TEDIM*7CPS 200MG

TEDIM

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antimicotici per uso sistemico, derivati triazolici.

PRINCIPI ATTIVI

Fluconazolo

ECCIPIENTI

Lattosio monoidrato, amido pregelatinizzato, magnesio stearato, silicecolloidale anidra, sodio laurilsolfato. Capsula: gelatina, titanio di ossido (E 171), ossido di ferro giallo (E 172) (solo nelle capsule da 100 mg).

ECCIPIENTI

Il fluconazolo e' indicato nella terapia delle infezioni micotiche profonde dovute a Cryptococcus neoformans. Il farmaco puo' quindi essere utilizzato nel trattamento della meningite criptococcica e nella terapia di mantenimento per la prevenzione delle recidive, nonche' nel trattamento della criptococcosi cutanea e polmonare. Incluse candidemia e candidiasi disseminata ed altre forme invasive di infezioni da candidatra cui: esofagite, endocardite, peritonite, infezioni polmonari, gas trointestinali, oculari e genito-urinarie. Pazienti affetti da patologie maligne ricoverati presso unita' di terapia intensiva sottoposti a terapie immunosoppressive o chemioterapia antineoplastica o in condizioni che possano predisporre ad infezioni da Candida. Candidiasi orofaringea (mughetto) ed esofagea, infezioni broncopolmonari non-invasive, candiduria, candidiasi mucocutanea e candidiasi orale atrofica cronica. Candidiasi vaginali acute e ricorrenti; profilassi per ridurre l'incidenza delle ricadute della candidiasi vaginale, balanite da Candida. E' indicato inoltre nella prevenzione delle infezioni micotiche nei pazienti con compromissione del sistema immunitario secondaria a patologie maligne o a sindrome da immunodeficienza acquisita, o nella prevenzione delle micosi secondarie a chemioterapia antineoplastica. Tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, tinea capitis e pityriasis versicolor e nel trattamento delle candidiasi cutanee. Coccidioidomicosi, paracoccidioidomicosi, sporotricosi ed istoplasmosi nei pazienti immunocompetenti. Uso nei bambini: Il fluconazolo non deve essere usato per la tinea capitis.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Il fluconazolo non deve essere usato in pazienti con ipersensibilita' al fluconazolo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il suo uso e' inoltre sconsigliato in pazienti con epatopatie acute e croniche e con insufficienza epatica. Generalmente controindicato durante la gravidanza e l'allattamento. La somministrazione concomitante di terfenadina e' controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo a dosimultiple >= 400 mg/die. La somministrazione concomitante di cisapride e' controindicata nei pazienti sottoposti a terapia con fluconazolo.

POSOLOGIA

La dose giornaliera di fluconazolo dovrebbe essere basata sulla naturae severita' dell'infezione micotica. La maggior parte dei casi di can didiasi vaginale risponde alla dose singola. I pazienti affetti da AIDS e meningite criptococcica o da candidiasi orofaringea ricorrente usualmente richiedono la terapia di mantenimento per prevenire le recidive. Uso negli adulti: per le patologie gravi che possono mettere in pericolo la vita del paziente, inclusa la meningite criptococcica la doseusuale e' di 400 mg in unica somministrazione giornaliera in prima gi ornata. Nei giorni seguenti si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose puo' essere aumentata a 400 mg/die. Generalmente la durata del trattamento della meningite criptococcica e' di 6-8 settimane. Per la prevenzione delle recidive della meningite criptococcica nei pazienti affetti da AIDS, il fluconazolo puo' essere somministrato indefinitamente alla dose di 200 mg al di', dopo che il paziente ha terminato il primo ciclo di terapia ed e' diventato negativo all'esame colturale. Per la candidemia, la candidiasi disseminata ed altre infezioni invasive da candida la dose usuale e' di 400 mg in prima giornata; successivamente si consigliano dosaggi di 200 mg/die. A seconda della risposta clinica del paziente, questa dose puo' essere aumentata a 400 mg/die. Per la candidiasi orofaringea , inclusi i pazienti immunocompromessi, la dose usuale e' di 50-100 mg una volta al di' per 7-14 giorni. Se necessario, nei pazienti gravemente immunocompromessi, il trattamento puo' essere proseguito perperiodi piu' lunghi. Per la candidiasi orale atrofica nei portatori d i protesi dentale, la dose normale e' di 50 mg una volta al di' per 14giorni. In questi casi si deve prevedere una contemporanea terapia an tisettica del cavo orale e della protesi. Per la prevenzione delle recidive della candidiasi orofaringea nei pazienti AIDS, dopo che il paziente e' stato sottoposto a un intero ciclo di terapia primaria, il fluconazolo puo' essere somministrato ad un dosaggio di 150 mg una volta a settimana. Per il trattamento della candidiasi vaginale, somministrare una singola dose orale da 150 mg per un solo giorno di terapia. Perridurre l'incidenza delle recidive della candidiasi vaginale si puo' assumere una dose da 150 mg di fluconazolo una volta al mese per 4-12 mesi. Alcune pazienti possono richiedere una somministrazione piu' frequente. Per la balanite da Candida il dosaggio e' di 150 mg in unica somministrazione orale. Per la prevenzione della candidiasi la dose raccomandata di fluconazolo e' di 50-400 mg in monosomministrazione giornaliera, in relazione al rischio del paziente di sviluppare l'infezionemicotica. Per i pazienti ad alto rischio, ovvero i pazienti che posso no sviluppare una neutropenia profonda o prolungata, il dosaggio giornaliero raccomandato e' di 400 mg in dose singola. La somministrazione di fluconazolo dovra' iniziare diversi giorni prima della prevista insorgenza della neutropenia e proseguire per 7 giorni quando la conta dei neutrofili avra' raggiunto un valore superiore a 1000 cellule/mm^3. Per le dermatomicosi, incluse tinea pedis, corporis, cruris, pityriasis versicolor e le infezioni cutanee da Candida, la dose usuale e' di 50-100 mg al di' in unica somministrazione per 2-4 settimane di terapia. La tinea pedis puo' richiedere un trattamento fino a 6 settimane. Per le infezioni micotiche endemiche profonde il farmaco deve essere somministrato come descritto di seguito. Coccidioidomicosi: 200-400 mg per 11-24 mesi; paracoccicioidomicosi: 200-400 mg per 2-17 mesi; sporotricosi: 200-400 mg pee 1-16 mesi; istoplasmosi: 200-400 mg per 3-17 mesi. Uso nei bambini: come per le infezioni negli adulti, la durata del trattamento si basa sulla risposta clinica e micologica. Il fluconazolo si somministra in dose singola giornaliera. Bambini di eta' superiore alle quattro settimane di vita: la dose raccomandata per la candidiasi delle mucose e' di 3 mg/kg/die. Una dose di carico pari a 6 mg/kg/die puo' essere usata il primo giorno per raggiungere piu' rapidamente lo steady-state . Per il trattamento della candidiasi sistemica e delle infezioni criptococciche, la dose raccomandata e' di 6-12 mg/kg/die,in funzione della gravita' della patologia. Per la profilassi di infe zioni fungine nei pazienti immunocompromessi considerati a rischio a causa della neutropenia provocata da chemioterapia citotossica o radioterapia, il dosaggio raccomandato e' di 3-12 mg/kg/die in funzio. Nei bambini non deve essere superata la dose massima giornaliera di 400 mg.Bambini entro le prime quattro settimane di vita: i neonati eliminano il fluconazolo piu' lentamente. Nelle prime due settimane di vita bis ogna usare lo stesso dosaggio in mg/kg dei bambini delle altre fasce di eta', ma la somministrazione deve avvenire ogni 72 ore. Durante la terza e la quarta settimana di vita si deve somministrare lo stesso dosaggio ogni 48 ore. Nei neonati a termine ci sono pochi dati di farmacocinetica a supporto di questa posologia. Nei neonati entro le prime due settimane di vita non bisogna superare il dosaggio di 12 mg/kg ogni 72 ore, mentre in quelli tra la 3a e la 4a settimana di vita non si deve superare la dose di 12 mg/kg ogni 48 ore. La farmacocinetica del fluconazolo nei bambini con insufficienza renale non e' stata studiata. Uso negli anziani: se non c'e' evidenza di compromissione renale, si usa il dosaggio normalmente raccomandato. Modo di somministrazione: il fluconazolo puo' essere somministrato sia per via orale che per via endovenosa. La scelta della via di somministrazione dipendera' dalle condizioni cliniche del paziente. Nel passare dalla somministrazione per via endovenosa a quella orale, o viceversa, non e' necessario modificare il dosaggio giornaliero. Il fluconazolo e' commercializzato solo incapsule rigide per uso orale. Non e' disponibile in formulazioni inie ttabili per uso endovenoso.

CONSERVAZIONE

Conservare a temperatura non superiore a 30 gradi C.

AVVERTENZE

Nei pazienti immunocompromessi, la terapia puo' essere iniziata prima che i risultati dei test colturali e di laboratorio siano disponibili;successivamente il trattamento antimicotico dovra' essere conformemen te modificato. I pazienti che nel corso della terapia con fluconazolo evidenziano alterazioni della funzionalita' epatica devono essere attentamente monitorati per la possibile insorgenza di danni epatici piu' gravi. Nel caso si manifestassero segni o sintomi clinici di disturbi epatici attribuibili al farmaco la terapia con fluconazolo dovra' essere sospesa. Il fluconazolo e' stato associato a rari casi di grave tossicita' epatica, talvolta fatali, soprattutto nei pazienti con gravi patologie di base. Nei casi di epatotossicita' associata al fluconazolonon e' stato possibile stabilire una relazione con la dose utilizzata , la durata della terapia, il sesso o l'eta' del paziente; questi episodi si sono generalmente rivelati reversibili alla sospensione del trattamento. In corso di terapia con fluconazolo si sono verificati solo rari episodi di reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica; i pazienti con AIDS sono maggiormente soggetti a sviluppare reazioni cutanee gravi a molti farmaci. Qualora in un paziente in terapia con fluconazolo per infezioni micotiche superficiali si manifestasse rash cutaneo attribuibile alfarmaco, il trattamento con questo agente dovra' essere interrotto. I pazienti con infezioni micotiche invasive/sistemiche che sviluppano r ash cutaneo dovranno essere attentamente monitorati ed il trattamento con fluconazolo dovra' essere sospeso qualora si manifestassero lesioni bollose o un eritema multiforme. La somministrazione concomitante difluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere a ttentamente monitorata. Alcuni azoli, incluso il fluconazolo, sono stati associati ad un prolungamento dell'intervallo QT nell'elettrocardiogramma. Durante la fase successiva alla commercializzazione, nei pazienti che assumevano fluconazolo si sono presentati raramente casi di prolungamento dell'intervallo QT e di torsioni di punta. Questi casi comprendevano pazienti gravemente malati con molteplici fattori di rischio confondenti, come malattie strutturali del cuore, anomalie elettrolitiche e farmaci concomitanti che possono aver contribuito alle anomalie del ritmo. Il fluconazolo deve essere somministrato con cautela nei pazienti che presentano queste potenziali condizioni di proartimia. Lecapsule contengono lattosio: i pazienti affetti da rari problemi di i ntolleranza al galattosio, deficit di lattasi, o da malassorbimento diglucosio/galattosio non devono assumere questo medicinale. Uso in paz ienti con insufficienza renale Il fluconazolo viene eliminato immodificato principalmente attraverso le urine. Non sono necessari adattamenti quando si effettua una terapia in unica dose (candidiasi vaginale). Quando invece si effettua una terapia con dosi ripetute nei pazienti con insufficienza renale (inclusi i bambini), dovra' essere somministrata una dose iniziale di carico compresa tra 50 mg e 400 mg; successivamente, il dosaggio giornaliero dovra' essere modificato come segue. Clearance della creatinina >50: dose raccomandata 100%. Clearance della creatinina <=50: dose raccomandata 50%. pazienti dializzati su base regolare: 100% dopo ogni seduta di dialisi.

INTERAZIONI

Nel corso di uno studio di interazione condotto su volontari sani di sesso maschile, il fluconazolo ha comportato un prolungamento del tempodi protrombina (12%) in seguito alla somministrazione di warfarin. Co me per altri antimicotici triazolici, sono stati segnalati episodi di sanguinamento in associazione al prolungamento del tempo di protrombina in pazienti sottoposti a terapia concomitante di fluconazolo e warfarin. Si consiglia quindi un attento monitoraggio del tempo di protrombina nei pazienti sottoposti a terapia con anticoagulanti cumarinici. In uno studio aperto condotto su volontari sani trattati per via orale con una dose singola di 1200 mg di azitromicina ed una di 800 mg di fluconazolo non c'e' stata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra il fluconazolo e l'azitromicina. A seguito della somministrazione concomitante di midazolam per via orale e di fluconazolo, sono stati registrati notevoli incrementi delle concentrazioni di midazolam edeffetti psicomotori. Nel caso in cui nei pazienti in trattamento con fluconazolo sia necessaria una terapia concomitante di benzodiazepine,e' opportuno considerare una diminuzione del dosaggio delle benzodiaz epine e un adeguato monitoraggio del paziente. Il fluconazolo somministrato a volontari sani ha determinato un prolungamento dell'emivita sierica delle sulfoniluree somministrate contemporaneamente per via orale. Il fluconazolo e le sulfoniluree orali possono essere somministraticontemporaneamente ai pazienti diabetici. In volontari sani che assum evano il fluconazolo, la cosomministrazione di dosi multiple di idroclorotiazide ha comportato un incremento del 40% delle concentrazioni plasmatiche del fluconazolo. Un effetto di questa entita', non richiede una modificazione del regime posologico del fluconazolo nei soggetti in terapia concomitante con farmaci diuretici. Quando la cosomministrazione dei due farmaci e' necessaria, bisogna controllare le concentrazioni plasmatiche delle fenitoina ed il dosaggio di quest'ultima dovra' essere modificato in modo da garantire i livelli terapeutici del farmaco. In due studi di farmacocinetica con una terapia combinata a base di contraccettivi orali e dosi multiple di fluconazolo non sono stati riscontrati effetti clinicamente rilevanti nei livelli dei due ormoni dei pazienti in terapia con fluconazolo 50 mg, mentre le AUC dell'etinilestradiolo e del levonorgestrel nel gruppo che assumeva fluconazolo 200 mg hanno evidenziato un incremento del 40% e del 24% rispettivamente. In un terzo studio con 300 mg di fluconazolo somministrati una volta alla settimana, l'AUC dell'etinilestradiolo e del noretindrone e' aumentata del 24% e del 13% rispettivamente. La somministrazione concomitante di fluconazolo e rifampicina ha comportato una riduzione del 25%dell'AUC e del 20% dell'emivita del fluconazolo. Uno studio di farmac ocinetica condotto su pazienti sottoposti a trapianto di rene ha evidenziato che il fluconazolo alla dose di 200 mg/die comporta un lento incremento delle concentrazioni di ciclosporina. Tuttavia, nel corso di un altro studio condotto su pazienti sottoposti a trapianto di midollocon dosi multiple da 100 mg/die, il fluconazolo non ha modificato i l ivelli di ciclosporina. In uno studio di interazione controllato con placebo, la somministrazione di 200 mg di fluconazolo per 14 giorni ha comportato una riduzione del 18% della clearance plasmatica media della teofillina. I pazienti in terapia con alti dosaggi di teofillina o che sono maggiormente a rischio per episodi di tossicita' indotti dallateofillina devono essere attentamente controllati quando assumono con temporaneamente il fluconazolo. In seguito al verificarsi di gravi episodi di disritmia in pazienti sottoposti a terapia concomitante con altri azoli antimicotici e terfenadina, sono stati condotti studi di interazione tra la terfenadina ed il fluconazolo. Con dosi giornaliere pari a 400 mg o superiori, la somministrazione di fluconazolo aumenta inmodo significativo i livelli plasmatici della terfenadina nel caso di somministrazione concomitante. L'uso concomitante di fluconazolo a do si di 400 mg/die o superiori e terfenadina e' controindicato. La somministrazione concomitante di fluconazolo a dosi inferiori a 400 mg/die e terfenadina deve essere invece attentamente monitorata. In pazienti sottoposti a somministrazione concomitante di fluconazolo e cisapride sono stati riportati casi di eventi cardiaci tra cui torsioni di punta. Uno studio controllato ha riportato che una somministrazione concomitante di 200 mg di fluconazolo una volta al giorno e 20 mg di cisapride quattro volte al giorno porta ad un aumento significativo dei livelli plasmatici di cisapride ed un prolungamento dell'intervallo QTc. La somministrazione contemporanea di cisapride e fluconazolo e' controindicata. Nei casi di somministrazione concomitante di fluconazolo e rifabutina e' stata osservata interazione, caratterizzata da aumento delleconcentrazioni sieriche di rifabutina. Sono stati riportati casi di n efrotossicita' nei pazienti a cui venivano contemporaneamente somministrati fluconazolo e rifabutina. In caso di somministrazione concomitante di fluconazolo e tacrolimus e' stata osservata interazione, caratterizzata da aumento delle concentrazioni sieriche di tacrolimus. Sono stati riportati casi di nefrotossicita' nei pazienti a cui venivano contemporaneamente somministrati fluconazolo e tacrolimus. In due studi di farmacocinetica con fluconazolo e zidovudina e' stato osservato un aumento dei livelli della zidovudina, causato molto probabilmente da una ridotta conversione della zidovudina nel suo metabolita principale. Nel primo studio, condotto sui pazienti AIDS o pazienti affetti da complicazioni AIDS-correlate, sono stati determinati i livelli della zidovudina prima e dopo la somministrazione di 200 mg/die di fluconazolo per un periodo di 15 giorni ed e' stato osservato un significativo aumento dell'AUC della zidovudina (20%). Nel corso del secondo studio randomizzato cross-over condotto in due diversi periodi con la co-somministrazione di fluconazolo e zidovudina sono stati presi in esame i livelli della zidovudina nel pazienti HIV. Per due volte, a distanza di 21 giorni, ai pazienti e' stata somministrata per 7 giorni una dose da 200 mg di zidovudina ogni 8 ore associata e non associata ad una dose da400 mg/die di fluconazolo. L'AUC della zidovudina e' aumentata in mod o significativo (74%) durante la co-somministrazione con il fluconazolo. Pertanto, i pazienti sottoposti ad una terapia concomitante con i 2farmaci devono essere attentamente monitorati a causa del possibile s viluppo di eventi avversi correlati alla zidovudina.

EFFETTI INDESIDERATI

Gli effetti indesiderati piu' comuni osservati durante la sperimentazione clinica con fluconazolo sono: Alterazioni dell'apparato gastrointestinale: dolore addominale, diarrea, flatulenza, nausea. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: rash cutaneo. Alterazioni del sistema nervoso: cefalea. In alcuni pazienti, in particolare in quelli affetti da gravi patologie quali l'AIDS o il cancro, sono state osservate alterazioni della funzionalita' epatica, renale o ematologica durante trattamento con fluconazolo e farmaci di confronto, ma il significato clinico e la correlazione con il trattamento sono incerti. Alterazioni del sistema epatobiliare: tossicita' epatica tra cui rari casi fatali, elevazioni della fosfatasi alcalina, elevazioni della bilirubina,elevazioni delle transaminasi SGOT (o AST) e SGPT (o ALT). Popolazion e pediatrica: la tipologia e l'incidenza degli effetti indesiderati e delle alterazioni dei parametri di laboratorio riscontrati nel corso degli studi clinici pediatrici sono paragonabili a quelli osservati negli adulti. Inoltre, nella fase successiva alla commercializzazione delfluconazolo, si sono verificati i seguenti effetti indesiderati. Alte razioni dell'apparato gastrointestinale: dispepsia, vomito. Alterazioni del sistema nervoso: vertigini, convulsioni, alterazione del gusto. Alterazioni della cute e del tessuto sottocutaneo: alopecia, reazioni cutanee esfoliative tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica. Alterazioni del sangue e del sistema linfatico: leucopenia comprendente neutropenia e agranulocitosi, trombocitopenia. Alterazioni del sistema immunitario: anafilassi (comprendente angioedema, edema facciale, prurito, orticaria). Alterazioni del sistema epatobiliare: insufficienza epatica, epatite, necrosi epatocellulare, ittero. Disturbi del metabolismo e della nutrizione: ipercolesterolemia,ipertrigliceridemia, ipocalemia. Alterazioni cardiache: prolungamento dell'intervallo QT, torsioni di punta.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Non sono disponibili adeguati studi clinici controllati condotti su donne in gravidanza. In neonati di madri affette da coccidioidomicosi, trattate con fluconazolo ad alti dosaggi (400-800 mg/die) per un periodo >= 3 mesi, sono state riportate anomalie congenite multiple. Il rapporto tra l'uso di fluconazolo e tali eventi non e' chiaro. Studi sullariproduzione animale hanno evidenziato danni a carico del feto associ ati a tossicita' materna solo quando il farmaco e' stato utilizzato a dosaggi elevati, mentre cio' non si e' verificato quando il farmaco e'stato utilizzato a dosi di 5 o 10 mg/kg. L'uso del prodotto durante l a gravidanza deve comunque essere limitato ai casi di infezioni micotiche gravi quando, a giudizio del medico, i potenziali benefici superano i rischi possibili. I livelli di fluconazolo raggiunti nel latte materno sono simili ai livelli plasmatici; pertanto, si sconsiglia l'uso del prodotto durante l'allattamento.