TOLEP*50CPR DIV 600MG

TOLEP 300 - 600 MG COMPRESSE

CATEGORIA FARMACOTERAPEUTICA

Antiepilettici.

PRINCIPI ATTIVI

Oxcarbazepina.

ECCIPIENTI

Silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina, ipromellosa, ferro ossido rosso, ferro ossido giallo, magnesio stearato, carmellosa sodica.

ECCIPIENTI

Epilessia; crisi parziali con o senza generalizzazione secondaria; crisi generalizzate tonico-cloniche.

CONTROINDICAZIONI / EFF.SECONDAR

Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

POSOLOGIA

Il trattamento con il farmaco, sia somministrato in mono che in politerapia deve essere iniziato gradualmente ed il dosaggio dovra' essere adattato alle esigenze del singolo paziente. >>Adulti. Monoterapia: 300mg al giorno, il dosaggio puo' essere gradualmente aumentato fino all 'ottenimento della miglior risposta, di solito intorno ai 600-1200 mg/die. Politerapia (in pazienti con epilessia non ben controllata o in casi refrattari alla terapia): 300 mg al giorno, il dosaggio puo' essere gradualmente aumentato fino all'ottenimento della miglior risposta. La dose di mantenimento varia tra 900 e 3000 mg/die. Bambini: le esperienze con il medicinale sono limitate e non vi e' esperienza alcuna nei bambini al di sotto dei 3 anni. Poiche' inoltre con le compresse disponibili e' difficile personalizzare il dosaggio e suddividere in 2-3 volte la dose giornaliera, e' sconsigliabile l'impiego del farmaco in eta' pediatrica. E' da evitare comunque l'uso del prodotto in bambini sotto i 3 anni. Pazienti con insufficienza epatica: non e' richiesto alcun aggiustamento posologico. Il medicinale non e' stato studiato in pazienti con compromissione epatica grave, pertanto si raccomanda cautela quando si somministra il farmaco a questi pazienti. Pazienti con insufficienza renale: nei pazienti con insufficienza renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min) il dosaggio deve essere attentamente stabilito e la dose deve essere aumentata ad intervalli almeno settimanali, fino a raggiungere la risposta clinica desiderata. In generale il medicinale va somministrato 3 volte al giorno, ma, quando possibile, va somministrato 2 volte al giorno. Le compresse possono essere assunte durante o dopo i pasti con un po' di liquido.

CONSERVAZIONE

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

AVVERTENZE

Ipersensibilita': nel periodo successivo alla commercializzazione sonostate segnalate reazioni di ipersensibilita' di classe I (immediata) compresi rash, prurito, orticaria, angioedema e casi di anafilassi. Casi di anafilassi e angioedema a carico della laringe, della glottide, delle labbra e delle palpebre sono stati segnalati dopo l'assunzione della prima o delle successive dosi di medicinale. Se in un paziente siverificano queste reazioni dopo il trattamento, si deve interrompere la somministrazione e si deve iniziare una terapia alternativa. I pazienti in cui si sono verificate reazioni di ipersensibilita' alla carbamazepina devono essere informati che il 25-30% circa degli stessi pazienti puo' presentare simili reazioni dopo l'assunzione del farmaco. Reazioni di ipersensibilita', incluse le reazioni di ipersensibilita' a carico di piu' organi, possono verificarsi anche in pazienti che non hanno avuto episodi precedenti di ipersensibilita' alla carbamazepina. Tali reazioni possono interessare la cute, il fegato, il sistema emolinfopoietico o altri organi, sia singolarmente sia contemporaneamente nel caso di una reazione sistemica. In generale, se si verificano segnie sintomi che fanno sospettare reazioni di ipersensibilita', si deve interrompere immediatamente la somministrazione. Effetti dermatologici: in casi molto rari in associazione all'uso del medicinale sono statesegnalate gravi reazioni dermatologiche, compresa la sindrome di Stev ens-Johnson, la necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell) e l'eritema multiforme. I pazienti con gravi reazioni dermatologiche potrebbero necessitare l'ospedalizzazione, poiche' queste condizioni possonocostituire un pericolo per la vita e molto raramente essere fatali. E pisodi di questo tipo associati all'uso del farmaco sono stati segnalati sia in bambini che in adulti. Il tempo medio di insorgenza e' statodi 19 giorni. Sono stati segnalati diversi casi isolati di ricomparsa di reazioni cutanee gravi quando e' stato ripreso il trattamento. I p azienti in terapia con il farmaco che sviluppano una reazione cutanea devono essere prontamente valutati ed il trattamento deve essere immediatamente interrotto a meno che il rash sia chiaramente non correlabile al farmaco. In caso di interruzione del trattamento si deve considerare l'eventualita' di sostituire il farmaco con un altro medicinale antiepilettico per evitare crisi da astinenza. Il medicinale non deve essere risomministrato in pazienti che hanno interrotto il trattamento acausa di reazioni di ipersensibilita'. Iponatriemia: livelli sierici di sodio al di sotto di 125 mmol/l, generalmente asintomatici e che non richiedono alcun aggiustamento della terapia, sono stati osservati in una percentuale fino al 2,7% dei pazienti trattati con il farmaco. Irisultati ottenuti dagli studi clinici mostrano che i livelli sierici di sodio tornano normali dopo la riduzione del dosaggio, quando la so mministrazione viene interrotta o quando il paziente viene sottoposto a terapia in modo conservativo. Nei pazienti con disfunzioni renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio o nei pazienti trattati contemporaneamente con farmaci che riducono i livelli di sodio cosi' come con antinfiammatori non steroidei, i livelli sierici di sodio devono essere misurati prima di iniziare la terapia. I livelli sierici di sodio devono quindi essere misurati approssimativamente dopo due settimane e successivamente ad intervalli mensili durante i primi tre mesi di terapia, o secondo le necessita' cliniche. Questi fattori di rischio possono interessare soprattutto i pazienti anziani. I pazienti gia' in terapia con il farmaco che iniziano un trattamento con farmaci che riducono i livelli di sodio devono sottoporsi ai medesimi controlli sui livelli sierici di sodio. In generale, se durante la terapia si verificano sintomi che fanno sospettare iponatriemia, si puo' decidere di effettuare delle misurazioni dei livelli sierici di sodio. Per gli altri pazienti queste analisi possono rientrare nel quadro dei normali controlli di laboratorio. Tutti i pazienti con insufficienza cardiaca e scompenso cardiaco secondario devono controllare regolarmente il peso per accertarsi che non si verifichi ritenzione di fluidi. In caso di ritenzione di fluidi o peggioramento delle condizioni cardiache, si devono controllare i livelli sierici di sodio. Se si osserva iponatriemia, la riduzione dei liquidi assunti puo' rappresentare un'importante contromisura. Poiche' il trattamento con oxcarbazepina puo' portare, in casi molto rari, ad un peggioramento della conduzione cardiaca, i pazienti con disturbi della conduzione preesistenti devono essere tenuti sotto stretto controllo. Funzionalita' epatica: sono stati segnalati episodi molto rari di epatite, che nella maggior parte dei casi si sono risolti favorevolmente. Quando si sospetta un effetto a carico del fegato, si deve controllare la funzionalita' epatica e prendere in considerazione l'interruzione della terapia. Effetti ematologici: dopo la commercializzazione sono stati riportati, casi molto rari di agranulocitosi, anemia aplastica e pancitopenia. Si deve prendere in considerazione l'interruzione del trattamento qualora si verifichino segni di depressione midollare significativa. Contraccettivi ormonali: le pazienti in eta' fertile devono essere avvertite che l'uso concomitante del farmaco e di contraccettivi ormonali puo' annullare l'effetto di questi ultimi. Si raccomanda di utilizzare metodi contraccettivi alternativi non ormonali durante la terapia. Alcool: e' necessaria la massima prudenza se si assumono bevande alcoliche durante la terapia a causa del possibile effetto sedativo additivo. Ideazione e comportamento suicidari: sono stati riportati nei pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici nelle loro diverse indicazioni. Una meta-analisi di trials clinici randomizzati verso placebo ha, inoltre, evidenziato la presenza di un modesto incremento del rischio di ideazione e comportamento suicidario. Il meccanismo di tale rischio non e' stato stabilito e i dati disponibili non escludono la possibilita' di un incremento di rischio con il faramco. Monitorare i pazienti per eventuali segni di ideazionee comportamento suicidari. Il trattamento deve essere interrotto grad ualmente per ridurre al minimo il rischio di un aumento della frequenza delle crisi.

INTERAZIONI

>>Induzione enzimatica: l'oxcarbazepina e il suo metabolita farmacologicamente attivo (un monoidrossi derivato MHD) sono deboli induttori invitro e in vivo degli enzimi del citocromo P450 CYP3A4 e CYP3A5, resp onsabili del metabolismo di molti farmaci, come ad esempio degli immunosoppressori (es. ciclosporina, tacrolimus), dei contraccettivi orali e di alcuni altri medicinali antiepilettici (es. carbamazepina), determinando cosi' una diminuzione dei livelli plasmatici di questi medicinali. In vitro l'oxcarbazepina e l'MHD sono deboli induttori dell'enzima UDP-glucoronil transferasi (effetti su enzimi specifici appartenentia questa famiglia non sono noti). Pertanto, in vivo l'oxcarbazepina e l'MHD possono avere un piccolo effetto inducente sul metabolismo dei medicinali che vengono eliminati principalmente dopo coniugazione attraverso l'enzima UDP-glucoronil transferasi. Quando si inizia il trattamento o si cambia la dose del farmaco, il raggiungimento del nuovo livello di induzione puo' richiedere 2 o 3 settimane. In caso di interruzione della terapia, puo' essere necessaria la riduzione della dose deimedicinali somministrati in concomitanza, dopo opportuna valutazione clinica e/o monitoraggio dei livelli plasmatici. E' probabile che l'induzione diminuisca gradualmente in 2 o 3 settimane dopo interruzione della terapia. Contraccettivi ormonali: e' stato dimostrato che il farmaco ha influenza sui due componenti di un contraccettivo orale, l'etinilestradiolo (EE) e il levonorgestrel (LNG). I valori medi dell'AUC diEE e LNG diminuiscono rispettivamente del 48-52% e del 32-52%. Pertan to, l'uso concomitante del medicinale e dei contraccettivi ormonali puo' rendere questi ultimi inefficaci. Altri metodi contraccettivi, diversi da quelli ormonali, devono essere presi in considerazione. Inibizione enzimatica Oxcarbazepina e il MHD inibiscono il CYP2C19. Pertanto possono verificarsi interazioni quando si somministrano contemporaneamente dosi elevate di farmaco e medicinali metabolizzati dal CYP2C19 (es. fenitoina). I livelli plasmatici di fenitoina aumentano fino al 40%dopo somministrazione del farmaco a dosi maggiori di 1200 mg/die. In questo caso puo' essere necessaria una riduzione della dose di fenitoina. Medicinali antiepilettici: durante gli studi clinici sono state osservate potenziali interazioni tra il farmaco e altri medicinali antiepilettici. L'effetto di queste interazioni sui valori medi di AUC e C min sono riassunti di seguito. >>Medicinali antiepilettici. Influenza del farmaco sulla concentrazione degli altri antiepilettici. Carbamazepina: diminuzione dello 0-22% (aumento del 30% nel caso di carbamazepina-epossido); clobazam e felbamato: non studiati; lamotrigina: leggeradiminuzione; fenobarbitale: aumento del 14-15%; fenitoina: aumento de llo 0-40%; acido valproico: nessuna. Influenza degli altri antiepilettici sulla concentrazione di MHD. Carbamazepina: diminuzione del 40%; clobazam, felbamato e lamotrigina: nessuna; fenobarbitale: diminuzione del 30-31%; fenitoina: diminuzione del 29-35%; acido valproico: diminuzione dello 0-18%. I forti induttori degli enzimi del citocromo P450 (cioe' carbamazepina, fenitoina e fenobarbitale) sono capaci di ridurre, negli adulti, i livelli plasmatici di MHD (29-40%); nei bambini di eta' compresa tra 4 e 12 anni, la clearance di MHD aumenta di circa il 35% quando si somministra uno dei tre medicinali antiepilettici induttori enzimatici, rispetto alla monoterapia. La concomitante terapia delmedicinale e lamotrigina e' stata associata ad un aumento del rischio di eventi avversi (nausea, sonnolenza, capogiri e cefalea). Quando un o o piu' medicinali antiepilettici vengono somministrati contemporaneamente con il medicinale, puo' rendersi necessario, a seconda dei casi,un cauto aggiustamento della dose e/o il monitoraggio dei livelli pla smatici, specialmente in pazienti pediatrici trattati contemporaneamente con lamotrigina. Non e' stato osservato alcun fenomeno di autoinduzione con il farmaco. >>Interazioni con altri medicinali: cimetidina, eritromicina, viloxazina, warfarin e destropropossifene non hanno alcuneffetto sulla farmacocinetica di MHD. E' teoricamente possibile un'in terazione tra oxcarbazepina e inibitori della MAO, sulla base di una relazione strutturale tra oxcarbazepina e antidepressivi triciclici. Pazienti in terapia con antidepressivi triciclici sono stati inclusi negli studi clinici e non si sono osservate interazioni clinicamente significative. La somministrazione di oxcarbazepina e litio puo' causare un aumento della neurotossicita'.

EFFETTI INDESIDERATI

Le reazioni avverse riportate piu' comunemente sono sonnolenza, cefalea, capogiri, diplopia, nausea, vomito e affaticamento. Gli effetti indesiderati descritti di seguito, suddivisi per apparati, si riferisconoagli eventi avversi rilevati negli studi clinici valutati correlati a l trattamento con il farmaco. Inoltre, sono state prese in esame le segnalazioni clinicamente significative di eventi avversi derivanti dalla farmacovigilanza successiva all'immissione in commercio e da programmi di uso compassionevole. Stima della frequenza: molto comune (>= 1/10); comune (>= 1/100 - < 1/10); non comune (>= 1/1.000 - < 1/100); raro (>= 1/10.000 - < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); non nota. Patologie del sistema emolinfopoietico. Non comune: leucopenia; molto raro: trombocitopenia; non nota: depressione midollare, anemia aplastica, agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia. Disturbi del sistema immunitario. Molto raro: ipersensibilita' (inclusa ipersensibilita' a carico di piu' organi) caratterizzata da rash, febbre. Altri organi o sistemi possono essere interessati, come il sistema emolinfopoietico (es. eosinofilia, trombocitopenia, leucopenia, linfoadenopatia, splenomegalia),il fegato (es. risultati anormali degli esami sulla funzionalita' epa tica, epatite), i muscoli e le articolazioni (es. tumefazione articolare, mialgia, artralgia), il sistema nervoso (es. encefalopatia epatica), il rene (es. proteinuria, nefrite interstiziale, insufficienza renale), i polmoni (es. dispnea, edema polmonare, asma, broncospasmo, malattia polmonare interstiziale), angioedema; non nota: reazioni anafilattiche. Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Comune: iponatriemia; molto raro: iponatriemia associata a segni e sintomi quali crisi convulsive, confusione, alterazione dello stato di coscienza, encefalopatia (vedi anche Patologie del sistema nervoso per altri effetti indesiderati), disturbi della vista (es. visione annebbiata), vomito, nausea; non nota: ipotiroidismo. Disturbi psichiatrici. Comune: stato confusionale, depressione, apatia, agitazione (es. nervosismo), fragilita' emotiva. Patologie del sistema nervoso. Molto comune: sonnolenza, cefalea, capogiri; comune: atassia, tremore, nistagmo, disturbi della concentrazione, amnesia. Patologie dell'occhio. Molto comune: diplopia; comune: visione annebbiata, disturbo visivo. Patologie dell'orecchio e del labirinto. Comune: vertigini. Patologie cardiache. Molto raro: aritmie, blocco atrio-ventricolare. Patologie vascolari. Non nota: ipertensione. Patologie gastrointestinali. Molto comune: nausea, vomito; comune: diarrea, stipsi, dolori addominali; molto raro: pancreatite e/o aumento delle lipasi e/o amilasi. Patologie epatobiliari. Molto raro: epatite. Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo. Comune: rash, alopecia, acne; non comune: orticaria; molto raro: angioedema, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), eritema multiforme. Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo. Molto raro: lupus eritematoso sistemico. Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento; comune: astenia. Esami diagnostici. Non comune:innalzamento dei valori degli enzimi epatici, innalzamento dei valori ematici della fosfatasi alcalina; non nota: diminuzione dei livelli d i T4 (con significato clinico non chiaro). Sono stati riportati casi di diminuzione della densita' minerale ossea, osteopenia, osteoporosi efratture in pazienti in terapia a lungo termine con il farmaco. Il me ccanismo mediante il quale il farmaco influenza il metabolismo osseo non e' stato identificato.

GRAVIDANZA E ALLATTAMENTO

Rischi associati all'epilessia e ai medicinali antiepilettici in generale: alle pazienti che potrebbero iniziare una gravidanza o che siano in eta' fertile deve essere fornita una consulenza specialistica. La necessita' del trattamento antiepilettico deve essere rivalutata quandola paziente pianifica una gravidanza. E' stato dimostrato che nei nat i da donne con epilessia l'incidenza delle malformazioni e' da due a tre volte maggiore rispetto a una frequenza di circa il 3% della popolazione generale. Nella popolazione trattata e' stato osservato un aumento delle malformazioni con politerapia, tuttavia non e' stato chiaritofino a che punto sia responsabile il trattamento rispetto alla malatt ia. Inoltre, una terapia antiepilettica efficace non deve essere interrotta, poiche' l'aggravamento della malattia e' dannoso sia per la madre sia per il feto. Rischi associati all'oxcarbazepina: dati clinici sull'esposizione durante la gravidanza sono ancora insufficienti per valutare il potenziale teratogeno dell'oxcarbazepina. Negli studi condotti nell'animale si sono osservati, a dosi tossiche per la madre, aumento nell'incidenza della mortalita' dell'embrione, ritardo nella crescita e presenza di malformazioni. Tenendo tutto cio' in considerazione: se le pazienti che assumono il farmaco restano gravide o pianificano una gravidanza, l'uso di questo prodotto deve essere attentamente rivalutato. Devono essere somministrate le dosi minime efficaci, ed e' preferibile la monoterapia, ove possibile, almeno durante i primi tre mesidi gravidanza. Le pazienti devono essere avvertite che il rischio di malformazioni puo' aumentare, e devono avere la possibilita' di sottoporsi ad uno screening prenatale. Durante la gravidanza, una efficace terapia antiepilettica con oxcarbazepina non deve essere interrotta, inquanto il peggioramento della malattia e' nocivo sia per la madre che per il feto. I medicinali antiepilettici possono contribuire a determ inare carenza di acido folico, uno dei possibili fattori responsabili di anomalie fetali. Si raccomanda la somministrazione integrativa di acido folico prima e durante la gravidanza. Poiche' l'efficacia di questa somministrazione integrativa non e' provata, puo' essere presa in considerazione l'opportunita' di una diagnosi prenatale specifica anchenelle donne in trattamento integrativo con acido folico. Dati relativ i ad un numero limitato di donne indicano che durante la gravidanza, acausa delle modificazioni fisiologiche che intervengono, i livelli pl asmatici del metabolita attivo di oxcarbazepina (il derivato monoidrossilato, MHD) possono gradualmente diminuire. Pertanto, nelle donne sottoposte a trattamento con il farmaco nel corso di una gravidanza, si raccomanda di controllare attentamente la risposta clinica nonche' deveessere preso in considerazione il monitoraggio delle concentrazioni p lasmatiche di MHD, al fine di assicurare un adeguato controllo delle crisi epilettiche durante la gravidanza. Il monitoraggio delle concentrazioni plasmatiche di MHD puo' essere preso in considerazione anche dopo il parto, soprattutto nel caso in cui le dosi del medicinale siano state incrementate nel corso della gravidanza. Sono stati segnalati nei neonati disturbi della coagulazione causati da farmaci antiepilettici. Come precauzione, deve essere somministrata la vitamina K1 a scopo preventivo durante le ultime settimane di gravidanza, e successivamente ai neonati. L'oxcarbazepina e il suo metabolita attivo (MHD) sono escreti nel latte materno. Per entrambi i composti il rapporto delle concentrazione latte/plasma e' risultato pari a 0,5. Gli effetti sui neonati esposti in questo modo al farmaco non sono noti. Pertanto il medicinale non deve essere assunto durante l'allattamento.