THEROFLAN*90CPR 1MG

THEROFLAN COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Farmaci usati nel diabete, altri farmaci ipoglicemizzanti, escluse le insuline.

PRINCIPI ATTIVI

Ogni compressa contiene 0,5 mg di repaglinide. Ogni compressa contiene1,0 mg di repaglinide. Ogni compressa contiene 2,0 mg di repaglinide.

ECCIPIENTI

Cellulosa microcristallina, calcio fosfato dibasico, anidro, amido di mais, amberlite (polacrilin potassio), povidone, polossamero 407, meglumina, glicerolo, silice colloidale anidra, magnesio stearato. Questo medicinale da 1.0 mg: ferro ossido giallo (E172). Questo medicinale da2.0 mg: ferro ossido rosso (E172).

ECCIPIENTI

La repaglinide e' indicata negli adulti con diabete mellito tipo 2 la cui iperglicemia non puo' essere controllata in maniera soddisfacente tramite dieta, riduzione del peso ed esercizio fisico. La repaglinide e' indicata anche in combinazione con metformina negli adulti con diabete mellito tipo 2 che non sono controllati in maniera soddisfacente con la sola metformina. Il trattamento deve essere iniziato in aggiuntaalla dieta e all'esercizio fisico per ridurre i livelli di glicemia c orrelati ai pasti.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Diabete mellito tipo 1, peptide C negativo. Chetoacidosi diabetica, con o senza coma. Gravi disfunzioni epatiche. Assunzione concomitante di gemfibrozil.

POSOLOGIA

Posologia: la repaglinide va somministrata prima dei pasti e va dosataindividualmente al fine di ottimizzare il controllo della glicemia. I l medico curante deve controllare periodicamente la glicemia per stabilire la dose minima efficace per il singolo paziente, in aggiunta al normale automonitoraggio domiciliare della glicemia e/o della glicosuria effettuato dal paziente stesso. Per controllare la risposta terapeutica possono essere utilizzati anche i livelli di emoglobina glicosilata. E' necessario effettuare il controllo periodico della glicemia per individuare i casi nei quali non sia stata raggiunta una adeguata riduzione dei livelli glicemici nonostante la somministrazione di dosi massimali di farmaco (fallimento primario) e per individuare i casi nei quali si ha una perdita della capacita' di controllare adeguatamente laglicemia dopo un primo periodo in cui il farmaco e' stato efficace (f allimento secondario). La somministrazione di repaglinide per un breveperiodo puo' essere sufficiente in caso di perdita transitoria del co ntrollo della glicemia nei pazienti con diabete tipo 2 normalmente bencompensati con la sola dieta. Dose iniziale: il dosaggio deve essere determinato dal medico curante in base al fabbisogno del paziente. La dose iniziale raccomandata e' di 0,5 mg. Tra le fasi di aggiustamento della dose devono trascorrere da una a due settimane circa (in base alla risposta glicemica). Se i pazienti sono trasferiti da un altro ipoglicemizzante orale, la dose iniziale raccomandata e' 1 mg. Mantenimento: la massima dose singola raccomandata e' di 4 mg, assunta ai pasti principali. La massima dose giornaliera totale non deve superare i 16 mg. Gruppi speciali di pazienti. Anziani: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con piu' di 75 anni. Compromissione renale: la repaglinide non e' sensibile alle malattie renali. L'8% di una dose direpaglinide e' escreta attraverso i reni e la clearance plasmatica to tale del prodotto e' ridotta nei pazienti con compromissione renale. Poiche' la sensibilita' all'insulina e' piu' elevata nei pazienti diabetici con compromissione renale, e' opportuno fare attenzione nell'aggiustare la dose in questi pazienti. Compromissione epatica: non sono stati effettuati studi clinici in pazienti con insufficienza epatica. Pazienti debilitati o malnutriti: nei pazienti debilitati o malnutriti, la dose iniziale e quella di mantenimento devono essere conservative ed e' richiesto un attento aggiustamento della dose allo scopo di evitare reazioni ipoglicemiche. Pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali: i pazienti trattati con altri ipoglicemizzanti orali possono passare direttamente al trattamento con la repaglinide, sebbene non esista un'esatta relazione di dosaggio tra repaglinide e gli altri ipoglicemizzanti orali. La massima dose iniziale raccomandata per i pazienti che passano al trattamento con la repaglinide e' di 1 mg, da assumere subito prima dei pasti principali. La repaglinide puo' essere somministrata in associazione con la metformina, quando la glicemia non e' sufficientemente controllata con la sola metformina. In questo caso, ildosaggio della metformina va lasciato invariato mentre contemporaneam ente si somministra la repaglinide. La dose iniziale della repaglinidee' di 0,5 mg prima dei pasti principali; l'aggiustamento della posolo gia deve essere stabilito sulla base della risposta glicemica, come per la monoterapia. Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia di repaglinide nei bambini al di sotto di 18 anni non sono state stabilite. Non ci sono dati disponibili. Modo di somministrazione: la repaglinide deve essere assunta subito prima dei pasti principali (cioe' somministrazione preprandiale). Le dosi di solito sono assunte circa 15 minuti prima del pasto ma il tempo puo' variare in un intervallo che vada immediatamente prima a 30 minuti precedenti il pasto (prima di 2, 3 o 4 pasti al giorno). I pazienti che saltano un pasto (o fanno un pasto in piu') devono essere istruiti a saltare (o aggiungere) una dose in relazione a quel pasto.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Generali: la repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui, nonostante adeguati tentativi di dieta, attivita' fisica e riduzione di peso, persistano un controllo glicemico insufficiente e sintomi di diabete. Quando un paziente stabilizzato con un qualsiasi ipoglicemizzante orale va incontro a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, si puo' verificare una perdita del controllo glicemico. In tali casi, puo' essere necessario sospendere la repaglinide e trattare transitoriamente il paziente con insulina. Ipoglicemia: la repaglinide, come gli altri secretagoghi dell'insulina, puo' causare ipoglicemia. Combinazione con secretagoghi dell'insulina: con il passare del tempo, in molti pazienti, la capacita' di ridurre la glicemia da parte di un ipoglicemizzante orale diminuisce. Questo evento puo' dipendere da un peggioramento del diabete o da una ridotta capacita' di risposta al medicinale. Questa situazione, conosciuta come fallimento secondario, va distinta dal fallimento primario nel quale il medicinale e'inefficace sin dall'inizio. Prima di classificare un paziente come so ggetto in fallimento secondario bisogna aggiustare la dose e valutare l'aderenza alla dieta ed all'esercizio fisico. La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un'azione breve sulle cellule beta. Non sono stati effettuati studi clinici sull'uso di repaglinide in caso di fallimento secondario ai secretagoghi dell'insulina. Nonsono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secr etagoghi dell'insulina. Combinazione con insulina, Protamina Neutra diHagedorn (NPH) o con tiazolidindioni: sono stati effettuati studi sul la terapia combinata con insulina NPH o con tiazolidindioni. Tuttavia rimane ancora da definire il profilo beneficio/rischio in confronto con altre terapie combinate. Combinazione con metformina: il trattamentocombinato con la metformina e' associato ad un aumentato rischio di i poglicemia. Sindrome coronarica acuta: l'uso di repaglinide potrebbe essere associato ad un aumento di incidenza di sindrome coronarica acuta (ad esempio infarto del miocardio). Uso concomitante: la repaglinidedeve essere usata con cautela o evitata in pazienti che assumono medi cinali che influenzano il metabolismo della repaglinide. Se e' necessario l'uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente cosi' come deve essere eseguito un attento monitoraggio clinico.

INTERAZIONI

Numerosi medicinali sono noti influenzare il metabolismo della repaglinide, percio' il medico deve tener conto di possibili interazioni: i dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata prevalentemente dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. Dati clinicida volontari sani confermano che CYP2C8 e' il piu' importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide mentre CYP3A4 gioca un ruolo minore, ma il suo contributo relativo puo' essere aumentato se CYP2C8 e' inibito. Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, puo' essere alterato da sostanze che influenzano questi enzimi del citocromo P-450, sia per via inibitoria che induttiva. Un'attenzione speciale va prestata quando gli inibitori sia del CYP2C8 che del 3A4 sono somministrati contemporaneamente con la repaglinide. Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro , la repaglinide sembra essere un substrato per l'assorbimento epatico attivo (proteina OATP1B1 trasportatore di anioni organici). Le sostanze inibitrici dell'OATP1B1 potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di repaglinide, come e' stato mostrato per la ciclosporina (vedere di seguito). L'effetto ipoglicemizzante della repaglinide puo' essere aumentato e/o prolungato dalle seguenti sostanze: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, deferasirox, clopidogrel, altri farmaci antidiabetici, gli inibitori delle monoamino ossidasi (IMAO), i beta-bloccanti non selettivi, gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (ACE-inibitori), i salicilati, i FANS,l'octeotride, l'alcool e gli steroidi anabolizzanti. La somministrazi one concomitante di gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), ha aumentato di 8,1 volte l'area sotto la curva (AUC) della repaglinide e di 2,4 volte la C max in volontari sani. L'emivita e' stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore con il risultato di un possibile aumento e prolungamento dell'effetto ipoglicemizzante della repaglinide e la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore e' aumentata di 28,6 volte dall'assunzione di gemfibrozil. L'assunzione concomitante di gemfibrozil erepaglinide e' controindicata. La somministrazione concomitante di tr imetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e di repaglinide (una dose singola di 0,25 mg), aumenta l'AUC, la C max e t 1/2 della repaglinide (1,6 volte, 1,4 volte ed 1,2 volte rispettivamente) senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico e' stata osservata con una dose di repaglinide inferiore alla dose terapeutica. Poiche' il profilo di sicurezza di questa combinazione non e' stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim,l'uso concomitante di trimetoprim con la repaglinide deve essere evit ato. Se si rende necessario l'uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente cosi' come deve essere eseguito un attentomonitoraggio clinico. La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4 ma anche del CYP2C8, agisce sia come un induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con rifampicina (600 mg), seguito da somministrazione concomitante di repaglinide (una dose singola di 4 mg) al settimo giorno diminuisce del 50% la AUC (effetto induttivo e inibente combinati). Quando la repaglinide e' stata data 24 ore dopo l'ultima dose di rifampicina, e' stata osservata una riduzione dell'AUC della repaglinide del 80% (effetto solo induttivo). L'uso concomitante di rifampicina e repaglinide potrebbe pertanto rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide da definirsi tramite monitoraggio accurato della glicemia sia all'inizio del trattamento con rifampicina (inibizione acuta), sia alle dosi successive (insieme di inibizione e induzione) sia alla sospensione del trattamento (solo induzione) sino approssimativamente due settimane dopo la sospensione della rifampicina quando l'effetto induttivo della rifampicina non e' piu' presente. Non si puo' escludere che altri induttori ad es. la fenitoina, carbamazepina, fenobarbital e l'erba di San Giovanni possano avere un effetto simile. L'effetto del ketoconazolo, un prototipo di inibitore potente e competitivo del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinide e' stato studiato in soggetti sani.

EFFETTI INDESIDERATI

Riassunto del profilo di sicurezza: le reazioni avverse piu' frequentemente segnalate sono variazioni dei livelli di glucosio nel sangue, adesempio ipoglicemia. Il verificarsi di queste reazioni dipende da fat tori individuali, quali abitudini alimentari, il dosaggio, l'eserciziofisico e lo stress. Riassunto delle reazioni avverse: sulla base dell 'esperienza con la repaglinide e con altri ipoglicemizzanti, sono state osservate le reazioni avverse elencate di seguito. La frequenza e' definita come: comune (da >=1/100 a < 1/10); non comune (da >=1/1.000 a< 1/100); raro (da >= 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (non puo' essere definita sulla base dei dati disponibili).Disturbi del sistema immunitario. Molto raro:reazioni allergiche. Dis turbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: ipoglicemia; non nota: coma ipoglicemico e incoscienza ipoglicemica. Patologie dell'occhio. Molto raro:disturbi della rifrazione. Patologie cardiache. Raro: malattia cardiovascolare. Patologie gastrointestinali. Comune: dolore addominale, diarrea; molto raro: vomito, stipsi; non nota: nausea. Patologie epatobiliari. Molto raro:funzionalit? epatica anormale, aumento degli enzimi epatici. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Non nota: ipersensibilit?. Descrizione delle reazioni avverse selezionate. Reazioni allergiche: reazioni di ipersensibilita' generalizzata (ad es. reazioni anafilattiche), o reazioni immunologiche come la vasculite. Disturbo della rifrazione: si e' osservato che le variazioni dei livelli di glicemia possono provocare disturbi transitori della vista,specialmente all'inizio del trattamento. Questi disturbi sono stati s egnalati solo in rarissimi casi dopo l'inizio del trattamento con la repaglinide e in corso di sperimentazioni cliniche non hanno mai richiesto interruzione del trattamento con repaglinide. Funzione epatica anormale, aumento degli enzimi epatici: durante il trattamento con la repaglinide sono stati segnalati casi isolati di aumento degli enzimi epatici. La maggior parte dei casi erano lievi e transitori e solo pochissimi pazienti sono stati costretti ad interrompere la terapia. In casimolto rari, e' stata segnalata una grave disfunzione epatica. Ipersen sibilita': possono verificarsi reazioni di ipersensibilita' cutanea come eritema, prurito, eruzione cutanea e orticaria. Non c'e' tuttavia motivo di sospettare un'allergia crociata con le sulfaniluree a causa della diversita' nella struttura chimica. Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l'autorizzazione del medicinale e' importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari e' richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all'indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Gravidanza: non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide in donne in gravidanza. La repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza. Allattamento: non vi sono studi riguardanti l'uso della repaglinide in donne che allattano. La repaglinide non deve essere usata durante l'allattamento. Fertilita': i dati provenienti da studi sugli animali relativi agli effetti sullo sviluppo embriofetale e della prole el'escrezione nel latte sono descritti.