benefici. Non e' stato osservato alcun effetto della simvastatina sui livelli plasmatici di ticagrelor. L'uso concomitante di ticagrelor con dosi di simvastatina superiori a 40 mg non e' raccomandato. Fluconazolo: sono stati riportati rari casi di rabdomiolisi associati alla somministrazione concomitante di simvastatina e fluconazolo (vedere paragrafo 4.4). Ciclosporina: il rischio di miopatia/rabdomiolisi e' aumentato da una somministrazione concomitante di ciclosporina con simvastatina; pertanto l'uso con ciclosporinae' controindicato (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). Sebbene il meccanis mo non sia stato completamente compreso, la ciclosporina aumenta l'AUCdegli inibitori della HMG-CoA reduttasi; l'aumento dell'AUC per l'aci do della simvastatina e' dovuto, presumibilmente, in parte, all'inibizione del CYP3A4 e/o OATP1B1. Danazolo: il rischio di miopatia e rabdomiolisi e' aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con simvastatina; pertanto, l'uso con danazolo e' controindicato (vederei paragrafi 4.3 e 4.4). Gemfibrozil: gemfibrozil aumenta l'AUC della simvastatina acida di 1,9 volte forse a causa dell'inibizione della via della glucuronidazione e/o OATP1B1 (vedere i paragrafi 4.3 e 4.4). La somministrazione concomitante con gemfibrozil e' controindicata. Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi puo' essere aumentato con la somministrazione concomitante di acido fusidico pervia sistemica e statine. La co-somministrazione di questa combinazion e puo' causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di entrambigli agenti.

EFFETTI INDESIDERATI

Le frequenze dei seguenti eventi avversi che sono stati segnalati nel corso degli studi clinici e/o dell'uso post-marketing, sono classificate sulla base della valutazione dei loro tassi di incidenza nel corso di ampi studi clinici di lungo termine controllati con placebo, inclusi l'HPS e il 4S con 20.536 e 4.444 pazienti rispettivamente (vedere ilparagrafo 5.1). Nel caso dell'HPS sono stati registrati solo eventi a vversi di grado severo nonche' mialgia, aumenti delle transaminasi sieriche e della CK. Nel caso di 4S sono stati registrati tutti gli eventi avversi elencati sotto. Se i tassi di incidenza riguardanti la simvastatina risultavano minori o simili a quelli relativi al placebo in questi studi, e vi erano segnalazioni di eventi spontanei ragionevolmente classificabili come correlati con rapporto di causalita', questi eventi avversi sono stati classificati come rari". Nell'HPS (vedere il paragrafo 5.1) su 20.536 pazienti trattati con 40 mg/die di simvastatina (n = 10.269) o placebo (n = 10.267), i profili di sicurezza sono risultati paragonabili fra pazienti trattati con simvastatina 40 mg e pazienti trattati con placebo nei 5 anni di durata media dello studio. I tassi di interruzione del trattamento dovuti ad effetti collaterali sono risultati paragonabili (4,8% nei pazienti trattati con simvastatina40 mg rispetto a 5,1% nei pazienti trattati con placebo). L'incidenza di miopatia e' stata inferiore allo 0,1% nei pazienti trattati con si mvastatina 40 mg. Vi sono stati livelli elevati delle transaminasi (> 3 x LSN confermati da test ripetuti) nello 0,21% (n = 21) dei pazientitrattati con simvastatina 40 mg rispetto allo 0,09% (n = 9) dei pazie nti trattati con placebo. Le frequenze degli eventi avversi sono ordinate secondo il seguente criterio: molto comune (> 1/10), comune (>= 1/100, < 1/10), non comune (>= 1/1.000, < 1/100), raro (>= 1/10.000, < 1/1.000), molto raro (< 1/10.000), non nota (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili). Patologie del sistema emolinfopoietico. Rari: anemia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: anafilassi. Disturbi psichiatrici. Molto raro: insonnia